Introduzione

Il glaucoma è una neuropatia ottica legata all'età in cui le cellule gangliari retiniche e le loro fibre nel nervo ottico muoiono gradualmente, spesso silenziosamente, portando alla perdita della vista. Sebbene l'alta pressione intraoculare sia un noto fattore di rischio, anche la salute dei vasi sanguigni è importante – un flusso sanguigno scarso o una disregolazione vascolare nella testa del nervo ottico può contribuire alla progressione del glaucoma. L'omocisteina (Hcy) è un metabolita amminoacidico che normalmente circola a bassi livelli (5–15 µmol/L) nel sangue. Quando l'omocisteina aumenta (condizione chiamata iperomocisteinemia), può danneggiare le cellule endoteliali (il rivestimento interno dei vasi sanguigni) e promuovere stress ossidativo e infiammazione nella microvascolatura (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questa disfunzione endoteliale è un passo riconosciuto verso l'aterosclerosi e le malattie cardiovascolari, e potrebbe plausibilmente stressare i piccoli vasi sanguigni che nutrono il nervo ottico. Infatti, gli studi hanno da tempo notato che le persone con glaucoma – specialmente alcuni tipi – tendono ad avere livelli più elevati di omocisteina e più bassi di folato (vitamina B9) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ad esempio, nel glaucoma pseudoesfoliativo (una forma di glaucoma ad angolo aperto), uno studio ha riscontrato un'omocisteina significativamente elevata e folato corrispondentemente basso; gli autori hanno concluso che “livelli elevati di Hcy in [questi pazienti] possono spiegare il ruolo della disfunzione endoteliale” in quella malattia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In breve, l'omocisteina elevata è nota per danneggiare i vasi sanguigni attraverso stress ossidativo, infiammazione e alterata segnalazione dell'ossido nitrico, e questo potrebbe tradursi in stress microvascolare del nervo ottico nel glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Omocisteina e Glaucoma

La ricerca suggerisce che il danno vascolare correlato all'omocisteina è rilevante per il glaucoma. Ad esempio, modelli animali di glaucoma mostrano disturbi metabolici retinici molto prima della perdita di cellule nervose. In uno studio recente, occhi normali (di roditori) esposti a un aumento della pressione intraoculare avevano un'omocisteina retinica più elevata, e aumentare sperimentalmente l'Hcy nell'occhio ha causato un piccolo aumento (≈6%) della morte delle cellule gangliari. È importante sottolineare, tuttavia, che ampi studi genetici sugli esseri umani (UK Biobank) hanno rilevato che avere un'omocisteina geneticamente più alta non prevedeva esiti peggiori del glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questo suggerisce che un'alta Hcy potrebbe essere una caratteristica patogena – una conseguenza o un fattore aggravante – piuttosto che una causa primaria del glaucoma. Ciononostante, questi modelli animali hanno anche mostrato che la supplementazione delle carenze nel metabolismo di un carbonio (le vie biochimiche che utilizzano le vitamine del gruppo B) può proteggere il nervo. Nello specifico, somministrare un cocktail di vitamina B6, acido folico (B9), vitamina B12 e colina a roditori modello di glaucoma ha prevenuto la perdita di cellule gangliari retiniche e ha preservato la funzione visiva (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In breve, alti livelli di omocisteina sembrano stressare il nervo ottico (specialmente nel contesto di difetti metabolici o genetici), e le vie legate alle vitamine del gruppo B possono contrastare tale stress.

Vitamine del gruppo B e Riduzione dell'Omocisteina

Le vitamine B6, B9 (folato) e B12 sono cofattori essenziali nel metabolismo dell'omocisteina – B9 e B12 aiutano a rimetilare l'omocisteina a metionina, e B6 aiuta a convertire l'omocisteina in cistationina per la scomposizione. L'assunzione di queste vitamine riduce in modo affidabile l'omocisteina plasmatica. Meta-analisi mostrano che l'integrazione di acido folico, B6 e B12 riduce l'omocisteina di circa il 25–30% in diversi anni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In un'ampia revisione di studi (oltre 22.000 partecipanti), la terapia con vitamine del gruppo B ha ridotto l'omocisteina totale di circa il 26–28% ma non ha avuto effetti significativi sui punteggi dei test cognitivi o sulla funzione mentale globale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In termini pratici, la riduzione dell'Hcy con le vitamine del gruppo B non ha rallentato l'invecchiamento cognitivo in questi studi (la differenza nel tasso di declino cognitivo era effettivamente zero) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tuttavia, ci sono prove che alcuni esiti vascolari possono migliorare con la terapia a base di vitamine del gruppo B. Meta-analisi a rete di studi sulla prevenzione dell'ictus hanno rilevato che i regimi contenenti acido folico e vitamina B6 erano i più efficaci nel ridurre il rischio di ictus. In un'analisi combinata di 17 studi (circa 86.000 pazienti), qualsiasi integrazione di vitamine del gruppo B ha modestamente ridotto il rischio di ictus ed emorragia cerebrale. I migliori risultati si sono ottenuti con acido folico più B6: questa combinazione ha ridotto significativamente il rischio di ictus rispetto al placebo, mentre le combinazioni con solo B12 erano meno efficaci (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Analogamente, il China Stroke Primary Prevention Trial (CSPPT) ha mostrato che negli adulti ipertesi, l'aggiunta di acido folico (0,8 mg) alla terapia antipertensiva ha ridotto il rischio di primo ictus di circa il 21% (hazard ratio 0,79) rispetto alla sola terapia antipertensiva (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Questo beneficio è stato più pronunciato in coloro con il genotipo comune MTHFR “TT” (una variante che compromette il metabolismo del folato e aumenta l'omocisteina) e in una popolazione senza fortificazione alimentare con acido folico (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

In particolare, la riduzione dell'omocisteina può apportare benefici specialmente nelle persone con fattori di rischio vascolare o carenze vitaminiche. Laddove le diete sono povere di folato (come in Cina prima della fortificazione), gli studi hanno riscontrato una significativa riduzione del rischio di ictus con l'acido folico (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Al contrario, molti studi occidentali hanno mostrato effetti minori o nulli, probabilmente perché i cereali sono già fortificati con acido folico. In ogni caso, gli effetti vascolari delle vitamine del gruppo B sollevano un interessante parallelo: se la salute vascolare sistemica migliora, la microvascolatura del nervo ottico potrebbe beneficiarne? Nessuno studio sul glaucoma ha ancora risposto in modo definitivo a questa domanda, ma i dati cerebrovascolari forniscono una base razionale per studiarlo.

Effetti sull'Invecchiamento Cognitivo

Sebbene l'omocisteina sia collegata all'Alzheimer e al declino cognitivo in studi osservazionali, studi di alta qualità generalmente non hanno mostrato benefici cognitivi dalla terapia con vitamine del gruppo B (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ad esempio, la meta-analisi di 11 studi ha rilevato che, sebbene le vitamine del gruppo B abbiano robustamente abbassato l'Hcy, esse non hanno migliorato la memoria, la velocità di elaborazione o la cognizione generale negli anziani (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Alcuni studi più piccoli hanno suggerito un rallentamento dell'atrofia cerebrale in persone con Hcy basale molto alta, ma questi risultati non si sono ancora tradotti in chiare linee guida cliniche. Il punto è che, a partire dal 2025, l'integrazione di routine di vitamine del gruppo B non è provata per prevenire la perdita di memoria negli anziani generalmente sani (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Omocisteina, Genetica e Rischio di Glaucoma

La genetica può influenzare fortemente i livelli di omocisteina. Un esempio ben noto è il polimorfismo MTHFR C677T: le persone con il genotipo “TT” hanno una forma dell'enzima MTHFR con attività ridotta e tendono ad avere omocisteina più alta, specialmente se il folato è basso. Nella ricerca cardiovascolare, le varianti MTHFR sono state associate a un rischio più elevato di ictus e malattie cardiache (particolarmente in contesti di basso folato) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nell'occhio, la situazione è ancora poco chiara. Nei topi geneticamente carenti di MTHFR, la retina accumula omocisteina e mostra un aumento della morte delle cellule gangliari retiniche, suggerendo che la disfunzione dell'MTHFR potrebbe aumentare il rischio di glaucoma tramite l'Hcy elevata (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tuttavia, gli studi umani sui polimorfismi MTHFR e il glaucoma hanno prodotto risultati contrastanti. Alcune meta-analisi suggeriscono una leggera associazione in certe popolazioni, ma altre non trovano un legame chiaro (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In pratica, conoscere il tipo MTHFR di una persona potrebbe aiutare a identificare coloro che hanno livelli elevati di omocisteina, specialmente se la loro dieta è povera di vitamine del gruppo B. Per tali individui (o quelli con carenze note di vitamine del gruppo B), potrebbe essere considerata una supplementazione mirata (ad esempio, usando L-metilfolato anziché acido folico).

Sicurezza dell'Integrazione di Vitamine del Gruppo B

Le vitamine B6, B9 e B12 sono generalmente sicure se assunte alle dosi raccomandate. Gli integratori quotidiani standard (ad esempio B6 1–2 mg, B12 2–3 mcg, acido folico 400–800 mcg) rientrano ampiamente nelle linee guida nutrizionali. Dosi più elevate possono presentare problemi: ad esempio, la vitamina B6 in dosi superiori a ~100–200 mg al giorno può causare neuropatia periferica nel tempo, e un eccesso di acido folico (superiore a ~1000 mcg/giorno) può mascherare una carenza di B12, ritardando potenzialmente la diagnosi di una condizione grave. La vitamina B12 non ha un limite superiore stabilito ed è idrosolubile (l'eccesso viene escreto), anche in dosi elevate. Alcuni studi osservazionali hanno sollevato preoccupazioni riguardo agli integratori di vitamine del gruppo B a dosi molto elevate e al rischio di cancro (in particolare il cancro ai polmoni nei fumatori), ma gli studi clinici hanno mostrato risultati contrastanti su questo. Nel complesso, l'uso moderato di vitamine del gruppo B sembra sicuro, e gli effetti collaterali gravi sono rari. Non ci sono prove che queste vitamine danneggino gli occhi; infatti, alcuni oculisti usano le vitamine del gruppo B per altre condizioni oculari (ad esempio B12 per la neuropatia ottica) senza danno. Come sempre, gli integratori dovrebbero essere considerati nel contesto del singolo paziente: ad esempio, verificando che alte dosi di folato non vengano somministrate a qualcuno con una carenza di B12 non diagnosticata.

Direzioni Future: Endpoint per Studi Oftalmici

Ad oggi, la maggior parte della ricerca sull'omocisteina e le vitamine del gruppo B si è concentrata sugli esiti a carico di cuore, cervello e ictus – non sulle malattie oculari. Nessun ampio studio clinico ha testato specificamente se la riduzione dell'omocisteina (tramite dieta, integratori o farmaci) rallenti l'insorgenza o la progressione del glaucoma. Data la sicurezza delle vitamine del gruppo B e la loro capacità di abbassare l'Hcy, sarebbe prezioso per futuri studi sul glaucoma includere endpoint oftalmici. Ad esempio, uno studio sul folato (o una combinazione B6/B12/folato) in adulti con glaucoma precoce potrebbe misurare i cambiamenti nell'imaging del nervo ottico (OCT), la progressione del campo visivo o il flusso sanguigno oculare. Tali endpoint testerebbero direttamente se la riduzione dell'omocisteina si traduce in benefici per gli occhi. Sarebbe anche utile sottoporre a screening i pazienti con glaucoma per iperomocisteinemia o varianti MTHFR, per vedere se tali sottogruppi traggono maggiore beneficio. Fino ad allora, qualsiasi connessione tra omocisteina e glaucoma rimane un'ipotesi interessante supportata dalla biologia e da prove indirette, ma non da una prova clinica diretta.

Conclusione

L'omocisteina elevata può danneggiare piccoli vasi sanguigni e scatenare la disfunzione endoteliale, processi implicati nella neuropatia ottica glaucomatosa. Studi epidemiologici e animali suggeriscono che alti livelli di Hcy e bassi livelli di folato/B12 possono contribuire allo stress del nervo ottico, mentre l'integrazione di vitamine del gruppo B può ridurre l'Hcy e persino proteggere i neuroni retinici nei modelli (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Negli esseri umani, gli studi hanno dimostrato che B6, B12 e folato abbassano notevolmente l'Hcy, ma gli effetti sugli esiti della malattia sono stati misti: il declino cognitivo non è stato rallentato (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mentre il rischio di ictus è stato modestamente ridotto (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). L'analogia con il glaucoma è ancora speculativa. Nella letteratura più ampia sull'invecchiamento, la riduzione dell'omocisteina non è raccomandata clinicamente se non in scenari specifici ad alto rischio, eppure l'idea di migliorare la salute microvascolare con le vitamine è allettante. Dati i dati emergenti, sarebbe prudente evitare carenze di vitamina B nei pazienti con glaucoma e considerare integratori mirati in quelli con iperomocisteinemia nota o rischio MTHFR. In definitiva, sono necessari studi ben progettati con endpoint specifici per il glaucoma per rispondere alla domanda se le strategie basate sulle vitamine del gruppo B possano aiutare a proteggere la vista con l'avanzare dell'età.