Zarnu–Acu Ass un Acu Veselība

Jaunais zarnu–acu ass koncepts atzīst, ka zarnu mikrobi un to produkti var ietekmēt acis. Zarnu baktērijas fermentē šķiedrvielas, lai ražotu īso ķēžu taukskābes (ĪĶTS) (piemēram, acetātu, propionātu, butirātu) un modificētu žultsskābes (ŽS). Šie metabolīti nonāk asinsritē un var sasniegt acis, ietekmējot to imūno vidi un funkciju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Piemēram, mikrobu disbioze – zarnu floras nelīdzsvarotība – ir saistīta ar acu slimībām, sākot no ar vecumu saistītas makulas deģenerācijas un uveīta līdz sausai acij un glaukomai (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Patiesībā nesenā aptaujā atklājās, ka zarnu nelīdzsvarotība ir saistīta ar vairākiem acu stāvokļiem, un tikai daži agrīnie pētījumi (četri no 25 pētījumiem) ir testējuši intervences, piemēram, probiotikas vai fekālo transplantāciju acu slimību gadījumā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šī zarnu–acu ass liecina, ka no zarnām iegūtās ĪĶTS, ŽS un pat iekaisuma komponenti (piemēram, LPS) varētu modulēt acs imūno tonusu (sākotnējo imūno stāvokli) un ietekmēt audus, piemēram, trabekulāro tīklu (šķidruma drenāžas filtru) un intraokulāro spiedienu (IOS).

Mikrobu Metabolīti un Acu Imunitāte

Īso Ķēžu Taukskābes (ĪĶTS)

ĪĶTS ir taukskābes ar mazāk nekā sešiem oglekļa atomiem, galvenokārt acetāts, propionāts un butirāts, ko ražo zarnu baktērijas, sagremojot šķiedrvielas. Tās regulē imūnās atbildes sistēmiski (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Acī ĪĶTS piemīt pretiekaisuma iedarbība. Peļu modeļos injicētās ĪĶTS tika atklātas acu audos un mazināja iekaisumu, ko izraisīja endotoksīna (LPS) iedarbība (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas liecina, ka ĪĶTS var šķērsot asins–acu barjeru caur asinīm un nomierināt intraokulāro iekaisumu. Piemēram, intraperitoneāli ievadīts butirāts pelēm mazināja LPS izraisītu uveītu, samazinot pro-iekaisuma citokīnus un veicinot regulējošo T šūnu skaitu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tāpat pārskatā norādīts, ka ĪĶTS mazina acu iekaisumu pēc sistēmiskas injekcijas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šīs pretiekaisuma darbības liecina, ka ĪĶTS palīdz uzturēt veselīgu acs imūno tonusu (kontrolējot imūno aktivitāti).

Turpretim no zarnām iegūtie pro-iekaisuma signāli var kaitēt acīm. Zarnu baktērijas (īpaši Gram-negatīvās) izdala LPS, kas aktivizē iedzimtos imūnos receptorus, piemēram, TLR4. TLR4 signalizācija ir zināma kā trabekulārā tīkla ietekmētāja un ir ģenētiski saistīta ar primāro atvērta leņķa glaukomu (www.frontiersin.org). Dzīvniekiem LPS ievadīšana pasliktina tīklenes neironu zudumu un fotoreceptoru bojājumus (www.frontiersin.org). Tādējādi līdzsvarota zarnu flora (ar bagātīgu ĪĶTS ražotāju skaitu) atbalsta acu veselību, savukārt disbioze var pārpludināt acis ar iekaisuma signāliem.

Žultsskābes

Žultsskābes (ŽS) ir no holesterīna iegūti savienojumi, ko ražo aknas un modificē zarnu mikrobi. Papildus tauku sagremošanai, ŽS ir signalizācijas molekulas ar pretiekaisuma un neiroprotektīvu lomu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jaunie pierādījumi izceļ ŽS priekšrocības tīklenes un acu traucējumu gadījumā. Piemēram, ursodeoksiholskābe (UDHS) un tās taurīna konjugāts TUDHS ir parādījuši aizsargājošu iedarbību diabētiskās retinopātijas un makulas deģenerācijas modeļos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Peļu diabētiskās retinopātijas modeļos UDHS ārstēšana atjaunoja asins-tīklenes barjeru un krasi samazināja tīklenes iekaisumu (samazinot IL-1β, IL-6) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). UDHS arī saglabāja kapilāru integritāti un samazināja šūnu zudumu tīklenē (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Turklāt sistēmiska UDHS vai TUDHS nomāca patoloģisku asinsvadu augšanu (koroidālā neovaskularizācija) acu traumas modeļos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mehāniski ŽS darbojas caur receptoriem, piemēram, FXR un TGR5. Eksperimentālā uveītā tika konstatēti zemi ŽS līmeņi, un ŽS atjaunošana (izmantojot TGR5 signalizāciju) mazināja NF-κB aktivāciju imūnšūnās (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tādējādi no zarnām iegūtās ŽS var modulēt acs imunitāti un iekaisumu, papildinot ĪĶTS iedarbību.

Ietekme uz Intraokulāro Spiedienu un Trabekulāro Tīklu

Trabekulārais tīkls (TT) ir sūkļains audums, kas drenē acs ūdeņaino šķidrumu, lai uzturētu normālu IOS. Ja TT funkcija pasliktinās, IOS paaugstinās (kā glaukomas gadījumā). Mikrobu metabolīti var ietekmēt TT un IOS vairākos veidos:

- ĪĶTS un IOS: Grauzējiem sistēmisks butirāts akūti samazināja IOS. Vienā pētījumā, injicējot normotensīvām žurkām butirātu, ievērojami samazinājās to IOS (saglabājās eksperimenta laikā) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šis IOS samazinošais efekts notika bez paralēlām asinsspiediena izmaiņām, norādot uz tiešu acu iedarbību (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mehānisms nav skaidrs, bet varētu ietvert ĪĶTS receptorus uz TT šūnām vai neiroprotektīvu iedarbību uz acu nerviem.

- Iekaisuma komponenti: No zarnām iegūtie LPS un citokīni varētu sasniegt TT. Ir pierādījumi, ka zarnu baktērijas ražo reaktīvās skābekļa sugas un iekaisuma citokīnus, kas nonāk optiskajā nervā vai TT (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hronisks zema līmeņa sistēmisks iekaisums (piemēram, no aptaukošanās izraisītas disbiozes) ir saistīts ar augstāku glaukomas risku. Ir zināms, ka aptaukošanās paaugstina IOS un glaukomas risku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), daļēji caur zarnu-imūnām mijiedarbībām (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tādējādi pro-iekaisuma zarnu vide var padarīt TT stīvāku vai to aizsprostot. Piemēram, TLR4 (LPS receptora) varianti korelē ar TT izmaiņām glaukomas gadījumā (www.frontiersin.org). Savukārt ĪĶTS var palīdzēt uzturēt TT veselību, samazinot iekaisumu un oksidatīvo stresu. Lai gan tieša ĪĶTS ietekme uz TT šūnām prasa vairāk pētījumu, sistēmiskās ĪĶTS var netieši uzturēt normālu IOS, izmantojot neirovaskulārus efektus.

- Žultsskābes un IOS: Tiešie dati ir ierobežoti. Tomēr ŽS pretiekaisuma/neiroprotektīvās īpašības (kā novērots tīklenē) liecina, ka tās varētu labvēlīgi ietekmēt TT funkciju stresa apstākļos (piemēram, uveītiskas glaukomas gadījumā). ŽS receptoru (piemēram, TGR5) aktivizēšana varētu modulēt TT šūnu signalizāciju. Saistītos acu stāvokļos kodolreceptoru (piemēram, aknu X receptora vai RXR) aktivizēšana ir aizsargājusi TT no iekaisuma glaukomas modeļos (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tādējādi mikrobu modulācija ŽS krājumos varētu smalki ietekmēt IOS regulāciju.

Translācijas Pierādījumi no Dzīvniekiem uz Cilvēkiem

Preklīniskie modeļi stingri saista zarnas ar acu slimībām, taču cilvēku dati parādās. Dzīvnieku pētījumos:

- Pelēm bez zarnu mikrobiem (bezmikrobu) vai ar antibiotikām novēroja mazākus acu bojājumus. Piemēram, bezmikrobu pelēm attīstījās daudz mazāk eksperimentālā autoimūnā uveīta nekā normālām pelēm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Līdzīgi, pelēm, kas tika audzētas bezmikrobu vidē, neattīstījās tīklenes gangliju šūnu zudums, kas novērots glaukomas modeļa pelēm ar normālu mikrobiomu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas liecina, ka zarnu mikrobi ir nepieciešami noteiktiem acu autoimūniem/iekaisuma procesiem. ĪĶTS vai probiotiku papildināšana arī palīdz: perorālais propionāts samazināja uveīta smagumu, palielinot regulējošo T šūnu skaitu, vienlaikus bloķējot iekaisuma šūnu migrāciju starp zarnām un aci (www.frontiersin.org) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

- Arī novecojis mikrobioms ietekmē acu novecošanu. Vienā pētījumā, pārnesot izkārnījumus no vecas peles uz jaunām pelēm, palielinājās zarnu caurlaidība un tīklenes iekaisums, paaugstinot citokīnu (CCL11, IL-1β) līmeni un samazinot RPE65 (svarīga redzes cikla proteīna) līmeni tīklenē (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ievērojami, ka pretējais – veco peļu apveltīšana ar jaunu mikrobiotu – šīs izmaiņas atcēla (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas izceļ, kā ar vecumu saistīta disbioze varētu veicināt tīklenes deģenerāciju, izmantojot sistēmisku iekaisumu.

- Žultsskābes: eksperimenti rāda, ka pelēm, kurām trūkst normāla ŽS metabolisma, ir smagāka tīklenes slimība. Savukārt, barojot tīklenes deģenerācijas modeļus ar TUDHS, tika aizsargāti fotoreceptori un novērsta šūnu nāve (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie pētījumi norāda, ka labvēlīgo ŽS papildināšana var samazināt acu bojājumus novecošanās un slimību gadījumā.

Cilvēkiem pierādījumi ir ierobežoti, taču pieaug. Sekvencēšanas pētījumi atklāj zarnu disbiozi tīklenes slimībās un glaukomā. Piemēram, liels pētījums atklāja, ka cilvēkiem ar glaukomu bija mazāk butirātu ražojošu zarnu baktēriju (piemēram, Butyrivibrio, Coprococcus, Ruminococcaceae) nekā kontroles grupā. Šie paši taksoni bija saistīti ar zemāku IOS un vieglāku redzes nerva kavernu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas liecina, ka pretiekaisuma ĪĶTS ražotāju zudums var veicināt glaukomas risku. Tāpat zarnu disbioze (piemēram, izmainīta Firmicutes:Bacteroidetes attiecība) ir ziņota diabēta gadījumā ar retinopātiju un ar vecumu saistītas makulas deģenerācijas gadījumā.

Klīniskie pētījumi, kas vērsti uz zarnu slimībām acu slimību ārstēšanā, ir ļoti sākotnēji. Sistemātiskā pārskatā tika atklāti tikai četri cilvēku intervences pētījumi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nelieli pilotpētījumi acs virsmas slimību gadījumā ir ziņojuši par pretrunīgiem rezultātiem:

- Haliazijs / Plakstiņu iekaisums: Divi pētījumi bērniem un pieaugušajiem parādīja, ka ikdienas perorālās probiotikas (Streptococcus thermophilus, Lactococcus lactis un Lactobacillus delbrueckii maisījumi) ievērojami saīsināja haliazija izšķīšanas laiku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ārstētajās grupās mazi haliaziji izšķīda ātrāk nekā kontroles grupās, bez jebkādām blakusparādībām (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas liecina, ka probiotikas var modulēt lokālu iekaisumu plakstiņu granulomās, iespējams, caur zarnu–imūno mijiedarbību.

- Sausa acs (Šēgrēna sindroms): Nelielā atklātā pētījumā desmit pacientiem ar Šēgrēna sindromu saistītu sausu aci tika veiktas fekālo mikrobiotu transplantācijas (FMT). Pēc divām transplantācijām ar vienas nedēļas intervālu 50% ziņoja par simptomu uzlabošanos pēc 3 mēnešiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (kaitīgas blaknes netika novērotas). Zarnu mikrobu izmaiņas bija ierobežotas, taču acs labvēlīgais efekts liecina, ka zarnu floras maiņa var atvieglot hronisku acu iekaisumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nesenāk dubultaklā RCT ar 41 sausas acs pacientu salīdzināja perorālo kombinēto probiotikas+prebiotikas terapiju ar placebo 4 mēnešu garumā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ārstēšanas grupā tika novēroti ievērojami labāki simptomu rādītāji (vidējais OSDI 16,8 salīdzinājumā ar 23,4 kontroles grupā, p<0,001) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), lai gan objektīvie asaru plēvītes mērījumi nepasliktinājās kā placebo grupā. Tas liecina, ka pre/probiotikas var palēnināt sausas acs progresēšanu. Tomēr šajā pētījumā specifiski iekaisuma marķieri (asaru MMP-9, seruma CRP) ārstēšanas laikā būtiski nemainījās (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), tāpēc mehānismi joprojām nav skaidri.

Vēl nav veikti lieli pētījumi, kas būtu testējuši zarnu terapijas glaukomai vai tīklenes slimībām. Vienā nesenā komentārā pat tika ierosināts izmantot FMT kā teorētisku papildinājumu glaukomas ārstēšanai (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), taču klīniski rezultāti nav pieejami. Kopumā pašreizējie cilvēku dati liecina, ka zarnu–acu saikne ir ticama, taču galīgi pierādījumi gaida labi izstrādātus pētījumus.

Novecošana, Iekaisums, Metaboliskā Veselība un Zarnu–Acu Ass

Sistēmiska novecošanās krustojas ar zarnu–acu asi. Cilvēkiem novecojot, zarnu mikrobiotas daudzveidība bieži samazinās un palielinās iekaisums (hronisks zema līmeņa iekaisums). Tas var pasliktināt acu slimības. Piemēram, aptaukošanās (metaboliskās disregulācijas un disbiozes stāvoklis) ir zināms glaukomas riska faktors (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Disbiotiskie mikrobiomi aptaukošanās gadījumā veicina sistēmisku iekaisumu (piemēram, endotoksēmiju) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), kas var veicināt augstāku IOS un redzes nerva stresu. Tāpat 2. tipa diabēts ietver zarnu disbiozi, kas predisponē uz diabētisku retinopātiju caur metabolisku iekaisumu. Veselīgu metabolītu atjaunošana var novērst dažas sekas: kā minēts, jaunu donoru mikrobiota novērsa ar vecumu saistītu tīklenes iekaisumu pelēm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Arī imūnsenescence (pakāpeniska imūnsistēmas pasliktināšanās ar vecumu) spēlē lomu. Gados vecākiem pieaugušajiem ir vājāka gļotādu imunitāte un lielāka nosliece uz autoimunitāti. Zarnu disbioze gados veciem cilvēkiem var to saasināt, iespējams, novirzot acs imūno privilēģiju uz iekaisumu. (Piemēram, vecas peles, kas saņēma jaunu mikrobiotu, parādīja samazinātu tīklenes iekaisuma citokīnu līmeni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Tādējādi līdzsvarota zarnu metabolisma uzturēšana (“metaboliskā veselība”) var palīdzēt kontrolēt acs imūnās atbildes novecošanās laikā.

Drošība, Celmu Specifiskums un Pētījumu Izstrādes Izaicinājumi

Uz mikrobiomu balstītas terapijas saskaras ar vairākiem šķēršļiem. Perorālo probiotiku drošība veseliem cilvēkiem parasti ir laba, taču ir ziņots par retām nopietnām infekcijām (piemēram, imūnsupresētiem pacientiem). Svarīgs ir pareizais celms: ne visas probiotikas ir vienādas. Pierādījumi liecina, ka tikai specifiskas zarnu baktērijas izraisa pretiekaisuma iedarbību uz acīm. Nesenā pārskatā brīdināts, ka probiotiku preparātu “plašā mainība” ir būtisks ierobežojums, un uzsvērta nepieciešamība precīzi definēt, kuri celmi, kombinācijas un devas vislabāk darbojas acu pētījumos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Praksē lielākajā daļā pētījumu tiek izmantoti daudzcelmu produkti (piemēram, haliazija pētījumos), kas apgrūtina efektu attiecināšanu uz vienu mikrobu.

Arī pētījumu izstrāde ir sarežģīta. Acu iznākumi (piemēram, IOS, redzes lauks, attēlveidošana) bieži mainās lēni, prasot ilgstošu novērošanu un lielus izlases, lai atklātu mikrobioma intervences ietekmi. Placebo kontrole un maskēšana var būt sarežģīta, ja pacienti pamana GI izmaiņas. Turklāt individuālie zarnu mikrobiomi ievērojami atšķiras, tāpēc personalizētas atbildes ir iespējamas. Uztura faktoru un fona ārstēšanas standartizēšana ir būtiska. Ideālā probiotikas deva, ilgums un piegādes veids (perorāls pret lokālu) joprojām nav zināmi. Tiek pētītas lokālas probiotikas (labvēlīgo baktēriju tieša uzklāšana uz acs virsmas), taču sistēmiskā iedarbība var atšķirties no lokālās (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Rezumējot, lai gan preklīniskie dati ir daudzsološi, to pielietošana prasa rūpīgu celmu/metabolītu izvēli un stingras pētījumu metodes. Agrīnie cilvēku pētījumi liecina par labvēlīgu ietekmi virsmas iekaisuma apstākļos, taču ir nepieciešams vairāk pierādījumu pirms zarnu terapiju ieteikšanas IOS vai tīklenes slimībām.

Secinājums

Zarnu–acu ass izceļ jaunu krustpunktu starp mikrobioloģiju un oftalmoloģiju. Mikrobu metabolīti, piemēram, ĪĶTS un žultsskābes, var šķērsot sistēmiskās barjeras, lai ietekmētu acs imunitāti, potenciāli ietekmējot slimības no sausas acs līdz glaukomai. Dzīvnieku pētījumi rāda, ka labvēlīgu zarnu metabolītu (piemēram, butirāta, UDHS) atjaunošana mazina acu iekaisumu un pat var pazemināt IOS (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cilvēku pētījumi ir maz, taču tie liecina par iespējamiem probiotiku ieguvumiem iekaisuma acu stāvokļos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Novecošanās un metaboliskā veselība vēl vairāk saista šīs sistēmas, jo ar vecumu saistītais iekaisums un disbioze pasliktina acs iekaisumu. Turpmāk ir nepieciešami rūpīgi izstrādāti klīniskie pētījumi, lai pārbaudītu specifiskus probiotiku celmus, prebiotikas vai metabolītu terapijas acīm. Ja tas izdosies, zarnu mikrobioma modulēšana varētu kļūt par drošu un inovatīvu veidu, kā atbalstīt acu veselību, papildinot tradicionālās IOS pazeminošās un imūnsupresīvās ārstēšanas metodes.