Introducción

El glaucoma es una neuropatía óptica relacionada con la edad en la que las células ganglionares de la retina y sus fibras en el nervio óptico mueren gradualmente, a menudo de forma silenciosa, lo que provoca la pérdida de visión. Si bien la presión intraocular alta es un factor de riesgo bien conocido, la salud de los vasos sanguíneos también importa: un flujo sanguíneo deficiente o una disregulación vascular en la cabeza del nervio óptico puede contribuir a la progresión del glaucoma. La homocisteína (Hcy) es un metabolito de aminoácido que normalmente circula en niveles bajos (5-15 µmol/L) en la sangre. Cuando la homocisteína aumenta (lo que se denomina hiperhomocisteinemia), puede dañar las células endoteliales (el revestimiento interno de los vasos sanguíneos) y promover el estrés oxidativo y la inflamación en la microvasculatura (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esta disfunción endotelial es un paso reconocido hacia la aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares, y es plausible que estrese los pequeños vasos sanguíneos que nutren el nervio óptico. De hecho, los estudios han señalado durante mucho tiempo que las personas con glaucoma –especialmente ciertos tipos– tienden a tener niveles más altos de homocisteína y más bajos de folato (vitamina B9) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por ejemplo, en el glaucoma pseudoexfoliativo (una forma de glaucoma de ángulo abierto), un estudio encontró homocisteína significativamente elevada y folato correspondientemente bajo; los autores concluyeron que “los niveles elevados de Hcy en [estos pacientes] pueden explicar el papel de la disfunción endotelial” en esa enfermedad (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En resumen, se sabe que la homocisteína elevada daña los vasos sanguíneos a través del estrés oxidativo, la inflamación y la señalización deficiente del óxido nítrico, y esto podría traducirse en estrés microvascular del nervio óptico en el glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Homocisteína y Glaucoma

La investigación sugiere que el daño vascular relacionado con la homocisteína es relevante para el glaucoma. Por ejemplo, los modelos animales de glaucoma muestran alteraciones metabólicas retinianas mucho antes de la pérdida de células nerviosas. En un estudio reciente, los ojos normales (de roedores) expuestos a una elevación de la presión intraocular tuvieron una homocisteína retiniana más alta, y el aumento experimental de Hcy en el ojo causó un pequeño aumento (≈6%) en la muerte de células ganglionares. Sin embargo, es importante destacar que grandes estudios genéticos en humanos (UK Biobank) encontraron que tener homocisteína genéticamente más alta no predijo peores resultados de glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esto sugiere que la Hcy alta puede ser una característica patogénica –una consecuencia o un factor exacerbante– más que una causa primaria del glaucoma. No obstante, estos modelos animales también mostraron que la suplementación de deficiencias en el metabolismo de un carbono (las vías bioquímicas que utilizan vitaminas B) puede proteger el nervio. Es decir, la administración de un cóctel de vitamina B6, ácido fólico (B9), vitamina B12 y colina a roedores modelo de glaucoma previno la pérdida de células ganglionares de la retina y preservó la función visual (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En resumen, la homocisteína alta parece estresar el nervio óptico (especialmente en el contexto de defectos metabólicos o genéticos), y las vías relacionadas con las vitaminas B pueden contrarrestar ese estrés.

Vitaminas B y Reducción de Homocisteína

Las vitaminas B6, B9 (folato) y B12 son cofactores esenciales en el metabolismo de la homocisteína: la B9 y la B12 ayudan a la remetilación de la homocisteína a metionina, y la B6 ayuda a convertir la homocisteína en cistationina para su descomposición. La administración de estas vitaminas reduce de forma fiable la homocisteína plasmática. Los metaanálisis muestran que la suplementación con ácido fólico, B6 y B12 reduce la homocisteína en aproximadamente un 25-30% durante varios años (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En una gran revisión de ensayos (más de 22.000 participantes), la terapia con vitaminas B redujo la homocisteína total en aproximadamente un 26-28%, pero no tuvo un efecto significativo en las puntuaciones de las pruebas cognitivas o en la función mental global (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En términos prácticos, la reducción de la Hcy con vitaminas B no ralentizó el envejecimiento cognitivo en esos ensayos (la diferencia en la tasa de deterioro cognitivo fue efectivamente cero) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Sin embargo, hay evidencia de que ciertos resultados vasculares pueden mejorar con la terapia de vitaminas B. Los metaanálisis de red de ensayos de prevención de accidentes cerebrovasculares encontraron que los regímenes que contenían ácido fólico y vitamina B6 eran los más efectivos para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular. En un análisis combinado de 17 ensayos (~86.000 pacientes), cualquier suplementación con vitaminas B redujo modestamente el riesgo de accidente cerebrovascular y hemorragia cerebral. Los mejores resultados se obtuvieron con ácido fólico más B6: esta combinación redujo significativamente el riesgo de accidente cerebrovascular en comparación con el placebo, mientras que las combinaciones solo con B12 fueron menos efectivas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De manera similar, el Ensayo de Prevención Primaria de Accidentes Cerebrovasculares de China (CSPPT) mostró que en adultos hipertensos, añadir ácido fólico (0,8 mg) a la terapia para la presión arterial redujo el riesgo de primer accidente cerebrovascular en aproximadamente un 21% (razón de riesgo 0,79) en comparación con la terapia solo para la presión arterial (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Este beneficio fue más pronunciado en aquellos con el genotipo MTHFR “TT” común (una variante que altera el metabolismo del folato y eleva la homocisteína) y en una población sin fortificación de alimentos con ácido fólico (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Cabe destacar que la reducción de la homocisteína puede proporcionar beneficios especialmente en personas con factores de riesgo vascular o deficiencias vitamínicas. Donde las dietas son bajas en folato (como en China antes de la fortificación), los ensayos han encontrado una reducción significativa del riesgo de accidente cerebrovascular con ácido fólico (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Por el contrario, muchos ensayos occidentales observaron un efecto menor o nulo, posiblemente porque los cereales ya están fortificados con ácido fólico. En cualquier caso, los efectos vasculares de las vitaminas B plantean un paralelismo interesante: si la salud vascular sistémica mejora, ¿podría beneficiarse también la microvasculatura del nervio óptico? Ningún ensayo sobre glaucoma ha respondido definitivamente a esto todavía, pero los datos cerebrales/vasculares proporcionan una base para su estudio.

Efectos sobre el Envejecimiento Cognitivo

Aunque la homocisteína está relacionada con el Alzheimer y el deterioro cognitivo en estudios observacionales, los ensayos de alta calidad generalmente no han demostrado un beneficio cognitivo de la terapia con vitaminas B (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por ejemplo, el metaanálisis de 11 ensayos encontró que, aunque las vitaminas B redujeron robustamente la Hcy, no mejoraron la memoria, la velocidad de procesamiento o la cognición general en adultos mayores (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Algunos ensayos más pequeños sugirieron una ralentización de la atrofia cerebral en personas con Hcy basal muy alta, pero estos resultados aún no se han traducido en directrices clínicas claras. La conclusión es que, a partir de 2025, la suplementación rutinaria con vitaminas B no está demostrada para prevenir la pérdida de memoria en adultos mayores generalmente sanos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Homocisteína, Genética y Riesgo de Glaucoma

La genética puede influir fuertemente en los niveles de homocisteína. Un ejemplo bien conocido es el polimorfismo MTHFR C677T: las personas con el genotipo “TT” tienen una forma de la enzima MTHFR con actividad reducida y tienden a tener niveles más altos de homocisteína, especialmente si el folato es bajo. En la investigación cardiovascular, las variantes de MTHFR se han asociado con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular y enfermedad cardíaca (particularmente en entornos con bajo folato) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En el ojo, las cosas aún no están claras. En ratones genéticamente deficientes en MTHFR, la retina acumula homocisteína y muestra un aumento de la muerte de células ganglionares de la retina, lo que sugiere que la disfunción de MTHFR podría aumentar el riesgo de glaucoma a través de la Hcy elevada (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sin embargo, los estudios en humanos sobre los polimorfismos MTHFR y el glaucoma han arrojado resultados mixtos. Algunos metaanálisis sugieren una ligera asociación en ciertas poblaciones, pero otros no encuentran un vínculo claro (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En la práctica, conocer el tipo de MTHFR de una persona podría ayudar a identificar a aquellos que tienen niveles “altos” de homocisteína, especialmente si su dieta es pobre en vitaminas B. Para estas personas (o aquellas con deficiencias conocidas de vitaminas B), podría considerarse la suplementación dirigida (por ejemplo, usando L-metilfolato en lugar de ácido fólico).

Seguridad de la Suplementación con Vitaminas B

Las vitaminas B6, B9 y B12 son generalmente seguras cuando se toman en las dosis recomendadas. Los suplementos diarios estándar (p. ej., B6 1-2 mg, B12 2-3 mcg, ácido fólico 400-800 mcg) están dentro de las pautas nutricionales. Dosis más altas pueden tener problemas: por ejemplo, la vitamina B6 en dosis superiores a ~100-200 mg por día puede causar neuropatía periférica con el tiempo, y el ácido fólico excesivo (por encima de ~1000 mcg/día) puede enmascarar una deficiencia de B12, lo que podría retrasar el diagnóstico de una afección grave. La vitamina B12 no tiene un límite superior establecido y es hidrosoluble (el exceso se excreta), incluso en dosis altas. Algunos estudios observacionales plantearon preocupaciones sobre los suplementos de vitaminas B en dosis muy altas y el riesgo de cáncer (notablemente cáncer de pulmón en fumadores), pero los ensayos clínicos han mostrado resultados mixtos al respecto. En general, el uso moderado de vitaminas B parece seguro, y cualquier efecto secundario grave es raro. No hay evidencia de que estas vitaminas dañen los ojos; de hecho, algunos oftalmólogos utilizan vitaminas B para otras afecciones oculares (p. ej., B12 para la neuropatía óptica) sin causar daño. Como siempre, los suplementos deben considerarse en el contexto del paciente individual: por ejemplo, verificar que no se administre folato en dosis altas a alguien con deficiencia de B12 no diagnosticada.

Direcciones Futuras: Puntos Finales de Ensayos Oftalmológicos

Hasta la fecha, la mayoría de las investigaciones sobre homocisteína y vitaminas B se han centrado en resultados cardíacos, cerebrales y de accidentes cerebrovasculares, no en enfermedades oculares. Ningún ensayo clínico grande ha probado específicamente si la reducción de la homocisteína (mediante dieta, suplementos o medicación) ralentiza el inicio o la progresión del glaucoma. Dada la seguridad de las vitaminas B y su capacidad para reducir la Hcy, sería valioso que futuros estudios sobre glaucoma incluyeran puntos finales oftalmológicos. Por ejemplo, un ensayo de folato (o B6/B12/folato combinado) en adultos con glaucoma temprano podría medir cambios en la imagen del nervio óptico (OCT), la progresión del campo visual o el flujo sanguíneo ocular. Tales puntos finales probarían directamente si la reducción de la homocisteína se traduce en beneficios oculares. También sería útil examinar a los pacientes con glaucoma para detectar hiperhomocisteinemia o variantes de MTHFR, para ver si esos subgrupos obtienen un mayor beneficio. Hasta entonces, cualquier conexión entre la homocisteína y el glaucoma sigue siendo una hipótesis interesante respaldada por la biología y la evidencia indirecta, pero no por una prueba clínica directa.

Conclusión

La homocisteína elevada puede dañar pequeños vasos sanguíneos y desencadenar disfunción endotelial, procesos implicados en la neuropatía óptica glaucomatosa. Estudios epidemiológicos y en animales sugieren que la Hcy alta y los niveles bajos de folato/B12 pueden contribuir al estrés del nervio óptico, mientras que la suplementación con vitaminas B puede reducir la Hcy e incluso proteger las neuronas retinianas en modelos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En humanos, los ensayos han demostrado que la B6, la B12 y el folato reducen apreciablemente la Hcy, pero los efectos sobre los resultados de la enfermedad han sido mixtos: el deterioro cognitivo no se ralentizó (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mientras que el riesgo de accidente cerebrovascular se redujo modestamente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). La analogía con el glaucoma sigue siendo especulativa. En la literatura general sobre el envejecimiento, la reducción de la homocisteína no se recomienda clínicamente excepto en escenarios específicos de alto riesgo, sin embargo, la idea de mejorar la salud microvascular con vitaminas es atractiva. Dados los datos emergentes, sería prudente evitar las deficiencias de vitamina B en pacientes con glaucoma y considerar suplementos dirigidos en aquellos con hiperhomocisteinemia o riesgo de MTHFR conocidos. En última instancia, se necesitan ensayos bien diseñados con puntos finales específicos para el glaucoma para determinar si las estrategias con vitaminas B pueden ayudar a proteger la visión a medida que envejecemos.