はじめに

網膜神経節細胞（RGC）は、目から脳へ視覚信号を送るニューロンです。これらは長距離にわたって電気信号を維持しなければならないため、高エネルギー代謝に依存しています。緑内障および関連する視神経症では、眼圧の上昇や血流の低下が、酸素や栄養素を制限することでRGCにストレスを与える可能性があります。新たな証拠は、圧迫によるストレスを受けたRGCが早期のエネルギー不全に陥り、目に見える細胞損失の前にATPレベルが低下することを示唆しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。したがって、細胞エネルギーを高める治療法は、RGCを変性から保護する可能性があります。その候補の一つが、細胞がエネルギーをバッファリングするために使用する化合物であるクレアチンです。この記事では、クレアチンとその高エネルギー形態であるリン酸クレアチン（PCr）がストレス下のRGCをどのようにサポートするか、そしてこれが緑内障と加齢に何を意味するかを概説します。

クレアチン–リン酸クレアチンエネルギーバッファ

クレアチンは、肝臓、腎臓、膵臓で（アルギニン、グリシン、メチオニンから）生成され、主に筋肉（約95%）、脳、その他の組織に貯蔵される天然の分子です (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。細胞内では、クレアチンはクレアチンキナーゼ（CK）酵素によってリン酸クレアチン（PCr）へと相互変換されます。このPCr–クレアチンシステムはエネルギーバッファとして機能します。ATPが急速に消費されるとき（例えば筋肉収縮やニューロン信号伝達中）、PCrはリン酸をアデノシン二リン酸（ADP）に供与してATPを再生成します。簡単に言えば、PCrはミトコンドリア単独よりもはるかに速くATPを再生成できます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

実用的な観点から見ると、数秒間の激しい活動で、安静時の細胞のATPは枯渇しますが、CKシステムがPCrをATPに変換してエネルギーレベルを安定させます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。活動のバースト後、余分なATPは再びクレアチンをPCrに充電し、次のサイクルに備えます。この可逆的なサイクルにより、クレアチン/PCrは特に高いエネルギーと迅速なエネルギーニーズを持つ細胞にとって「即座の予備」エネルギーとなります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

重要なことに、このシステムは筋肉だけでなく神経細胞にも存在します。ニューロン（RGCを含む）は、クレアチンを利用可能にするCKアイソフォームを発現しています。実際、網膜ニューロンは主にミトコンドリアCKを発現しますが、網膜グリア細胞は細胞質CKを使用します (docslib.org)。細胞内にPCrのプールを貯蔵することで、網膜のような組織は必要な時に即座にATP供給を得ることができます。

網膜と視神経におけるクレアチン

RGC代謝におけるクレアチンの役割

網膜のRGCは非常に高いエネルギー需要を持っています。短いインパルスでさえ、イオンポンプと信号伝達のためにかなりのATPを必要とします。眼圧が上昇したり血流が低下したりすると、RGCは虚血状態になり、酸素と栄養素が需要を満たせなくなる可能性があります。そのような状況では、PCr貯蔵が極めて重要です。研究では、視神経の血流が悪い場合（緑内障で起こりうるように）、組織はATPレベルの急落を防ぐためにPCrに依存することが指摘されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。言い換えれば、リン酸クレアチンは、ストレス時にRGCが利用できる局所的なエネルギー「バッテリー」として機能します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

他の神経における実験研究もこれを裏付けています。誘発された虚血の前にクレアチンを追加すると、脳軸索が保護され、ATPの枯渇が防止されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの発見は、RGCも眼圧誘発ストレス下で追加のクレアチンから同様に恩恵を受ける可能性があることを示唆しています。RGCがCK-PCrシステムを介してATPをより良く維持できるようになれば、損傷や細胞死に抵抗できるかもしれないという考えです。

クレアチンと網膜ニューロンに関する実験室研究

いくつかの研究で、クレアチンの網膜ニューロンへの影響がテストされています。ラット網膜細胞培養では、培地にクレアチンを加えることで、代謝毒素やグルタミン酸興奮毒性による細胞死からニューロン（RGCを含む）が保護されました (docslib.org)。これらのin vitro実験では、クレアチンがエネルギー毒（アジ化ナトリウムなど）やNMDA（グルタミン酸作動薬）によって引き起こされる細胞損失を劇的に減少させました (docslib.org)。CKをブロックすると保護効果が消失し、その効果がクレアチンエネルギーバッファを介したものであることが確認されました (docslib.org)。これらの結果は、エネルギー生産が意図的に損なわれた場合、クレアチンが網膜ニューロンを直接サポートできることを示しています。

しかし、これを無傷の眼に適用することは困難でした。網膜損傷の生体ラットモデル（NMDA興奮毒性または短時間の高眼圧虚血のいずれか）において、動物に経口クレアチンを投与すると網膜クレアチンレベルは上昇しましたが、RGCの生存率を著しく改善することはありませんでした (docslib.org)。言い換えれば、生体内でクレアチンが網膜に入ったにもかかわらず、これらの研究では急性損傷からRGCを救うことはできませんでした (docslib.org)。この矛盾の理由は完全には明らかではありません。投与方法、タイミング、または損傷の重症度の違いが関係している可能性があります。

全体として、研究データは、クレアチンが制御された条件下で網膜ニューロンを保護できる一方で、全動物の緑内障モデルでのその効果は未証明であることを示唆しています。このギャップは、眼組織におけるクレアチンの投与量、製剤（バリアを通過させたり、より長く留まらせるため）、およびタイミングに関するさらなる研究の必要性を浮き彫りにしています。

他の神経変性モデルからの知見

クレアチンの可能性は眼の領域を超えています。エネルギー不全を特徴とする他の神経疾患において広く研究されてきました。例えば、脳卒中や脳低酸素症のモデルにおいて、クレアチンは広範な神経保護作用を示しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。臨床的関心は、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、アルツハイマー病、さらには精神疾患にまで及んでいます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。パーキンソン病の動物モデル（毒素誘発性ミトコンドリア機能障害を伴う）では、初期の研究で食事によるクレアチンが神経細胞の生存を改善しました。ヒトでは、クレアチンは抗酸化作用とATPバッファリング特性から、PDおよび記憶障害の臨床試験でテストされています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

これらの分野は眼科とは別ですが、重要な共通概念を持っています。それは、エネルギーバランスを失ったニューロンは死滅しやすいということです。あるシステムでクレアチンが神経変性を遅らせることができるなら、別のシステムでも役立つかもしれません。したがって、脳や脊髄の研究からの教訓は、網膜に対するクレアチンの探索を支持しています。実際、細胞エネルギーを間接的に高めるニコチンアミド（ビタミンB3）は、緑内障モデルでRGCを保護することが示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – これは代謝サポートがRGCを助ける可能性を示唆しています。クレアチンはこのカテゴリーの論理的な候補です。

全身の老化と機能的利益

眼の領域を超えて、クレアチンは筋肉と脳機能の老化に対する既知の利益を持っています。高齢者において、クレアチンサプリメント（しばしば運動と組み合わせられる）は、筋肉量、筋力、骨の健康を改善します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。高齢者集団のメタ分析では、クレアチンとレジスタンストレーニングの組み合わせが、トレーニング単独と比較して除脂肪体重と筋肉量を著しく増加させることが示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは、高齢者の身体機能と自立性の向上につながる可能性があります。

認知面では、クレアチンが役立つかもしれないという有望な兆候があります。加齢は脳のクレアチンレベルの自然な低下と関連しており、クレアチンを摂取した高齢者が記憶力や知能テストでより良い成績を収める場合があることが試験で示されています。あるレビューでは、クレアチンが「高齢者の認知機能を向上させる可能性がある」と指摘されていますが、そのメカニズムは完全には理解されていません (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。安全性と有効性のデータは、クレアチンが血液脳関門を通過し、筋肉のPCrだけでなく脳のPCrも上昇させることを示唆しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。このことから、研究者たちはクレアチンを軽度認知機能障害や初期認知症の補助療法として提案していますが、大規模な試験がまだ必要です。

要するに、クレアチンはアスリートだけのものではありません。加齢組織の一般的なエネルギーブースターとしてますます見なされています。筋肉やおそらく脳機能の維持におけるその実績は、「それがそこで機能するなら、ストレスを受けた視神経にも役立つかもしれない」という考えを裏付けています。

安全性の考慮事項：腎臓と体液への影響

クレアチンは広く使用されており、推奨用量（通常、1週間で1日あたり約20gのローディング、その後1日3～5gの維持量）では一般的に安全です。その安全性プロファイルは慎重に研究されてきました。多くの研究で観察される主な効果は、筋肉内の水分貯留によるわずかな体重増加であり、通常は数キログラムに過ぎません (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。健康な人々において、一貫して深刻な有害な副作用は現れていません。

大規模なメタ分析（400人以上の被験者）によると、体重増加を除けば、クレアチン使用者と対照群の間で水分補給や腎臓の体積に差はありませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。実際、細胞内水分の増加は、血圧や血漿量に大きな変化を与えることなく、筋肉細胞内に留まるようです (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。したがって、アスリートはけいれんや脱水症を推測していましたが、管理されたデータは、クレアチンが単により多くの水を細胞に引き込むだけであり、これは通常の水分補給とモニタリングで管理できることを示しています。

最も一般的な懸念は腎機能についてです。クレアチンの分解によりクレアチニンという通常の老廃物が生成されます。クレアチン使用後、血中クレアチニンレベルはわずかに上昇し、これは標準的な臨床検査で腎機能障害と誤認される可能性があります。しかし、最新の証拠は、これが実際の損傷ではなく、良性の検査値の変化であることを示しています。2025年の系統的レビューでは、クレアチン補給が血清クレアチニンに非常にわずかで一時的な上昇を引き起こしましたが、糸球体濾過率（GFR）に変化はなかったことが判明しました (bmcnephrol.biomedcentral.com) (bmcnephrol.biomedcentral.com)。簡単に言えば、クレアチン使用者は検査でクレアチニン値が高くなりましたが（代謝回転が多いため）、その腎臓は非使用者と同じくらい良好にろ過していました。結論として、健康な成人で責任ある使用をする限り、クレアチンは腎機能を損ないません (bmcnephrol.biomedcentral.com) (bmcnephrol.biomedcentral.com)。もちろん、既存の腎疾患を持つ人は、いかなるサプリメントを使用する前にも医師に相談すべきです。

体液バランスも別の考慮事項です。前述の通り、クレアチンは総体液量を増加させる傾向があります。主に細胞内です。初期の研究では、1週間のクレアチンローディングが総体液量を著しく増加させることが示されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは通常危険ではありません。筋肉がより充実した感じになるだけです。最近の大規模な集団調査（NHANESの食事データ）では、数千人を対象に異なる食事からのクレアチン摂取量が水分補給マーカーにどのように影響するかを調べました。その結果、非常に高いクレアチン摂取量（通常の食事レベルを超えて）が、実際にはわずかに低い総体液量と体液量、および血漿浸透圧の微妙な変化と関連していることがわかりました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは予想外であり、クレアチンと水分補給の関係が複雑であることを示唆しています。患者にとっての教訓は最小限です。控えめなクレアチン使用は少量の水分貯留を引き起こすかもしれませんが、脱水状態にはしないはずです。クレアチンを摂取する際には、特に運動中は、通常の量の水を飲むことが引き続き推奨されます。

全体的な安全性に関して、高齢者を対象としたクレアチン摂取の広範なレビューでは、プラセボと比較して副作用の増加は見られませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。クレアチンは規制当局（例：FDA）によって評価されており、健康的な使用に対して安全であることが確認されています。最も頻繁に報告される問題は、軽度の消化器系の不調（まれ）または筋肉のけいれん（議論あり）ですが、これらは対照群よりも頻繁には発生しません。この安全記録を考慮すると、高齢患者のエネルギーバランスを改善するためにクレアチンを追加することは、医療指導の下で行われる限り、合理的な提案です。

緑内障との関連性と研究の方向性

これを緑内障と関連付けて考えると、緑内障は単に高眼圧だけでなく、慢性的なRGCのエネルギー危機として理解されるようになりました。マウス緑内障モデル（例：DBA/2Jマウス）での研究では、高眼圧と加齢が細胞死のずっと前に視神経のATPを枯渇させることが示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。RGCのエネルギー供給を強化することが、変性を遅らせるか予防するかもしれないという論理です。クレアチンは、PCrを介してATPを補充することで、この文脈におけるもっともらしい神経保護剤となります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (docslib.org)。

このアイデアを具体化するためには、特定の眼に焦点を当てたエンドポイントとバイオマーカーを用いた新たな研究が必要です。主な推奨事項は以下の通りです。

- 眼科画像診断エンドポイント： 今後の試験では、視神経と網膜の構造画像診断を含めるべきです。光干渉断層計（OCT）は、網膜神経線維層（RNFL）と神経節細胞層の厚さを測定できます。これらの定量的測定は、初期のRGC損失に敏感です。例えば、RNFL/OCTの菲薄化は緑内障の重症度と強く関連しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。いかなる神経保護治療も菲薄化を遅らせることを目指すべきです。もう一つの画像診断法である光干渉断層血管造影（OCTA）は、網膜の血流を可視化します。エネルギー供給には循環が関与するため、OCTAは血管の変化を監視できる可能性があります。

- 機能検査： 視機能検査は極めて重要です。標準的な視野検査は緑内障による視力喪失を検出しますが、パターン網膜電図（PERG）や多焦点VEPのようなより特異的な検査はRGC機能を直接測定できます。エンドポイントとしてPERGの振幅や潜時を含めることで、視野変化に先行するクレアチンの早期機能的利益が明らかになる可能性があります。

- 代謝画像診断： クレアチンのエネルギー代謝への影響は、高度な画像診断によって追跡できるかもしれません。磁気共鳴分光法（^31P-MRS）は、神経組織（脳で実証済み）のPCrおよびATPレベルを非侵襲的に測定できます。これは視覚経路にも適用されています (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。補給後の視神経または視覚野の^31P-MRSは、視覚系でPCrレベルが上昇するかどうかを直接示すことができます。同様に、近赤外分光法（NIRS）や網膜酸素飽和度測定は、網膜における酸素/グルコース使用量の変化を監視できる可能性があります。

- 臨床試験デザイン： 緑内障患者または高リスクの個人を対象としたランダム化試験が必要となるでしょう。重要な要素は、投与量（スポーツ用途と同様の1日あたり約3～5g）、期間（数ヶ月から数年）、および他のリスク要因（眼圧、血圧）の管理です。エンドポイントは、眼科画像診断と機能（上記参照）に加えて、利用可能であれば神経変性バイオマーカー（例：神経フィラメント軽鎖）を組み合わせるべきです。クレアチンのプロファイルを考慮すると、試験は、すでにRGCの脆弱性を示す正常眼圧緑内障患者から開始し、圧変化なしに視力低下が遅くなるかどうかを確認することができます。

- 安全性モニタリング： クレアチンは一般的に安全ですが、眼科研究では予防措置として腎臓マーカーと体液状態を監視すべきです。高齢の緑内障患者では、特に併存疾患がある場合や他の薬剤を服用している場合は、腎機能と水分補給をチェックする必要があります。

全体として、現時点ではクレアチンを緑内障に推奨するには十分な証拠がありません。しかし、加齢における筋肉や、おそらく脳に対する既知の全身的利益と、培養下でRGCをサポートできるという具体的なデータ (docslib.org) および神経におけるエネルギー代謝へのデータ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) を組み合わせると、有望な道筋となります。眼科エンドポイント（OCT/PERG）と、おそらく代謝画像診断（MRS）を用いた適切に設計された試験は、クレアチン補給が実際に視神経にエネルギーを与え視力を保護できるかどうかを明らかにするでしょう。

結論

緑内障は、RGCのエネルギー不足病と見なされる可能性があります。クレアチンは、リン酸クレアチンエネルギーバッファを強化することで、ストレス下でニューロンのATPを維持する合理的な方法を提供します。in vitro研究は網膜ニューロンに明確な利益を示し (docslib.org)、神経変性研究はより広範な可能性を示唆しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。クレアチンの安全性と加齢に関連する利益（筋肉、おそらく脳）は、眼の健康におけるその探索をさらに支持します。次のステップは、視神経画像診断とRGC機能テストを用いて設計された、眼に特化した研究と動物試験を実施し、このウェイトトレーニングサプリメントが網膜のエネルギーニーズをも担うことができるかどうかを確認することです。