Вісь «кишківник–око» та здоров'я очей

Нова концепція вісі «кишківник–око» визнає, що кишкові мікроби та їхні продукти можуть впливати на око. Кишкові бактерії ферментують клітковину, виробляючи коротколанцюгові жирні кислоти (КЛЖК) (такі як ацетат, пропіонат, бутират) та модифікують жовчні кислоти (ЖК). Ці метаболіти потрапляють у кровообіг і можуть досягати ока, впливаючи на його імунне середовище та функцію (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Наприклад, мікробний дисбіоз – дисбаланс кишкової флори – пов'язаний з очними захворюваннями від вікової макулярної дегенерації та увеїту до синдрому сухого ока та глаукоми (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Насправді, нещодавнє дослідження виявило, що дисбаланс кишківника пов'язаний з численними станами очей, і лише невелика кількість ранніх випробувань (чотири з 25 досліджень) тестували такі втручання, як пробіотики або трансплантація фекалій, при захворюваннях очей (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ця вісь «кишківник–око» припускає, що КЛЖК, ЖК, що походять з кишківника, і навіть запальні компоненти (такі як ЛПС) можуть модулювати очний імунний тонус (базовий імунний стан) та впливати на такі тканини, як трабекулярна сітка (фільтр дренажу рідини) та внутрішньоочний тиск (ВОТ).

Мікробні метаболіти та імунітет ока

Коротколанцюгові жирні кислоти (КЛЖК)

КЛЖК – це жирні кислоти з менш ніж шістьма атомами вуглецю, головним чином ацетат, пропіонат і бутират, що виробляються кишковими бактеріями при перетравленні клітковини. Вони регулюють імунні відповіді системно (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В оці КЛЖК виявляють протизапальну дію. У моделях на мишах ін'єкційні КЛЖК були виявлені в тканинах ока та зменшували запалення від впливу ендотоксину (ЛПС) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це свідчить, що КЛЖК можуть проникати через гематоофтальмологічний бар'єр через кров і заспокоювати внутрішньоочне запалення. Наприклад, внутрішньочеревний бутират у мишей зменшував викликаний ЛПС увеїт, знижуючи прозапальні цитокіни та підвищуючи кількість регуляторних Т-клітин (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Аналогічно, огляд зазначає, що КЛЖК послаблюють запалення ока після системного введення (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці протизапальні дії свідчать, що КЛЖК допомагають підтримувати здоровий імунний тонус ока (контролюючи імунну активність).

Навпаки, прозапальні сигнали, що походять з кишківника, можуть шкодити оку. Кишкові бактерії (особливо грамнегативні) виділяють ЛПС, який активує рецептори вродженого імунітету, такі як TLR4. Відомо, що сигналізація TLR4 впливає на трабекулярну сітку і генетично пов'язана з первинною відкритокутовою глаукомою (www.frontiersin.org). У тварин введення ЛПС погіршує втрату нейронів сітківки та пошкодження фоторецепторів (www.frontiersin.org). Таким чином, збалансована кишкова флора (з великою кількістю виробників КЛЖК) підтримує здоров'я очей, тоді як дисбіоз може наповнити око запальними сигналами.

Жовчні кислоти

Жовчні кислоти (ЖК) – це сполуки, що походять від холестерину, виробляються печінкою та модифікуються кишковими мікробами. Крім перетравлення жирів, ЖК є сигнальними молекулами з протизапальною та нейропротекторною роллю (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). З'являються докази, що підкреслюють користь ЖК при захворюваннях сітківки та ока. Наприклад, урсодезоксихолева кислота (УДХК) та її таурин-кон'югат ТУДХК показали захисні ефекти в моделях діабетичної ретинопатії та макулярної дегенерації (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У моделях діабетичної ретинопатії на мишах лікування УДХК відновлювало гематоретинальний бар'єр та значно зменшувало запалення сітківки (знижуючи IL-1β, IL-6) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). УДХК також зберігала цілісність капілярів та зменшувала втрату клітин у сітківці (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Крім того, системне введення УДХК або ТУДХК пригнічувало аномальний ріст кровоносних судин (хоріоїдальну неоваскуляризацію) у моделях очних ушкоджень (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Механістично, ЖК діють через рецептори, такі як FXR та TGR5. При експериментальному увеїті були виявлені низькі рівні ЖК, а відновлення ЖК (через сигналізацію TGR5) зменшувало активацію NF-κB в імунних клітинах (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Таким чином, ЖК, що походять з кишківника, можуть модулювати імунітет ока та запалення, доповнюючи ефекти КЛЖК.

Вплив на внутрішньоочний тиск та трабекулярну сітку

Трабекулярна сітка (ТС) – це губчаста тканина, яка відводить водянисту вологу для підтримання нормального ВОТ. Якщо функція ТС порушується, ВОТ підвищується (як при глаукомі). Мікробні метаболіти можуть впливати на ТС та ВОТ кількома шляхами:

- КЛЖК та ВОТ: У гризунів системний бутират гостро знижував ВОТ. В одному дослідженні введення бутирату нормотензивним щурам значно знижувало їх ВОТ (зберігалося протягом експерименту) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Цей ефект зниження ВОТ відбувався без паралельних змін артеріального тиску, що вказує на пряму дію на око (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Механізм неясний, але може включати рецептори КЛЖК на клітинах ТС або нейропротекторні ефекти на очні нерви.

- Запальні компоненти: ЛПС та цитокіни, що походять з кишківника, можуть досягати ТС. Існують докази того, що кишкові бактерії виробляють активні форми кисню та запальні цитокіни, які потрапляють до зорового нерва або ТС (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Хронічне системне запалення низького ступеня (наприклад, спричинене дисбіозом через ожиріння) пов'язане з вищим ризиком глаукоми. Відомо, що ожиріння підвищує ВОТ та ризик глаукоми (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), частково через кишково-імунні взаємодії (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Таким чином, прозапальне кишкове середовище може спричинити затвердіння або закупорку ТС. Наприклад, варіанти TLR4 (рецептора ЛПС) корелюють зі змінами ТС при глаукомі (www.frontiersin.org). Навпаки, КЛЖК можуть допомагати підтримувати здоров'я ТС, зменшуючи запалення та окислювальний стрес. Хоча прямі ефекти КЛЖК на клітини ТС потребують додаткових досліджень, системні КЛЖК можуть опосередковано підтримувати нормальний ВОТ через нейроваскулярні ефекти.

- Жовчні кислоти та ВОТ: Прямі дані обмежені. Однак протизапальні/нейропротекторні властивості ЖК (як видно на сітківці) свідчать, що вони можуть сприяти функції ТС в умовах стресу (наприклад, при увеїтній глаукомі). Активація рецепторів ЖК (таких як TGR5) може модулювати сигналізацію клітин ТС. При пов'язаних очних станах активація ядерних рецепторів (таких як печінковий X-рецептор або RXR) захищала ТС від запалення в моделях глаукоми (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Таким чином, мікробна модуляція пулів ЖК може незначно впливати на регуляцію ВОТ.

Трансляційні докази від тварин до людини

Доклінічні моделі сильно пов'язують кишківник із захворюваннями очей, але дані на людях тільки з'являються. В дослідженнях на тваринах:

- Миші без кишкових мікробів (безмікробні) або з антибіотиками демонструють менше пошкодження очей. Наприклад, у безмікробних мишей розвивався значно менший експериментальний аутоімунний увеїт, ніж у нормальних мишей (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Аналогічно, миші, вирощені безмікробними, не мали втрати гангліозних клітин сітківки, що спостерігається у мишей з моделлю глаукоми зі звичайним мікробіомом (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це свідчить, що кишкові мікроби необхідні для певних очних аутоімунних/запальних процесів. Додаткове введення КЛЖК або пробіотиків також допомагає: пероральний пропіонат зменшував тяжкість увеїту шляхом збільшення регуляторних Т-клітин, одночасно блокуючи міграцію запальних клітин між кишківником та оком (www.frontiersin.org) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

- Віковий мікробіом також впливає на старіння ока. В одному дослідженні пересадка калу від старих мишей до молодих мишей збільшила проникність кишківника та запалення сітківки, підвищуючи рівень цитокінів (CCL11, IL-1β) та знижуючи рівень RPE65 (важливого білка зорового циклу) у сітківці (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Дивовижно, що зворотна дія – введення старим мишам молодої мікробіоти – обернула ці зміни назад (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це підкреслює, як віковий дисбіоз може спричиняти дегенерацію сітківки через системне запалення.

- Жовчні кислоти: експерименти показують, що миші з порушеним нормальним метаболізмом ЖК страждають від більш тяжких захворювань сітківки. Навпаки, годування моделей дегенерації сітківки ТУДХК захищало фоторецептори та запобігало загибелі клітин (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці дослідження показують, що поповнення корисних ЖК може зменшити пошкодження очей при старінні та хворобах.

У людей доказів обмежено, але їх кількість зростає. Дослідження секвенування виявляють дисбіоз кишківника при захворюваннях сітківки та глаукомі. Наприклад, велике дослідження виявило, що у людей з глаукомою було менше кишкових бактерій, що продукують бутират (наприклад, Butyrivibrio, Coprococcus, Ruminococcaceae), ніж у контрольних групах. Ті ж самі таксони були пов'язані з нижчим ВОТ та менш вираженою екскавацією зорового нерва (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це свідчить, що втрата протизапальних виробників КЛЖК може сприяти ризику глаукоми. Так само, дисбіоз кишківника (наприклад, зміна співвідношення Firmicutes:Bacteroidetes) був зареєстрований при діабеті з ретинопатією та при віковій макулярній дегенерації.

Клінічні випробування, спрямовані на кишківник для лікування захворювань очей, є дуже попередніми. Систематичний огляд виявив лише чотири інтервенційні дослідження на людях (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Невеликі пілотні випробування при захворюваннях очної поверхні показали змішані результати:

- Халязіон / Запалення повік: Два дослідження за участю дітей та дорослих показали, що щоденні пероральні пробіотики (суміші Streptococcus thermophilus, Lactococcus lactis та Lactobacillus delbrueckii) значно скоротили час до розсмоктування халязіону (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У лікуваних групах малі халязіони розсмоктувалися швидше, ніж у контрольних, без будь-яких побічних ефектів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це свідчить, що пробіотики можуть модулювати місцеве запалення при гранульомах повік, можливо, через перехресну взаємодію між кишківником та імунною системою.

- Сухе око (синдром Шегрена): Невелике відкрите дослідження провело трансплантацію фекальної мікробіоти (ТФМ) 10 пацієнтам із синдромом сухого ока, пов'язаним із Шегреном. Після двох трансплантацій з інтервалом в один тиждень 50% повідомили про покращення симптомів через 3 місяці (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (побічних ефектів не відзначено). Зміни кишкової мікробіоти були обмеженими, але користь для очей свідчить про те, що зміна кишкової флори може полегшити хронічне запалення очей (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Зовсім недавно подвійне сліпе рандомізоване контрольоване дослідження за участю 41 пацієнта із сухим оком порівняло пероральну комбіновану пробіотично+пребіотичну терапію з плацебо протягом 4 місяців (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Група лікування показала значно кращі показники симптомів (середній OSDI 16.8 проти 23.4 у контролі, p<0.001) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), хоча об'єктивні показники слізної плівки не погіршилися, як у групі плацебо. Це свідчить, що пре/пробіотики можуть уповільнювати прогресування синдрому сухого ока. Однак у цьому дослідженні специфічні запальні маркери (MMP-9 у сльозах, CRP у сироватці) істотно не змінилися під час лікування (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), тому механізми залишаються незрозумілими.

Великі випробування для лікування глаукоми або захворювань сітківки за допомогою кишкових терапій ще не проводилися. Один нещодавній коментар навіть пропонував використовувати ТФМ як теоретичний допоміжний засіб для лікування глаукоми (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), але клінічні результати відсутні. Загалом, поточні дані на людях свідчать про ймовірність зв'язку між кишківником та оком, але остаточні докази потребують добре розроблених випробувань.

Старіння, запалення, метаболічне здоров'я та вісь «кишківник–око»

Системне старіння перетинається з віссю «кишківник–око». З віком у людей часто знижується різноманітність кишкової мікробіоти та зростає інфламмейджинг (хронічне запалення низького ступеня). Це може погіршити очні захворювання. Наприклад, ожиріння (стан метаболічної дисрегуляції та дисбіозу) є відомим фактором ризику глаукоми (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Дисбіотичні мікробіоми при ожирінні підживлюють системне запалення (наприклад, ендотоксинемію) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), що може сприяти підвищенню ВОТ та стресу зорового нерва. Так само, цукровий діабет 2 типу пов'язаний з дисбіозом кишківника, який схиляє до діабетичної ретинопатії через метаболічне запалення. Відновлення здорових метаболітів може протидіяти деяким ефектам: як зазначено, мікробіота молодого донора обернула вікове запалення сітківки у мишей (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Імуносенесценція (поступове погіршення імунної системи з віком) також відіграє роль. Старші люди мають слабший слизовий імунітет і більш схильні до аутоімунітету. Дисбіоз кишківника у людей похилого віку може посилити це, можливо, схиляючи імунний привілей ока до запалення. (Наприклад, у старих мишей, які отримували молоду мікробіоту, спостерігалося зниження запальних цитокінів сітківки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Таким чином, підтримання збалансованого метаболізму кишківника («метаболічного здоров'я») може допомогти контролювати імунні відповіді ока під час старіння.

Безпека, специфічність штамів та проблеми дизайну досліджень

Терапії на основі мікробіому стикаються з кількома перешкодами. Безпека пероральних пробіотиків у здорових людей, як правило, хороша, але були зареєстровані рідкісні серйозні інфекції (наприклад, у пацієнтів з імунодефіцитом). Має значення правильний штам: не всі пробіотики однакові. Докази свідчать, що лише специфічні кишкові бактерії виявляють протизапальну дію на око. Нещодавній огляд застерігає, що «велика варіабельність» у пробіотичних формулах є основним обмеженням, і підкреслює необхідність визначити, які саме штами, комбінації та дози найкраще працюють у очних дослідженнях (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). На практиці більшість досліджень використовують багатоштамні продукти (як у дослідженнях халязіону), що ускладнює віднесення ефектів до одного мікроба.

Дизайн випробувань також складний. Результати для очей (наприклад, ВОТ, поле зору, візуалізація) часто змінюються повільно, що вимагає тривалого спостереження та великих вибірок для виявлення ефектів втручань на мікробіом. Контроль плацебо та маскування можуть бути складними, якщо пацієнти помічають зміни в шлунково-кишковому тракті. Крім того, індивідуальні кишкові мікробіоми сильно відрізняються, тому ймовірні персоналізовані відповіді. Стандартизація дієтичних факторів та фонових методів лікування є важливою. Ідеальна доза, тривалість та спосіб введення пробіотиків (перорально чи місцево) залишаються невідомими. Місцеві пробіотики (застосування корисних бактерій безпосередньо на поверхню ока) досліджуються, але системні ефекти можуть відрізнятися від місцевих (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Підсумовуючи, хоча доклінічні дані багатообіцяючі, їх перетворення на практику вимагає ретельного вибору штамів/метаболітів та суворих методів випробувань. Ранні випробування на людях натякають на користь для поверхневих запальних станів, але потрібно більше доказів, перш ніж рекомендувати кишково-орієнтовані терапії для ВОТ або захворювань сітківки.

Висновок

Вісь «кишківник–око» підкреслює нове перетин мікробіології та офтальмології. Мікробні метаболіти, такі як КЛЖК та жовчні кислоти, можуть долати системні бар'єри, щоб впливати на імунітет ока, потенційно впливаючи на захворювання від синдрому сухого ока до глаукоми. Дослідження на тваринах показують, що відновлення корисних кишкових метаболітів (наприклад, бутирату, УДХК) пригнічує запалення очей і може навіть знижувати ВОТ (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Досліджень на людях небагато, але вони свідчать про можливу користь пробіотиків при запальних захворюваннях очей (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Старіння та метаболічне здоров'я ще більше пов'язують ці системи, оскільки інфламмейджинг та дисбіоз з віком погіршують запалення очей. Надалі потрібні ретельно розроблені клінічні випробування для тестування конкретних штамів пробіотиків, пребіотиків або метаболітних терапій для очей. У разі успіху, модуляція мікробіому кишківника може стати безпечним та інноваційним способом підтримки здоров'я очей, доповнюючи традиційні методи зниження ВОТ та імуносупресивні лікування.