引言

青光眼是一种慢性神经退行性眼病，其特征是尽管眼内压（IOP）得到控制，视网膜神经节细胞（RGCs）仍会死亡并伴随进行性视野丧失。最近研究强调，RGCs具有极高的代谢需求（长的无髓鞘轴突、持续放电），并处于“代谢悬崖”边缘，这使得它们易受年龄相关的能量不足和线粒体功能障碍的影响（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。衰老视网膜的一个关键代谢变化是NAD⁺（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的耗竭，这是一种线粒体能量生产中必不可少的辅酶。青光眼模型中记录了年龄依赖性NAD⁺下降，这被认为使RGCs在压力下易受“代谢危机”的影响（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。因此，烟酰胺（NAM，维生素B3的酰胺形式）和其他NAD⁺促进剂已成为候选的神经保护剂。NAM是NAD⁺补救途径中的前体，提升NAD⁺可以增强线粒体功能，激活长寿酶，并缓冲代谢应激。青光眼模型中的临床前研究和早期临床试验已开始调查NAD⁺补充是否能提高RGC的弹性并减缓视力丧失（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。本文综述了动物模型和人类研究的证据，解释了在长寿生物学背景下提出的机制（线粒体支持、Sirtuin激活、代谢缓冲），并讨论了烟酰胺和其他NAD⁺促进剂在青光眼中试验设计、结果、剂量、安全性、依从性以及长期使用方面的未解问题。

视网膜神经节细胞中的NAD⁺代谢

NAD⁺是一种普遍存在的辅酶，通过糖酵解和氧化磷酸化促进ATP的产生，并作为调节细胞存活（Sirtuin）、DNA修复（PARPs）和应激反应的酶的底物（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。在RGCs——能量需求最高的神经元之一——NAD⁺水平对于维持线粒体健康和氧化还原平衡至关重要。在青光眼模型（DBA/2J小鼠）中，视网膜NAD⁺随年龄显著下降，这与早期线粒体功能障碍和对眼压应激的脆弱性相关（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。Bansal et al. 的研究表明，DBA/2J RGCs中年龄依赖性NAD⁺的丧失“使其在眼压升高后易受代谢危机的影响”（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。同样，人类数据表明，包括NAD⁺耗竭在内的代谢失调 contributes to glaucomatous neurodegeneration。Chiu et al. 指出，NAD⁺耗竭是RGC应激的一个关键特征，而烟酰胺补充——通过补充NAD⁺——可以对抗这种“进行性耗竭”并保持线粒体功能（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。

烟酰胺通过补救途径（NAM → NMN → NAD⁺）转化为NAD⁺，涉及NAMPT和NMNAT等酶。衰老和应激会损害这些酶，导致NAD⁺不足（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。NAD⁺促进剂还包括烟酰胺核糖（NR）和烟酰胺单核苷酸（NMN），它们进入相同的途径。通过提高NAD⁺水平，这些前体支持细胞生物能量学并激活Sirtuin（SIRT）活性，而Sirtuin通常有助于维持线粒体完整性和应激抵抗（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。在青光眼RGCs中，关键的NAD⁺生成酶表达下调，而NAD⁺消耗（通过PARP1）上调，导致能量衰竭（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。增加NAD⁺供应可以逆转这些缺陷，维持SIRT1/SIRT3功能并防止NAD⁺崩溃（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。

总而言之，以NAD⁺为中心的青光眼观点将其视为一种代谢性视神经病变：RGC的存活依赖于强大的NAD⁺驱动的代谢，而这种代谢会随年龄下降。因此，通过烟酰胺或其他前体进行NAD⁺恢复是增强RGC能量稳态和神经保护的合理策略（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。

烟酰胺神经保护的临床前证据

越来越多的临床前研究支持烟酰胺作为青光眼模型中有效的RGC神经保护剂。Williams et al. (2017) 发现膳食NAM显著预防了DBA/2J小鼠的青光眼：在高剂量下，93%的治疗小鼠的眼睛没有出现青光眼性RGC丢失（对照组丢失率高得多），相当于青光眼风险降低了约10倍（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。值得注意的是，NAM对这些小鼠的眼压没有影响，表明其益处纯粹是神经保护性的（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。组织学证实NAM阻止了视神经杯盘状凹陷和轴突丢失（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。在离体模型中，NAM从轴突切断引起的退化中拯救了RGCs，在培养的视网膜中保留了胞体大小、树突复杂性和轴突完整性（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。

除了遗传模型，啮齿动物的诱导性高血压模型也证明了NAM的功效。在大鼠眼高血压（OHT）实验中，NAM补充剂量依赖性地阻止了RGC的死亡和萎缩。Tribble et al. (2021) 的研究表明，饲喂NAM的OHT大鼠RGC丢失显著少于未经治疗的OHT大鼠，且较高剂量（相当于人类约8克/天）提供了强大的保护（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。NAM还在应激下保留了RGC树突形态和轴突直径（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。可诱导性青光眼和轴突切断模型中的并行研究发现了类似的结果：NAM在多种损伤下提高了胞体、轴突和树突中RGC的存活率（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。代谢组学显示，OHT引起广泛的视网膜和视神经代谢紊乱，而NAM在很大程度上阻止了这些紊乱（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。机制研究表明，NAM增加了视网膜ATP的产生和线粒体密度，同时抑制了过度的神经元放电（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。

其他NAD⁺前体和相关干预措施也显示出益处，支持了NAD⁺假说。NAD生成酶NMNAT1的过表达或使用Wld^s基因变体（稳定NMNAT活性）与NAM协同作用，阻止了小鼠青光眼的进展（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。烟酰胺核糖（NR）也通过SIRT1依赖性机制保护了视神经损伤模型中的RGC轴突。例如，NR通过SIRT1-自噬途径赋予了对TNF诱导的视神经病变的抵抗力（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）（证明了NAD前体→SIRT1激活→RGC保护）。总的来说，这些数据表明，增强NAD⁺代谢可以保持线粒体功能并缓解RGC中的细胞应激，使其对青光眼损伤更具弹性。

机制：线粒体支持、Sirtuin激活和代谢应激缓冲

线粒体支持： 提升NAD⁺直接为线粒体呼吸提供燃料。NAD⁺是糖酵解和TCA循环中脱氢酶反应的电子受体。在NAD耗竭的RGCs中，线粒体变得碎片化、变小且能量受损。NAM补充可逆转这些变化：实验研究发现，NAM增加了氧化磷酸化能力和ATP可用性。在OHT模型中，NAM处理的视网膜显示出更高的耗氧率和更大、更具运动性的线粒体（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。这些增强功能使RGCs能够满足能量需求并抵抗氧化损伤。通过支持线粒体健康，NAM使RGC神经元保持在Bhartiya报告的“代谢悬崖”之上（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。

Sirtuin激活： NAD⁺是Sirtuin类脱乙酰酶（特别是SIRT1和SIRT3）的必需辅因子，这些酶介导适应性应激反应和长寿途径。在正常条件下，SIRT1使关键转录因子和酶去乙酰化，以驱动抗氧化防御和线粒体生物发生。然而，在青光眼中，即使表达上调，NAD⁺缺乏也会阻碍SIRT1/3活性（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。NAM补充可补充NAD⁺并重新激活Sirtuin。例如，在视神经挤压模型中，SIRT1的过表达或激活（例如通过白藜芦醇或NAD⁺提升）降低了RGC的氧化应激并改善了存活率（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。在小鼠青光眼模型中，NAM提供的保护在SIRT1敲除眼部缺失，突出了该酶在NAD相关神经保护中的作用（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。因此，NAD⁺前体可能通过使Sirtuin驱动的线粒体完整性和RGC中的DNA修复得以维持来发挥部分作用。

代谢应激缓冲： 烟酰胺和NAD⁺帮助细胞应对急性代谢应激（例如，高眼压或缺血事件）。NAD⁺作为电子受体和自由基解毒剂，可减缓代谢紊乱。Tribble et al. 报告称，NAM在青光眼视网膜中“缓冲并阻止了代谢应激”（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。通过保持足够的NAD⁺池，NAM确保即使在应激下也能稳定产生ATP，防止导致细胞死亡的能量崩溃。值得注意的是，NAM处理的RGCs表现出较低的静息放电率（pmc.ncbi.nlm.nih.gov），这在压力下节省了能量。在DBA/2J小鼠中，年龄驱动的NAD⁺下降与眼压升高后的“代谢危机”相关（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）；NAM阻止了这场危机，维持了正常的代谢谱。简而言之，NAD⁺补充赋予RGCs一个代谢“储备”，降低了对青光眼损伤的脆弱性。

这些机制直接与长寿生物学相关。NAD⁺依赖性途径（如Sirtuin）是关键的抗衰老调节因子。NAD⁺水平随年龄在许多组织中下降，而提高NAD⁺水平是一种已被证明可以改善健康寿命的策略。例如，小鼠长期补充烟酰胺改善了代谢健康（更好的血糖控制，更少的脂肪肝和炎症），尽管没有延长最大寿命（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。同样，慢性NMN治疗延迟了与年龄相关的衰退，甚至使雌性小鼠的中位寿命延长了约8-9%（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）。这些研究强调了NAD⁺促进剂如何增强对衰老标志物——应激和炎症——的抵抗力。在眼部，通过维持RGC活力作为视觉系统“健康衰老”的一部分，保持NAD⁺与此相符。

青光眼新兴临床证据

关于NAD⁺促进剂在青光眼中的临床研究尚处于起步阶段，但正在增长。几项小型试验已在青光眼患者中测试了口服烟酰胺（有或无其他代谢剂），使用功能和结构终点。De Moraes et al. 的一项II期随机试验将高剂量烟酰胺（高达3,000毫克/天）与丙酮酸钠（3,000毫克/天）联合用于接受治疗的开角型青光眼患者（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。在达到目标剂量并维持3周后，NAM+丙酮酸组显示出改善的视野位置数量显著多于安慰剂组（中位数分别为12个点和5个点；P<0.01）（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。这表明RGC功能短期增强，尽管这项研究持续时间太短，无法评估真正的进展。重要的是，这种组合耐受性良好：仅出现轻微胃肠道症状，未见严重不良事件（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。

另一项正在进行的研究正在测试烟酰胺核糖（NR）在青光眼中的应用。Leung et al. 已启动一项双盲试验（NCT0XXXXX），参与者将接受300毫克/天的NR或安慰剂，持续24个月（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。主要终点是OCT上RNFL变薄的速度，次要结果包括视野进展时间、RNFL/GCL变薄（趋势分析）和视野敏感度变化（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。这些结构和功能终点是神经保护试验的标准。值得注意的是，Leung的团队选择了光学相干断层扫描（OCT）——特别是平均RNFL和神经节细胞复合体（GCC）厚度——作为主要结果（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。这反映了保存RGC轴突的目标，可以通过OCT上变薄速度减慢来检测。这些和其他类似试验的其他终点包括模式视网膜电图（PERG）或明适应负响应（PhNR）——内视网膜/RGC功能的客观测量——以及标准自动视野检查（SAP）。例如，一项早期的小型研究（Hui et al., 2020）使用PhNR振幅作为NAM作用的主要测量指标（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。这些选择说明了趋势：结构（OCT）和功能（ERG、视野）标志物都被评估为捕捉神经保护益处的方法。

除此之外，非常初步的人体数据暗示了血管效应。Gustavsson et al. 报告称，青光眼患者每天服用1克烟酰胺两个月，通过OCT血管造影发现视网膜毛细血管密度有小幅但显著的增加（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。在并行的大鼠研究中，NAM阻止了眼高血压中通常可见的视网膜血管脱落。这些发现表明，NAD⁺促进剂也可能作为神经保护的一部分，改善眼部灌注或微循环。

总之，早期试验表明烟酰胺是安全的（除了已知的轻微副作用），并且可以在短期内改善或稳定视功能指标（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。更大规模、更长时间的研究正在进行中。一项特别雄心勃勃的试验（NCT06991712，在香港注册）正在比较四种NAD⁺前体（NR、NAM、NMN和烟酸）与安慰剂在中度青光眼中的疗效，以短期视野敏感度为终点（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。此类研究将有助于确定哪种前体和剂量是最佳的。

研究终点和设计考虑

青光眼神经保护的临床试验通常包括结构终点和功能终点。结构测量依赖于使用OCT对视网膜神经纤维层（RNFL）或神经节细胞复合体（GCC）进行成像。RNFL/GCC变薄速度减慢被解释为轴突丢失速度减慢。例如，上述NR试验将24个月内RNFL变化率作为主要结果（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。其他试验通过基于事件的算法评估“进展”：例如，确认视野进展的时间或RNFL变薄超出测试-重测变异性（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。

功能终点评估RGC性能。模式视网膜电图（PERG）——或其小闪光对应物PhNR——对RGC功能障碍敏感，甚至在细胞死亡之前。NAM的早期临床研究已使用PhNR振幅来衡量神经增强作用（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。视野测试（24-2 SAP）仍然是金标准的功能终点。临床试验通常计算视野测试中超出噪音水平的改善或恶化位置的数量。在De Moraes et al. 的试验中，结果是补充后24-2视野中“改善”位置的增加（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。其他研究可能使用标准视野进展率（dB/年）或进展事件的生存分析。

研究设计考虑包括患者选择、剂量和持续时间。迄今为止，试验招募的是病情稳定的青光眼患者（通常已接受有效眼压治疗），伴有残余视力丧失。这最大限度地减少了急性眼压变化的混淆，并侧重于长期神经退行性变。研究中NAM的剂量一直很高。在临床前啮齿动物研究中，200至800毫克/公斤的剂量是有效的——大约相当于60公斤人类的2-8克/天（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。临床试验已使用高达每天3克的剂量。NAM+丙酮酸试验将NAM的剂量从每天1克逐步增加到3克（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。NR试验使用每天300毫克的NR（pmc.ncbi.nlm.nih.gov），这反映了NR更高的生物利用度以及较低剂量也能有效提高NAD⁺水平的事实。作为参考，烟酸通常用于脂质紊乱的剂量为2-3克/天；烟酰胺没有潮红效应，因此可以在没有皮肤副作用的情况下使用类似剂量。

这些研究中的患者必须继续接受标准的降眼压治疗，因为NAD促进剂本身不会显著降低眼压。事实上，小鼠高剂量NAM对眼压没有影响，同时保护了RGCs（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。 （一个有趣的注释：在极高NAM摄入量（约9.8克/天当量）下，DBA/2J小鼠的眼压升高略低于未治疗小鼠，尽管这种效果微不足道（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。在安全剂量下，人类预计不会有显著的眼压降低。）根据设计，神经保护试验通常将受试者随机分配到NAD增强疗法组或安慰剂组，同时保持眼压治疗不变。

安全性、依从性和相互作用

烟酰胺通常耐受性良好，但高剂量使用会引发安全性问题。在标准维生素剂量（≈0.5–1克/天）下，NAM具有出色的安全性。临床试验中长期使用1.5–3克/天仅在少数患者中产生轻微的胃肠道不适（恶心、腹泻）和疲劳（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。与烟酸（通过前列腺素引起潮红）不同，烟酰胺不会引起潮红。短期青光眼试验中未观察到严重的全身性不良事件（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。然而，极高剂量存在潜在风险。一项病例报告描述了一名青光眼试验参与者服用3克/天NAM后出现药物性肝损伤（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）——这提醒我们肝毒性是可能的。这种风险不足为奇，因为早期研究指出一些个体一次性给予约6克时出现头痛、头晕和呕吐（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。动物研究表明较低的NAD剂量可能更安全。每天300毫克的烟酰胺核糖（远低于毒性阈值）预计非常安全（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。

长期安全性仍然是一个悬而未决的问题。长期高剂量NAM可以改变甲基化代谢，理论上可能影响DNA修复酶（PARPs）或甲基供体池（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。另一方面，现有研究中未观察到癌症或主要代谢问题的增加。重要的是，研究人员已明确呼吁在正在进行的试验中保持谨慎和监测，因为存在这些未知因素（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。使用2-3克/天长达数月时，应监测肝功能测试。

依从性是另一个实际问题。每天服用几片大药片可能很繁琐，特别是对于服用多种药物的老年患者。将NAM剂量分次每天2-3次服用可以提高耐受性和依从性。烟酰胺核糖的处方剂量要低得多（例如1-2粒150毫克胶囊），这可能有助于依从性。重要的是，NAD+促进剂通常作为膳食补充剂提供；患者可能会自行服用。医生应指导患者适当的剂量并监测相互作用。幸运的是，没有发现与常见青光眼药物（例如前列腺素、β受体阻滞剂或碳酸酐酶抑制剂）有临床上显著的药物相互作用。如果说有什么，那就是NAD促进剂可以补充标准疗法：它们针对的是神经保护而非眼压，因此它们是在不干扰降压治疗的情况下增加效果。

长寿生物学和衰老背景

对青光眼中NAD+促进剂的兴趣源于衰老生物学中的一个更广泛的趋势。NAD+下降是许多组织衰老的标志，而NAD+补充已被证明与健康寿命的改善相关。在高脂肪饮食的小鼠中，长期服用烟酰胺改善了代谢参数（葡萄糖稳态，减少脂肪肝和炎症），但没有延长寿命（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。另一项研究发现，终生服用烟酰胺核糖可维持年轻的基因表达并延缓虚弱；值得注意的是，接受NMN的雌性小鼠中位寿命增加了约8.5%（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）。这些研究暗示，NAD+恢复通过增强对压力和炎症的抵抗力来支持健康衰老。

同理，青光眼中的神经保护可被视为视网膜“健康衰老”的一部分。保护免受年龄相关全身衰退的相同途径——改善线粒体弹性、激活Sirtuin、减少氧化应激——也有助于RGC在青光眼损伤中存活。青光眼通常在老年人中表现出来，因此任何能增强长寿途径的干预措施都可能对全身健康和视力产生双重益处。值得注意的是，晚年服用NAD+促进剂已在多个器官系统中显示出益处，而无需终生给药；青光眼试验只需在几年内显示出功能或结构效应。尽管如此，青光眼领域必须解决以下问题：长期（甚至几十年）的慢性补充是否能保持安全有效？长寿试验的经验（例如关于最佳剂量、周期性与持续性使用以及NAD+水平生物标志物）将为长期的青光眼策略提供信息。

结论

来自实验室和早期人类研究的新兴证据表明，烟酰胺和其他NAD⁺提升策略可以增强青光眼视网膜神经节细胞的弹性。通过增强线粒体能量产生、重新激活保护性Sirtuin酶和缓冲代谢应激，NAD⁺补充在动物青光眼模型中保护了RGC胞体、轴突和树突（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov），并在小型临床试验中改善了视功能指标（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。感兴趣的临床终点包括OCT RNFL/GCC变薄、PERG/PhNR振幅和视野敏感度。到目前为止，高剂量烟酰胺（1-3克/天）除了轻微的胃肠道副作用外，似乎总体安全，尽管有罕见的肝毒性报告（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）。每天约300毫克的烟酰胺核糖耐受性更好。主要的不确定性是长期的安全性和多年的依从性、人类的精确剂量-反应关系，以及NAD⁺疗法如何与标准降眼压治疗相互作用。尽管如此，生物学原理充分证明了继续进行试验是合理的：青光眼越来越被视为一种代谢性神经退行性疾病，而NAD⁺提升针对RGCs共享的基本衰老过程。未来大规模、多年期的试验将确定NAD⁺促进剂是否能真正减缓青光眼患者的视力丧失。