维生素D水平、眼内压和神经炎症

青光眼是一种慢性视神经病变，导致不可逆的视力丧失 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。升高的眼内压 (IOP) 是主要的、可修正的风险因素，但青光眼是多因素的，涉及视神经损伤、血流和神经炎症。维生素D（以血清25-羟基维生素D衡量）在骨代谢、细胞调节和免疫信号传导中发挥作用 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。实验数据表明维生素D具有神经保护作用；低水平与神经退行性病变相关 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。由于维生素D缺乏症很常见，研究人员已着手调查维生素D水平是否影响青光眼中的眼内压、视神经健康或炎症。我们回顾了人体和动物研究，并检查了维生素D与寿命和死亡率相关的证据。我们还将讨论阳光暴露、皮肤色素沉着和健康状况如何混淆维生素D的测量，定义缺乏阈值，并总结补充建议。

维生素D与青光眼：眼内压和视神经

观察性研究和病例对照研究

几项大型调查已测试维生素D水平是否与青光眼相关。例如，一项针对超过12万名成年人的韩国健康筛查研究发现，在不同的维生素D五分位数中，青光眼患病率没有总体差异。然而，处于第四五分位数（中等高水平25(OH)D）的女性患青光眼的风险比处于最低五分位数的女性显著降低（OR ≈0.71） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。另一项对国家调查数据进行的韩国分析发现了一种显著的“反J型”关联：维生素D水平处于最低五分位数的人患开角型青光眼的风险远高于那些中等水平的人 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。本质上，极低的维生素D水平与较高的青光眼患病率相关。

较小的病例对照研究也反映了这一普遍趋势。法国、克罗地亚、美国和土耳其的调查报告称，青光眼患者的血清维生素D水平通常低于年龄相仿的对照组受试者 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。（并非所有研究都具有显著性；一项土耳其研究未发现差异 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。）然而，这些横断面快照无法证明因果关系。总而言之，许多观察性调查指出低维生素D与青光眼之间存在关联，但一些大型分析（例如来自美国国家数据）在调整其他因素后发现无显著关联 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。种族和地理位置可能部分解释了不一致的结果 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

干预性试验和眼内压

很少有临床试验测试过维生素D补充剂与眼内压或青光眼的关系。一项良好对照的试验招募了维生素D水平较低的健康成年人，并将他们随机分配到高剂量维生素D3组（每周两次20,000 IU）或安慰剂组，为期六个月。该研究发现无差异：维生素D组与安慰剂组的眼内压没有显著变化 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。换句话说，提高维生素D缺乏者的25(OH)D水平并未降低眼内压。同样，基线比较显示，在该人群中，血清25(OH)D与眼内压之间没有关联 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。因此，至少在健康受试者中，维生素D补充剂似乎不影响眼内压。

另一方面，一项非常大型的韩国横断面研究（15,338名成年人）发现，较高的维生素D水平与发生眼内压升高的较低几率相关 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在完全调整的模型中，25(OH)D每增加一个单位，眼内压≥22 mmHg的几率就会减少约3%。与维生素D缺乏者相比，维生素D不足者（20–29 ng/mL 或 50–72 nmol/L）高眼内压的几率降低28%，而维生素D充足者（≥30 ng/mL）的几率降低约50% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。由于这是一项横断面研究，它只显示了关联（维生素D可能标志着其他健康因素），而非证明因果关系。

视神经健康和神经炎症

除了眼内压，维生素D还可能影响视神经本身。评估这一点的一种方法是通过青光眼进展：低维生素D的患者是否会更快地丧失视力或神经纤维厚度？一项最近针对536名青光眼患者（随访约5年）的队列研究测量了血液维生素D水平，并追踪了视野（MD）和视网膜神经纤维层（RNFL）的变薄情况。在调整了年龄、眼内压和其他因素后，维生素D水平与视野丧失或RNFL丧失的速度没有显著关联 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。换句话说，在已被诊断为青光眼或有青光眼嫌疑的人群中，25(OH)D水平较低者并未出现更快的恶化。

实验室和动物研究指向可能的神经炎症机制。在遗传性青光眼小鼠模型（DBA/2J小鼠）中，每日用活性维生素D（骨化三醇，1,25-(OH)2D3）治疗五周，显示出显著的保护作用 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。与对照组相比，治疗过的小鼠表现出较少的视网膜神经节细胞死亡和更好的视网膜功能（通过视网膜电图测量）。重要的是，骨化三醇显著降低了小胶质细胞和星形胶质细胞（视网膜的免疫细胞）的激活，并降低了促炎分子（细胞因子、NF-κB）的表达 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。它还增加了BDNF等神经保护性生长因子。简而言之，高剂量维生素D抑制了视网膜炎症和氧化应激，保护了易患青光眼小鼠的视神经 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

这项临床前证据表明维生素D可以调节与青光眼相关的炎症标志物（例如TNF-α、白细胞介素）。另一项研究发现，骨化三醇逆转了视网膜细胞的氧化损伤，并改变了基因表达，以降低炎症并改善液体流出基因 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。然而，这些发现来自动物模型和细胞研究。关于维生素D和眼部炎症标志物的人体数据非常有限。总的来说，情况好坏参半：观察性数据暗示维生素D与青光眼之间存在关联，一项RCT未发现眼内压效应，而机制研究显示在抑制神经炎症方面可能带来益处 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。需要更多的临床试验（例如早期青光眼患者的维生素D与安慰剂对照试验）。

维生素D、长寿和死亡率

除了青光眼，维生素D水平与寿命和死亡率的关系也得到了广泛研究。从观察角度看，队列研究中低25(OH)D水平通常与较高的死亡率相关。一项对来自欧洲和美国约26,000名成年人（50-79岁）的里程碑式汇总分析发现，维生素D最低五分位数人群的死亡风险比最高五分位数人群高1.57倍 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这对于心血管和非心血管死亡率均成立。剂量-反应关系呈曲线型：风险随维生素D水平升高而下降，在达到大致中等水平时收益最大 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

然而，观察性关联可能受到健康状况、日晒习惯和其他因素的混淆。为了探究因果关系，孟德尔随机化 (MR) 研究已测试遗传上较低的维生素D水平是否能预测预期寿命。一项早期MR研究（n ≈3,300）发现，影响维生素D的常见SNPs在约10年内未能预测更高的死亡率 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。作者得出结论，低维生素D可能是一个标志，而非死亡的直接原因。相比之下，一项针对约96,000名丹麦人（随访约7–19年）的更大规模MR分析报告称，遗传上25(OH)D水平较低的人群具有更高的全因和癌症死亡率 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。每20 nmol/L遗传预测的25(OH)D降低，死亡几率约高1.30倍 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。这些MR结果表明维生素D缺乏可能因果性地影响癌症和其他死亡，尽管与心血管死亡的关联可能受到混淆 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。

一项利用英国生物样本库数据（n ≈307,000名欧洲人）的最新MR研究发现了一种非线性的因果效应 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。遗传预测的25(OH)D水平与死亡风险呈负相关，直至约50 nmol/L (20 ng/mL)。比较25 nmol/L与50 nmol/L的水平，25 nmol/L时全因死亡的几率高约25% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。癌症和心血管死亡也观察到类似趋势。高于约50 nmol/L后，更高的维生素D带来的额外益处很小。作者将此解释为证据，表明维生素D缺乏症（低于约50 nmol/L）可能导致更高的死亡率，但达到远高于该阈值可能不会带来额外的长寿 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。

有趣的是，关于长寿的基因研究挑战了高维生素D促进长寿的观点。在莱顿长寿研究中，研究人员将长寿兄弟姐妹的成年子女（中位年龄约66岁）与同龄伴侣进行了比较。长寿家族的死亡风险低41%，但矛盾的是，其后代平均25(OH)D水平低于对照组（64.3 vs 68.4 nmol/L） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。他们还拥有较少会提高维生素D水平的DNA变异。这表明高维生素D并非长寿所必需，并且低水平可能只是健康差异的结果而非原因 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

总而言之，前瞻性队列研究普遍表明，维生素D水平低的人死亡率较高 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。孟德尔随机化研究结果好坏参半：一些研究未发现因果效应 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)，另一些研究则认为缺乏与死亡率增加有关 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。总的来说，证据暗示维生素D缺乏症（而非仅仅是低正常水平）可能缩短寿命，但确切的因果作用仍未确定。

混杂因素和缺乏阈值

维生素D水平受许多非眼部因素影响，这可能混淆研究结果。维生素D的主要来源是皮肤在UVB阳光下的合成。因此，日晒和地理位置至关重要：维生素D水平随季节和纬度变化很大 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。例如，典型建议是，皮肤白皙的成年人大多数日子应进行5-30分钟的午间日晒以维持充足的维生素D水平 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。靠近赤道或经常暴露大面积皮肤的人所需时间较短 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。相反，在高纬度地区或冬季月份，太阳光可能太弱，不足以产生足够的维生素D。

皮肤色素沉着是另一个关键因素。黑色素吸收UVB，因此皮肤较黑的人需要更多的阳光才能产生相同的维生素D。在现代研究中，非洲裔美国人和其他色素沉着较深的群体比同一国家的白种人有更高的维生素D缺乏率 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。（一项分析指出，非洲裔美国人维生素D水平低的患病率是欧洲裔美国人的15-20倍 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。）从进化的角度来看，这种差异的产生是因为深色皮肤适应了强烈的阳光，但当许多深色皮肤的人生活在北纬地区时，如果不进行补充，他们往往会缺乏维生素D。其他因素——衣着、室内生活方式、空气污染和防晒霜——也都会减少紫外线暴露。

慢性疾病和生活方式都可能降低维生素D水平并增加疾病风险，从而造成混淆。例如，肥胖会将维生素D隔离在脂肪组织中，肥胖者通常25(OH)D水平较低。糖尿病、高血压、心脏病或肾脏病等代谢紊乱可能既与低维生素D相关，也与青光眼或死亡率相关。在青光眼研究中，研究人员会对此进行调整：一项韩国分析指出，维生素D水平可能影响糖尿病、高血压和血脂异常——所有这些都是眼内压升高和眼部血流不良的风险因素 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。因此，观察到的低维生素D与青光眼之间的关联可能部分反映了整体健康差异。需要仔细调整和随机试验来理清维生素D本身是否具有独立作用。

“缺乏症”的定义也各不相同。专家们通常将血清25(OH)D低于12 ng/mL (30 nmol/L) 视为明显缺乏，12–20 ng/mL (30–50 nmol/L) 视为不足，20–100 ng/mL (50–250 nmol/L) 视为充足 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。根据这些标准，全球许多人（>30%）的水平处于缺乏范围。英国生物样本库的MR研究表明，风险直到约50 nmol/L (20 ng/mL) 才开始下降 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)，支持将目标设定在该水平之上。临床上，一些指南将目标定为≥20 ng/mL甚至≥30 ng/mL，特别是在老年人或高风险群体中。重要的是，非常高的水平（>100 ng/mL 或 250 nmol/L）可能具有毒性 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)，因此应监测补充情况。

补充剂和安全性

对于维生素D水平低的患者，补充剂很常见。成人典型的维持剂量是每天400–800 IU，这通常能将水平保持在充足范围内 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。一些权威机构建议，对于有高缺乏风险的人群，每日剂量可达1000–2000 IU。在临床试验中，短期高剂量方案（例如每周50,000 IU）用于纠正缺乏症，但这些应在医疗监督下进行。由于维生素D是脂溶性的，过量服用可能导致高钙血症及其他问题。毒性通常仅在血清25(OH)D水平非常高时发生（例如 >100 ng/mL） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)，但建议谨慎。

在治疗缺乏症时，测量血清25(OH)D水平是明智的。随访血检（每3-6个月）可以指导剂量并避免过量。肾功能也很重要：由于肾脏激活维生素D，慢性肾病患者通常需要特殊管理。总的来说，适度补充（大多数成年人<4,000 IU/天）对绝大多数人来说是安全的 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。很少有研究直接将维生素D补充剂与青光眼恶化或医源性眼部损害联系起来；相反，安全问题主要集中在老年人的钙代谢和跌倒风险上。一如既往，患者应咨询医生以获取个性化剂量，并定期监测血钙和维生素D水平。

总而言之，维持充足的维生素D水平（高于约20–30 ng/mL）通常被认为是安全的，并可能对整体健康有益。现有证据表明：常规日晒和适度补充可以纠正低水平。目前尚无证据表明这样做可以预防青光眼或延长寿命，但避免缺乏是合理的。仔细监测可确保安全，因为过高的水平没有已知的额外益处且存在风险 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

结论

维生素D水平似乎与青光眼生物学的多个方面相关，但因果关系尚未证实。观察性数据常显示青光眼患者维生素D水平较低，并且在一些研究中，低25(OH)D与高眼内压或疾病风险之间存在关联 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。机制研究和动物模型揭示了维生素D对视网膜神经节细胞的抗炎和神经保护作用 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。然而，人体临床试验尚未证明纠正维生素D缺乏症可以降低眼内压或减缓青光眼进展。非青光眼结局也同样好坏参半：大型队列研究将缺乏症与更高的死亡率联系起来 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)，一些基因分析暗示了因果关系 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)，但其他证据（例如长寿研究）则暗示了混杂因素的存在。

重要的是，维生素D水平受日晒、肤色、饮食和疾病的强烈影响，因此许多观察到的风险可能反映了整体健康状况或生活方式。至少，建议避免缺乏症以维护普遍健康——温带地区的老年人和深色皮肤人群通常需要补充。目标25(OH)D水平至少应达到20–30 ng/mL (50–75 nmol/L) 以确保充足。医生应根据个人风险因素调整维生素D摄入量，并定期监测其水平和钙质。未来需要在青光眼患者中进行随机试验，以确定维生素D是否能成为保护视神经健康策略的一部分。目前，充足的维生素D水平可被视为整体健康维护的一个组成部分，在适当使用时具有良好的安全性。