Introdução

O glaucoma é uma neuropatia ótica relacionada à idade na qual as células ganglionares da retina e suas fibras no nervo óptico morrem gradualmente, muitas vezes silenciosamente, levando à perda de visão. Embora a pressão intraocular elevada seja um fator de risco bem conhecido, a saúde dos vasos sanguíneos também é importante – o fluxo sanguíneo deficiente ou a disfunção vascular na cabeça do nervo óptico pode contribuir para a progressão do glaucoma. A homocisteína (Hcy) é um metabólito de aminoácido que normalmente circula em baixos níveis (5–15 µmol/L) no sangue. Quando a homocisteína aumenta (chamada hiper-homocisteinemia), ela pode lesionar as células endoteliais (o revestimento interno dos vasos sanguíneos) e promover o estresse oxidativo e a inflamação na microvasculatura (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Essa disfunção endotelial é um passo reconhecido para a aterosclerose e doenças cardiovasculares, e pode plausivelmente estressar os pequenos vasos sanguíneos que nutrem o nervo óptico. De fato, estudos há muito tempo observam que pessoas com glaucoma – especialmente certos tipos – tendem a ter níveis mais elevados de homocisteína e mais baixos de folato (vitamina B9) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por exemplo, no glaucoma pseudoexfoliativo (uma forma de glaucoma de ângulo aberto), um estudo encontrou homocisteína significativamente elevada e folato correspondentemente baixo; os autores concluíram que “níveis elevados de Hcy [nesses pacientes] podem explicar o papel da disfunção endotelial” nessa doença (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em suma, a homocisteína elevada é conhecida por danificar os vasos sanguíneos através do estresse oxidativo, inflamação e sinalização de óxido nítrico prejudicada, e isso pode se traduzir em estresse microvascular do nervo óptico no glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Homocisteína e Glaucoma

A pesquisa sugere que o dano vascular relacionado à homocisteína é relevante para o glaucoma. Por exemplo, modelos animais de glaucoma mostram distúrbios metabólicos na retina muito antes da perda de células nervosas. Em um estudo recente, olhos normais (de roedores) expostos à elevação da pressão intraocular apresentaram homocisteína retiniana mais alta, e o aumento experimental da Hcy no olho causou um pequeno aumento (≈6%) na morte de células ganglionares. É importante ressaltar, no entanto, que grandes estudos genéticos em humanos (UK Biobank) descobriram que ter homocisteína geneticamente mais alta não previa piores desfechos de glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isso sugere que a Hcy alta pode ser uma característica patogênica – uma consequência ou fator exacerbador – em vez de uma causa primária de glaucoma. No entanto, esses modelos animais também mostraram que a suplementação de deficiências no metabolismo de um carbono (as vias bioquímicas que utilizam vitaminas B) pode proteger o nervo. Ou seja, administrar um coquetel de vitamina B6, ácido fólico (B9), vitamina B12 e colina a roedores modelo de glaucoma preveniu a perda de células ganglionares da retina e preservou a função visual (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em suma, a homocisteína alta parece estressar o nervo óptico (especialmente no contexto de defeitos metabólicos ou genéticos), e as vias relacionadas às vitaminas B podem neutralizar esse estresse.

Vitaminas B e Redução da Homocisteína

As vitaminas B6, B9 (folato) e B12 são cofatores essenciais no metabolismo da homocisteína – B9 e B12 ajudam a remetilar a homocisteína de volta para a metionina, e B6 ajuda a converter a homocisteína em cistationina para sua quebra. A administração dessas vitaminas reduz de forma confiável a homocisteína plasmática. Meta-análises mostram que a suplementação de ácido fólico, B6 e B12 reduz a homocisteína em aproximadamente 25–30% ao longo de vários anos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em uma grande revisão de ensaios (mais de 22.000 participantes), a terapia com vitaminas B reduziu a homocisteína total em cerca de 26–28%, mas não teve efeito significativo nas pontuações de testes cognitivos ou na função mental global (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em termos práticos, a redução da Hcy com vitaminas B não retardou o envelhecimento cognitivo nesses ensaios (a diferença na taxa de declínio cognitivo foi efetivamente zero) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

No entanto, há evidências de que certos desfechos vasculares podem melhorar com a terapia com vitaminas B. Meta-análises em rede de ensaios de prevenção de AVC descobriram que regimes contendo ácido fólico e vitamina B6 foram os mais eficazes na redução do risco de AVC. Em uma análise combinada de 17 ensaios (~86.000 pacientes), qualquer suplementação de vitaminas B reduziu modestamente o risco de AVC e hemorragia cerebral. Os melhores resultados foram obtidos com ácido fólico mais B6: essa combinação reduziu significativamente o risco de AVC em comparação com o placebo, enquanto as combinações com B12 sozinha foram menos eficazes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Da mesma forma, o Estudo Chinês de Prevenção Primária de AVC (CSPPT) mostrou que, em adultos hipertensos, adicionar ácido fólico (0,8 mg) à terapia para pressão arterial reduziu o risco do primeiro AVC em cerca de 21% (taxa de risco 0,79) em comparação com a terapia para pressão arterial isolada (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Esse benefício foi mais pronunciado naqueles com o genótipo MTHFR “TT” comum (uma variante que prejudica o metabolismo do folato e aumenta a homocisteína) e em uma população sem fortificação alimentar com ácido fólico (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Notavelmente, a redução da homocisteína pode trazer benefícios especialmente em pessoas com fatores de risco vascular ou deficiências vitamínicas. Onde as dietas são pobres em folato (como na China antes da fortificação), os ensaios encontraram uma redução significativa do risco de AVC com ácido fólico (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Em contraste, muitos ensaios ocidentais observaram um efeito menor ou nenhum efeito, possivelmente porque os cereais já são fortificados com ácido fólico. Em qualquer caso, os efeitos vasculares das vitaminas B levantam um paralelo interessante: se a saúde dos vasos sistêmicos melhora, a microvasculatura do nervo óptico também poderia se beneficiar? Nenhum ensaio de glaucoma respondeu definitivamente a isso ainda, mas os dados cerebrais/vasculares fornecem uma justificativa para estudá-lo.

Efeitos no Envelhecimento Cognitivo

Embora a homocisteína esteja ligada ao Alzheimer e ao declínio cognitivo em estudos observacionais, ensaios de alta qualidade geralmente não mostraram benefício cognitivo da terapia com vitaminas B (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por exemplo, a meta-análise de 11 ensaios descobriu que, embora as vitaminas B tenham reduzido robustamente a Hcy, elas não melhoraram a memória, a velocidade de processamento ou a cognição geral em adultos mais velhos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Alguns ensaios menores sugeriram um atraso na atrofia cerebral em pessoas com Hcy basal muito alta, mas esses resultados ainda não se traduziram em diretrizes clínicas claras. A conclusão é que, em 2025, a suplementação rotineira de vitaminas B não está comprovada para prevenir a perda de memória em adultos mais velhos geralmente saudáveis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Homocisteína, Genética e Risco de Glaucoma

A genética pode influenciar fortemente os níveis de homocisteína. Um exemplo bem conhecido é o polimorfismo MTHFR C677T: pessoas com o genótipo “TT” têm uma forma de atividade reduzida da enzima MTHFR e tendem a ter homocisteína mais alta, especialmente se o folato for baixo. Em pesquisas cardiovasculares, as variantes do MTHFR foram associadas a um maior risco de AVC e doenças cardíacas (particularmente em ambientes com baixo folato) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No olho, as coisas ainda não estão claras. Em camundongos geneticamente deficientes em MTHFR, a retina acumula homocisteína e mostra aumento da morte de células ganglionares da retina, sugerindo que a disfunção do MTHFR poderia aumentar o risco de glaucoma via Hcy elevada (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No entanto, estudos em humanos sobre polimorfismos de MTHFR e glaucoma produziram resultados mistos. Algumas meta-análises sugerem uma ligeira associação em certas populações, mas outras não encontram uma ligação clara (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Na prática, conhecer o tipo de MTHFR de alguém pode ajudar a identificar aqueles que “têm níveis altos” de homocisteína, especialmente se sua dieta for pobre em vitaminas B. Para esses indivíduos (ou aqueles com deficiências conhecidas de vitaminas B), a suplementação direcionada (por exemplo, usando L-metilfolato em vez de ácido fólico) poderia ser considerada.

Segurança da Suplementação de Vitaminas B

As vitaminas B6, B9 e B12 são geralmente seguras quando tomadas nas doses recomendadas. Suplementos diários padrão (por exemplo, B6 1–2 mg, B12 2–3 mcg, ácido fólico 400–800 mcg) estão bem dentro das diretrizes nutricionais. Doses mais altas podem apresentar problemas: por exemplo, a vitamina B6 em doses acima de ~100–200 mg por dia pode causar neuropatia periférica ao longo do tempo, e o excesso de ácido fólico (acima de ~1000 mcg/dia) pode mascarar uma deficiência de B12, potencialmente atrasando o diagnóstico de uma condição séria. A vitamina B12 não tem limite superior estabelecido e é solúvel em água (o excesso é excretado), mesmo em altas doses. Alguns estudos observacionais levantaram preocupações sobre suplementos de vitaminas B em doses muito altas e o risco de câncer (notavelmente câncer de pulmão em fumantes), mas ensaios clínicos mostraram resultados mistos a esse respeito. No geral, o uso moderado de vitaminas B parece seguro, e quaisquer efeitos colaterais graves são raros. Não há evidências de que essas vitaminas prejudiquem os olhos; na verdade, alguns oftalmologistas usam vitaminas B para outras condições oculares (por exemplo, B12 para neuropatia óptica) sem danos. Como sempre, os suplementos devem ser considerados no contexto do paciente individual: por exemplo, verificar se o folato em dose alta não é administrado a alguém com deficiência de B12 não diagnosticada.

Direções Futuras: Desfechos de Ensaios Oftalmológicos

Até o momento, a maioria das pesquisas sobre homocisteína e vitaminas B tem se concentrado em desfechos cardíacos, cerebrais e de AVC – e não em doenças oculares. Nenhum grande ensaio clínico testou especificamente se a redução da homocisteína (via dieta, suplementos ou medicamentos) retarda o início ou a progressão do glaucoma. Dada a segurança das vitaminas B e sua capacidade de reduzir a Hcy, seria valioso para futuros estudos de glaucoma incluir desfechos oftalmológicos. Por exemplo, um ensaio de folato (ou B6/B12/folato combinado) em adultos com glaucoma inicial poderia medir mudanças na imagem do nervo óptico (OCT), progressão do campo visual ou fluxo sanguíneo ocular. Tais desfechos testariam diretamente se a redução da homocisteína se traduz em benefícios para os olhos. Também seria útil rastrear pacientes com glaucoma para hiper-homocisteinemia ou variantes de MTHFR, para ver se esses subgrupos obtêm maior benefício. Até então, qualquer conexão entre homocisteína e glaucoma permanece uma hipótese interessante apoiada pela biologia e evidências indiretas, mas não por prova clínica direta.

Conclusão

A homocisteína elevada pode danificar pequenos vasos sanguíneos e desencadear disfunção endotelial, processos implicados na neuropatia óptica glaucomatosa. Estudos epidemiológicos e em animais sugerem que Hcy alta e folato/B12 baixos podem contribuir para o estresse do nervo óptico, enquanto a suplementação de vitaminas B pode reduzir a Hcy e até proteger os neurônios da retina em modelos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em humanos, ensaios mostraram que B6, B12 e folato reduzem apreciavelmente a Hcy, mas os efeitos nos desfechos da doença foram mistos: o declínio cognitivo não foi retardado (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), enquanto o risco de AVC foi modestamente reduzido (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). A analogia com o glaucoma ainda é especulativa. Na literatura mais ampla sobre envelhecimento, a redução da homocisteína não é clinicamente recomendada, exceto em cenários específicos de alto risco, mas a ideia de melhorar a saúde microvascular com vitaminas é atraente. Dados os dados emergentes, seria prudente evitar deficiências de vitamina B em pacientes com glaucoma e considerar suplementos direcionados naqueles com hiper-homocisteinemia ou risco de MTHFR conhecidos. Em última análise, são necessários ensaios bem delineados com desfechos específicos para o glaucoma para responder se as estratégias de vitaminas B podem ajudar a proteger a visão à medida que envelhecemos.