Giới thiệu

Bệnh tăng nhãn áp là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây mù lòa không thể phục hồi, đặc trưng bởi sự chết dần của các tế bào hạch võng mạc (RGCs) và tổn thương thần kinh thị giác. Bệnh thường liên quan đến áp lực nội nhãn (IOP) tăng cao do rối loạn chức năng của hệ thống thoát nước lưới bè (TM), cũng như thoái hóa thần kinh sợi trục RGC liên quan đến tuổi tác. Tuổi tác là yếu tố nguy cơ mạnh nhất: lão hóa gây ra stress oxy hóa, suy giảm ty thể, tích tụ protein và tế bào bị tổn thương, cùng với viêm mạn tính – tất cả đều góp phần vào sinh lý bệnh của bệnh tăng nhãn áp (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Các nhà sinh học nghiên cứu về lão hóa ("các con đường trường thọ") đã xác định các yếu tố điều hòa then chốt – AMPK, mTOR, sirtuins, tự thực (autophagy) và lão hóa tế bào – điều khiển sức khỏe trao đổi chất và duy trì mô. Các con đường này chồng chéo với các cơ chế trong bệnh tăng nhãn áp: ví dụ, rối loạn chức năng tự thực và viêm có liên quan đến cả mất tế bào thần kinh và suy giảm TM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nghiên cứu chuyển dịch hiện đặt ra câu hỏi liệu dinh dưỡng hoặc các chất bổ sung điều hòa các con đường này có thể bảo vệ thần kinh thị giác và TM lão hóa hay không. Bài viết này liên kết từng con đường cốt lõi với sinh học bệnh tăng nhãn áp, nêu bật các chất bổ sung ảnh hưởng đến chúng và đề xuất các dấu ấn sinh học (như mức NAD⁺, cytokine và hình ảnh OCT) để đo lường hiệu quả. Chúng tôi cũng thảo luận về những khoảng trống quan trọng – đáng chú ý là sự thiếu hụt các thử nghiệm đối chứng so sánh các chất bổ sung này với liệu pháp hạ IOP tiêu chuẩn – cần được giải quyết để chuyển từ nghiên cứu đến ứng dụng lâm sàng.

Các cơ chế trường thọ trong sinh lý bệnh tăng nhãn áp

Cảm biến năng lượng: AMPK và mTOR

AMPK (adenosine monophosphate–activated protein kinase) và mTOR (mechanistic Target of Rapamycin) là các cảm biến dinh dưỡng/năng lượng điều hòa sự sống sót và phát triển của tế bào. AMPK được kích hoạt bởi năng lượng thấp (AMP/ADP cao) và thúc đẩy quá trình dị hóa và tự thực, trong khi mTOR hoạt động khi có nhiều chất dinh dưỡng và khuyến khích tăng trưởng và tổng hợp protein. Trong các mô lão hóa, tín hiệu AMPK có xu hướng suy giảm trong khi tín hiệu mTOR được tăng cường tương đối (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ức chế tự thực và khả năng chống chịu stress. Trong bệnh tăng nhãn áp, AMPK/mTOR bị rối loạn góp phần vào bệnh lý: ví dụ, hoạt động mTOR tăng lên có thể thúc đẩy sẹo xơ hóa ở đầu dây thần kinh thị giác và chất nền ngoại bào TM, làm nặng thêm tình trạng tăng IOP và tổn thương sợi trục (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ngược lại, kích hoạt AMPK (ví dụ bằng các loại thuốc như metformin) có tác dụng chống xơ hóa và bảo vệ thần kinh. Đáng chú ý, các nghiên cứu quan sát lớn đã phát hiện ra rằng bệnh nhân tiểu đường dùng metformin có nguy cơ mắc bệnh tăng nhãn áp thấp hơn đáng kể so với những người dùng các loại thuốc khác (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), cho thấy vai trò của chuyển hóa qua trung gian AMPK trong tính dễ bị tổn thương của thần kinh thị giác. Các cơ chế được báo cáo bao gồm việc AMPK thúc đẩy tự thực và các cơ chế chống oxy hóa trong các tế bào RGC và TM bị stress. Các chất điều hòa dinh dưỡng của con đường này bao gồm berberine và alpha-lipoic acid, chúng kích hoạt AMPK trong các mô chuyển hóa, mặc dù dữ liệu trực tiếp về bệnh tăng nhãn áp còn hạn chế. (Rapamycin ức chế mTOR và có thể gây tự thực trong tế bào thần kinh, nhưng vì là một loại thuốc ức chế miễn dịch mạnh nên nó không phải là một chất bổ sung dinh dưỡng.) Tóm lại, việc cân bằng lại cảm biến năng lượng theo hướng kích hoạt AMPK và ức chế mTOR có thể bảo vệ TM và thần kinh thị giác lão hóa bằng cách tăng cường tự thực và giảm xơ hóa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Sirtuin và chuyển hóa NAD⁺

Sirtuin là các deacetylase phụ thuộc NAD⁺ điều hòa khả năng chống chịu stress và chức năng ty thể. Ví dụ, SIRT1 deacetyl hóa các yếu tố phiên mã để tăng cường gen chống oxy hóa, và SIRT6 trong RGCs duy trì sự ổn định của nhiễm sắc thể và chuyển hóa. Các nghiên cứu về bệnh tăng nhãn áp cho thấy sirtuin giảm theo tuổi tác: loại bỏ Sirt6 ở chuột dẫn đến mất RGC tăng nhanh và thoái hóa thần kinh thị giác ngay cả khi không có IOP cao (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ngược lại, việc tăng cường Sirt6 (bằng di truyền hoặc bằng các chất kích hoạt phân tử nhỏ) đã bảo vệ RGCs một cách rõ rệt trong cả mô hình tăng nhãn áp nhãn áp bình thường và tăng nhãn áp IOP cao (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Vì sirtuin cần NAD⁺, nên mức NAD⁺ trong tế bào là rất quan trọng. Lão hóa và bệnh tăng nhãn áp có liên quan đến sự suy giảm NAD⁺ toàn thân (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong một mô hình tăng nhãn áp ở chuột, nicotinamide (vitamin B3), một tiền chất trong quá trình sinh tổng hợp NAD⁺, đã bảo vệ đáng kể thân tế bào, sợi trục và sợi nhánh của RGCs qua nhiều mô hình tổn thương khác nhau (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nicotinamide ngăn chặn suy giảm chuyển hóa và rối loạn chức năng ty thể trong các RGCs mắc bệnh tăng nhãn áp, "đảo ngược" hiệu quả các rối loạn chuyển hóa liên quan đến bệnh (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Những phát hiện này cho thấy chuyển hóa NAD⁺/các con đường SIRT rất quan trọng trong bệnh tăng nhãn áp: mất NAD⁺ làm cho RGCs dễ bị tổn thương, trong khi tăng cường NAD⁺ (thông qua nicotinamide hoặc các hợp chất liên quan) giúp tăng cường sửa chữa và sống sót của tế bào (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Các chất bổ sung nhắm mục tiêu vào con đường này bao gồm bản thân nicotinamide (vitamin B3) và các tiền chất NAD⁺ thế hệ tiếp theo như nicotinamide riboside hoặc mononucleotide. Một nghiên cứu đột phá trên chuột thậm chí còn chỉ ra rằng niacinamide trong chế độ ăn uống đã ngăn ngừa bệnh tăng nhãn áp ở chuột già bằng cách tăng cường NAD⁺ võng mạc và sức khỏe ty thể (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nghiên cứu trên người đang nổi lên: các thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành để kiểm tra nicotinamide riboside trong bảo vệ thần kinh bệnh tăng nhãn áp. Các chất kích hoạt sirtuin khác như resveratrol (một polyphenol trong nho) mô phỏng một số lợi ích chống lão hóa bằng cách tăng cường hoạt động SIRT1. Trong nhiều mô hình tổn thương thần kinh thị giác ở loài gặm nhấm, resveratrol đã tăng cường biểu hiện SIRT1, ngăn chặn quá trình tự chết của RGC và giảm stress oxy hóa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Một đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp gần đây về các nghiên cứu tiền lâm sàng xác nhận rằng điều trị bằng resveratrol làm chậm quá trình mỏng võng mạc và cải thiện sự sống sót của RGC trong bệnh tăng nhãn áp thực nghiệm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tuy nhiên, các thử nghiệm trên người về resveratrol trong bệnh tăng nhãn áp còn thiếu. Mặc dù vậy, những dữ liệu này ủng hộ ý tưởng rằng việc hỗ trợ chức năng NAD⁺/sirtuin (với vitamin B3 hoặc các chất phytochemical kích hoạt SIRT) có thể giảm thiểu thoái hóa thần kinh liên quan đến tuổi tác trong bệnh tăng nhãn áp.

Tự thực và cân bằng protein

Tự thực (Autophagy) là hệ thống "tái chế" của tế bào để loại bỏ các protein và bào quan bị hư hỏng. Nó liên kết chặt chẽ với cả con đường AMPK/mTOR và sirtuin: kích hoạt AMPK và hoạt động sirtuin có thể gây ra tự thực, trong khi mTOR ức chế nó. Hiệu quả tự thực thường giảm theo tuổi tác, dẫn đến tích tụ chất thải độc hại. Trong bệnh tăng nhãn áp, tự thực thực sự bị rối loạn điều hòa ở cả tế bào TM và thần kinh thị giác (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ví dụ, các tế bào TM già hoặc bị stress cho thấy lưu lượng tự thực bị suy giảm và tích tụ protein bị oxy hóa, góp phần vào sức cản thoát thủy dịch (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tương tự, các RGCs dưới áp lực cao biểu hiện tự thực bị lỗi trước khi xảy ra quá trình tự chết (apoptosis) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Các nghiên cứu trên động vật chỉ ra rằng việc tăng cường tự thực có thể bảo vệ mắt. Ví dụ, điều trị toàn thân bằng rapamycin hoặc nhịn ăn (cả hai đều là chất kích thích tự thực) đã duy trì tự thực sau tổn thương võng mạc và thúc đẩy sự sống sót của RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Một nghiên cứu khác cho thấy việc bổ sung spermidine hàng ngày (một polyamine trong chế độ ăn kích thích tự thực) đã giảm đáng kể số lượng RGC chết sau khi dây thần kinh thị giác bị tổn thương ở chuột (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Những con mắt được điều trị bằng spermidine ít bị stress oxy hóa hơn, giảm tín hiệu viêm và thậm chí cải thiện sự tái tạo sợi trục (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Những phát hiện này cho thấy các chất tăng cường tự thực có thể giúp loại bỏ tổn thương tế bào trong bệnh tăng nhãn áp.

Các chất bổ sung tiềm năng để kích thích tự thực bao gồm spermidine (có trong đậu nành, nấm, phô mai ủ lâu năm) và các polyphenol thực vật như resveratrol (đã đề cập) và curcumin. Nhiều hợp chất này cho thấy các tác dụng chồng chéo: ví dụ, resveratrol như một chất kích hoạt SIRT1 cũng có thể kích hoạt tự thực, và curcumin làm giảm sự kết tụ protein và thúc đẩy các con đường dọn dẹp tế bào. Một đánh giá gần đây nhấn mạnh rằng các chất gây tự thực đã được chứng minh (bao gồm cả các chất mô phỏng hạn chế calo) rất hứa hẹn cho các bệnh về mắt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Do đó, nhắm mục tiêu vào tự thực có thể đồng thời làm giảm tổn thương tế bào TM và stress RGC bằng cách loại bỏ các protein bị gấp nếp sai và ty thể rối loạn chức năng.

Lão hóa tế bào và viêm

Lão hóa tế bào là trạng thái ngừng chu kỳ tế bào không thể đảo ngược, xảy ra do phản ứng với stress hoặc tổn thương. Các tế bào lão hóa tích tụ theo tuổi tác và tiết ra hỗn hợp cytokine và protease gây viêm, được gọi là kiểu hình tiết dịch liên quan đến lão hóa (SASP). Điều này có thể thúc đẩy viêm mạn tính mức độ thấp và rối loạn chức năng mô. Trong bệnh tăng nhãn áp, bằng chứng chỉ ra sự lão hóa ở cả tế bào TM và tế bào thần kinh (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các tế bào TM lão hóa đã được quan sát thấy trong mắt có IOP tăng cao; chúng làm cứng các đường thoát thủy dịch và tiết ra các yếu tố gây viêm có thể làm trầm trọng thêm suy giảm chức năng bè (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tương tự, các RGCs bị stress biểu hiện các dấu hiệu lão hóa, và các dây thần kinh thị giác lão hóa tích tụ các tế bào thần kinh đệm lão hóa tạo thành một môi trường độc hại (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Quan trọng là, việc loại bỏ các tế bào lão hóa đã cho thấy lợi ích trong bệnh tăng nhãn áp thực nghiệm. Trong một đánh giá quan trọng về lão hóa, các liệu pháp loại bỏ hoặc ức chế các tế bào lão hóa đã cải thiện tình trạng mất RGC và thị lực trong các mô hình tăng nhãn áp (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Điều này nhấn mạnh rằng lão hóa có thể đóng vai trò nguyên nhân. Do đó, các chất bổ sung nhắm mục tiêu vào lão hóa hoặc viêm có thể hữu ích. Các hợp chất senolytic đã biết bao gồm quercetin và fisetin (flavonol thực vật) có khả năng tiêu diệt chọn lọc các tế bào lão hóa trong các mô già. Mặc dù thiếu các thử nghiệm trực tiếp về bệnh tăng nhãn áp, nhưng các senolytic này (thường kết hợp với thuốc dasatinib trong nghiên cứu) đã cho thấy hứa hẹn trong các mô hình liên quan đến tuổi khác và về lý thuyết có thể giảm tổn thương do SASP gây ra trong mắt.

Trong thực tế, các chất dinh dưỡng chống viêm cũng có vai trò ở đây. Curcumin (nghệ) là một chất chống oxy hóa chống viêm cổ điển. Trong các tế bào TM nuôi cấy dưới stress oxy hóa, curcumin đã ức chế mạnh mẽ các yếu tố SASP (như IL-6, IL-8 và ELAM-1) và ngăn chặn sự kích hoạt dấu ấn lão hóa (iovs.arvojournals.org). Các tế bào TM được điều trị bằng curcumin có lượng oxy hóa phản ứng thấp hơn và ít tế bào tự chết hơn (Hình 1). Polyphenol trà xanh EGCG là một chất chống viêm khác: các mô hình tăng nhãn áp ở động vật cho thấy EGCG đường uống đã cải thiện đáng kể sự sống sót của RGC, giảm các protein tiền tự chết (Bax) và tín hiệu viêm (iNOS) trong dây thần kinh thị giác (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Do đó, các chất bổ sung chống oxy hóa và chống viêm (curcumin, EGCG, v.v.) có thể làm giảm viêm mạn tính liên quan đến lão hóa TM và tế bào thần kinh, bổ trợ cho việc nhắm mục tiêu trực tiếp vào lão hóa.

Các chất bổ sung và bằng chứng

Một số chất bổ sung dinh dưỡng đã được đề xuất để điều hòa các con đường trường thọ này trong bệnh tăng nhãn áp. Bằng chứng khác nhau rất nhiều tùy thuộc vào hợp chất và bao gồm từ các thí nghiệm trên tế bào/động vật đến các nghiên cứu nhỏ trên người. Dưới đây chúng tôi tóm tắt các ví dụ, lưu ý đến hệ thống phân cấp bằng chứng (tiền lâm sàng so với lâm sàng):

- Nicotinamide (Vitamin B3): Như đã thảo luận, nicotinamide liều cao đã bảo vệ đáng kể RGCs trong các mô hình tăng nhãn áp ở chuột (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Đây là bằng chứng tiền lâm sàng mạnh mẽ (được bình duyệt trên tạp chí Redox Biology). Bằng chứng dịch tễ học (trên bệnh nhân tiểu đường) cho thấy mối liên hệ với nguy cơ mắc bệnh tăng nhãn áp thấp hơn (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các thử nghiệm trên người hiện đang xuất hiện: một thử nghiệm ngẫu nhiên về nicotinamide riboside (một tiền chất NAD⁺ khác) trên bệnh nhân tăng nhãn áp đang được tiến hành. Hiện tại, chưa có dữ liệu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) quy mô lớn nào cho nicotinamide trong bệnh tăng nhãn áp ở người, vì vậy hiệu quả lâm sàng chưa được chứng minh.

- Resveratrol/Pterostilbene: Các polyphenol kích hoạt sirtuin này cho thấy lợi ích nhất quán trong các mô hình động vật. Một phân tích tổng hợp của Frontiers cho thấy điều trị bằng resveratrol ở loài gặm nhấm làm tăng mức SIRT1, ức chế cytokine gây viêm và bảo vệ RGCs khỏi chết (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Do đó, bằng chứng tiền lâm sàng là rõ ràng. Tuy nhiên, các thử nghiệm trên người chưa được thực hiện (và khả dụng sinh học đường uống của resveratrol thấp), vì vậy nó vẫn là một giả thuyết hấp dẫn chỉ với sự hỗ trợ từ khoa học cơ bản.

- Coenzyme Q10: Một chất chống oxy hóa ty thể thường được phân loại là một chất bổ sung. Các mô hình tăng nhãn áp ở động vật đã cho thấy CoQ10 có thể duy trì chức năng ty thể và giảm mất RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Một số nghiên cứu lâm sàng nhỏ (ví dụ, nhỏ mắt CoQ10 tại chỗ với vitamin E trong bệnh tăng nhãn áp bong bao giả) báo cáo các dấu ấn sinh học điện sinh lý được cải thiện, nhưng bằng chứng thử nghiệm chắc chắn còn hạn chế. CoQ10 minh họa một cách tiếp cận chống oxy hóa phù hợp với trường thọ, nhưng cần thêm nhiều thử nghiệm.

- Citicoline (CDP-choline): Là tiền chất của phospholipid màng, citicoline được cho là có tác dụng ổn định màng tế bào thần kinh và chất dẫn truyền thần kinh. Trong một thử nghiệm lâm sàng tiến cứu (n≈22), citicoline đường uống được dùng cùng với liệu pháp IOP tiêu chuẩn đã cải thiện điện thế gợi thị giác và cho thấy xu hướng làm dày lớp sợi thần kinh trong hơn 6 tháng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Điều này cho thấy khả năng bảo vệ thần kinh ở bệnh nhân. Tuy nhiên, nghiên cứu đó thiếu nhóm đối chứng giả dược, và kết quả chỉ ở mức khiêm tốn. Chúng tôi xếp citicoline vào loại có một số dữ liệu trên người (bằng chứng cấp II) nhưng không có thử nghiệm ngẫu nhiên quy mô lớn.

- Curcumin: Nhiều nghiên cứu trong phòng thí nghiệm cho thấy tác dụng bảo vệ trên TM và võng mạc. Trong nuôi cấy, curcumin ngăn chặn tế bào TM chết và lão hóa dưới stress oxy hóa (iovs.arvojournals.org). Trong các mô hình tăng nhãn áp hoặc tổn thương võng mạc ở động vật, curcumin làm giảm ROS, hoạt động caspase và duy trì cấu trúc võng mạc (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Những giai thoại chuyển dịch này rất đáng khích lệ, nhưng thử nghiệm lâm sàng trong bệnh tăng nhãn áp hầu như không có. Sự hấp thu kém của curcumin ở dạng bình thường cũng là một hạn chế (các nhà nghiên cứu đang nghiên cứu các công thức nano để giải quyết vấn đề này (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)).

- EGCG (Chiết xuất trà xanh): Trong các mô hình tăng nhãn áp ở loài gặm nhấm, EGCG đường uống đã thúc đẩy sự sống sót của RGC và tăng protein neurofilament trong dây thần kinh thị giác (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nó hoạt động như một chất loại bỏ ROS và tác nhân chống tự chết. Một nghiên cứu nhỏ trên người (không đủ lớn để có tính quyết định) đã thử nghiệm các chất bổ sung GTE cho bệnh tăng nhãn áp nhãn áp bình thường với kết quả không đồng nhất. Dữ liệu tiền lâm sàng là vững chắc, nhưng sự chứng thực lâm sàng đang chờ đợi các thử nghiệm có đối chứng.

- Berberine: Một alkaloid (từ thực vật như goldenseal) kích hoạt AMPK và có đặc tính chống viêm. Các nghiên cứu tiền lâm sàng trên võng mạc chỉ ra rằng berberine bảo vệ RGCs trong các mô hình tiểu đường và gây độc kích thích bằng cách điều hòa stress oxy hóa và viêm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Không có dữ liệu trực tiếp trên người trong bệnh tăng nhãn áp. Berberine thường được bệnh nhân mắc hội chứng chuyển hóa sử dụng, điều này có thể gián tiếp mang lại lợi ích cho tưới máu mắt, nhưng một lần nữa không có thử nghiệm nào tồn tại.

- Spermidine: Một polyamine tự nhiên (có nhiều trong một số loại phô mai, đậu nành, v.v.) kích thích tự thực. Một nghiên cứu đáng chú ý trên chuột đã cho spermidine hàng ngày vào nước uống và tìm thấy sự giảm tự chết của RGC sau tổn thương thần kinh thị giác (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Spermidine cũng làm giảm viêm ở võng mạc và thậm chí tăng cường tái tạo sợi trục (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Theo hiểu biết của chúng tôi, không có nghiên cứu nào về bệnh tăng nhãn áp ở người tồn tại, nhưng bằng chứng trên động vật là một bằng chứng về khái niệm cho việc bổ sung theo hướng tự thực.

- Các chất senolytic (ví dụ Quercetin, Fisetin): Các flavonoid này có thể tiêu diệt chọn lọc các tế bào lão hóa trong các mô già. Mặc dù các chất senolytic đã cho thấy hứa hẹn trong các rối loạn liên quan đến tuổi tác (và giả thuyết lão hóa tế bào rất mạnh mẽ trong bệnh tăng nhãn áp (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), dữ liệu cụ thể về bệnh tăng nhãn áp còn thiếu. Tuy nhiên, các hợp chất này được bao gồm trong một số chế độ bổ sung trường thọ và về lý thuyết có thể làm giảm SASP trong mắt lão hóa. Đây là một lĩnh vực cần nghiên cứu.

Tóm lại, hệ thống phân cấp bằng chứng chủ yếu là tiền lâm sàng. Hầu hết các chất bổ sung đều có sự hỗ trợ từ nghiên cứu trên động vật hoặc in vitro (như đã trích dẫn ở trên), trong khi bằng chứng lâm sàng ở bệnh tăng nhãn áp ở người cực kỳ hạn chế hoặc chỉ ở cấp độ thử nghiệm ban đầu. Chưa có thử nghiệm ngẫu nhiên cấp cao nào so sánh các tác nhân này với giả dược hoặc liệu pháp tiêu chuẩn ở bệnh nhân tăng nhãn áp (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Đây là một khoảng trống lớn trong việc chuyển dịch khoa học trường thọ vào thực hành lâm sàng.

Dấu ấn sinh học cho các nghiên cứu chuyển dịch

Để kiểm tra những ý tưởng này trên người, các dấu ấn sinh học và điểm cuối phù hợp là rất cần thiết. Ba chiến lược chung nổi lên:

- NAD⁺ và các dấu ấn chuyển hóa. Vì trục NAD⁺/sirtuin là trung tâm, việc đo mức NAD⁺ (hoặc tỷ lệ NAD⁺/NADH) trong máu hoặc mô có thể cho biết liệu một can thiệp có "đánh trúng" mục tiêu hay không. Các chuyên gia tăng nhãn áp đề xuất rằng trạng thái oxy hóa khử NAD⁺ toàn thân có thể tương quan với tính nhạy cảm của thần kinh thị giác (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong thực hành, các nghiên cứu lâm sàng có thể đo NAD⁺ huyết tương (hoặc các vitamer của nó là nicotinamide, axit nicotinic) trước và sau khi bổ sung để đánh giá tác động chuyển hóa. Các xét nghiệm khác có thể theo dõi năng lượng sinh học tế bào (ví dụ: chức năng ty thể PBMC).

- Các nhóm dấu ấn viêm/SASP. Vì bệnh tăng nhãn áp liên quan đến tuổi tác bao gồm viêm và lão hóa, việc định lượng cytokine trong máu hoặc dịch mắt có thể đóng vai trò là chỉ số. Ví dụ, mức độ IL-6, TNF-α, IL-1β, CCL2 (MCP-1) hoặc β-galactosidase (một dấu ấn lão hóa) có thể phản ánh môi trường mô. Một số nghiên cứu đã đo TGF-β, TNF-α và chemokine trong thủy dịch hoặc dịch kính của mắt bị tăng nhãn áp (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), nhưng ngay cả các nhóm xét nghiệm ngoại vi (huyết thanh) cũng có thể cho thấy dấu hiệu viêm toàn thân. Một thử nghiệm chuyển dịch có thể bao gồm xét nghiệm cytokine đa chỉ số để xem liệu một chất bổ sung có làm giảm các dấu ấn tiền viêm hoặc các yếu tố SASP so với mức ban đầu hay không.

- Các chỉ số cấu trúc OCT. Chụp cắt lớp quang học (OCT) là một dấu ấn sinh học hình ảnh không xâm lấn đã được sử dụng trong lâm sàng. Độ dày lớp sợi thần kinh võng mạc quanh gai thị (circumpapillary RNFL thickness) là một thước đo định lượng của sợi trục. Mất RNFL xảy ra sớm trong bệnh tăng nhãn áp, thường là nhiều năm trước khi mất thị trường (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Do đó, trong một thử nghiệm lâm sàng, việc theo dõi độ dày RNFL (hoặc độ dày lớp tế bào hạch hoàng điểm) bằng OCT là một điểm cuối cấu trúc mạnh mẽ. Nếu một chất bổ sung thực sự bảo vệ tế bào thần kinh, nó sẽ làm chậm tốc độ mỏng RNFL theo thời gian. Các phép đo bổ sung dựa trên OCT (như hình thái đầu dây thần kinh thị giác hoặc lưu lượng mạch máu OCT-A) cũng có thể được khám phá.

Kết hợp lại, các dấu ấn sinh học này (chuyển hóa, viêm và hình ảnh) có thể được đưa vào các thử nghiệm chuyển dịch. Ví dụ, một nghiên cứu có thể phân ngẫu nhiên bệnh nhân tăng nhãn áp dùng nicotinamide liều cao so với giả dược (ngoài thuốc nhỏ mắt hạ IOP) và đo NAD⁺ huyết thanh, một nhóm cytokine gây viêm và OCT RNFL tại thời điểm ban đầu và sau 6-12 tháng. Những thay đổi nhất quán sau đó có thể liên kết sự điều hòa con đường trường thọ với kết quả lâm sàng. Hiện tại, các nghiên cứu tích hợp như vậy chủ yếu mang tính giả thuyết, nhưng khung sườn đã tồn tại.

Những khoảng trống và hướng đi tương lai

Việc chuyển dịch khoa học trường thọ sang chăm sóc bệnh tăng nhãn áp đối mặt với một số khoảng trống. Trước hết, thiếu các thử nghiệm lâm sàng chất lượng cao. Cho đến nay, chưa có nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi nào so sánh các chất bổ sung nhắm mục tiêu trường thọ trực tiếp với phương pháp điều trị tăng nhãn áp tiêu chuẩn (tức là thuốc nhỏ mắt hạ IOP hoặc phẫu thuật) hoặc giả dược. Hầu hết dữ liệu trên người có sẵn là các báo cáo ca bệnh, chuỗi nghiên cứu nhãn mở nhỏ hoặc các mối liên hệ dịch tễ học (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nếu không có RCT, chúng ta không thể đánh giá hiệu quả thực sự hoặc liều lượng tối ưu.

Thứ hai, liều lượng, công thức và độ an toàn của các chất bổ sung này đối với bệnh nhân tăng nhãn áp cần được làm rõ. Ví dụ, nicotinamide ở mức bảo vệ thần kinh (1,5–3 g/ngày) cao hơn nhiều so với lượng hấp thụ điển hình từ chế độ ăn uống và có thể có tác dụng phụ. Resveratrol và curcumin có khả dụng sinh học kém. Độ an toàn lâu dài ở người lớn tuổi (những người thường dùng nhiều loại thuốc) phải được chứng minh.

Thứ ba, cách tích hợp với chăm sóc tiêu chuẩn vẫn còn bỏ ngỏ. Bất kỳ thử nghiệm bổ sung nào có thể sẽ là liệu pháp hỗ trợ cho việc kiểm soát IOP; việc thiết kế các thử nghiệm trực tiếp này (bổ sung + liệu pháp IOP so với chỉ liệu pháp IOP) là rất cần thiết. Các điểm cuối phải được lựa chọn cẩn thận: làm chậm sự mất thị trường và mỏng RNFL trong 1–2 năm, cùng với các kết quả do bệnh nhân báo cáo.

Cuối cùng, bản thân các dấu ấn sinh học cần được xác nhận. Ví dụ, vẫn cần phải chứng minh rằng việc tăng NAD⁺ trong máu dẫn đến NAD⁺ võng mạc hoặc bảo vệ thần kinh. Tương tự, loại cytokine nào phản ánh tốt nhất stress do tăng nhãn áp vẫn chưa được thiết lập vững chắc.

Tóm lại, có những nghiên cứu cơ bản đáng khích lệ cho thấy việc nhắm mục tiêu vào AMPK/mTOR, sirtuin, tự thực và lão hóa tế bào có thể mang lại lợi ích cho bệnh tăng nhãn áp (Hình 1). Các chất bổ sung như nicotinamide, resveratrol, curcumin, EGCG và citicoline có các cơ chế hợp lý và một số bằng chứng hỗ trợ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (iovs.arvojournals.org). Nhưng việc chuyển dịch nghiêm ngặt từ nghiên cứu đến ứng dụng lâm sàng vẫn cần được thực hiện. Các thử nghiệm lâm sàng được thiết kế tốt, sử dụng các dấu ấn sinh học đã thảo luận ở đây là rất cần thiết để xác định liệu các can thiệp dựa trên trường thọ này có thực sự tăng thêm giá trị ngoài việc hạ IOP thông thường.

Bằng cách làm rõ các mối liên hệ giữa các con đường lão hóa và tổn thương do bệnh tăng nhãn áp, chúng ta có thể vạch ra một lộ trình nghiên cứu. Lý tưởng nhất, các nghiên cứu trong tương lai sẽ thử nghiệm các chế độ bổ sung có mục tiêu (đơn lẻ hoặc kết hợp) so với giả dược ở bệnh nhân, phân tầng theo các dấu ấn sinh học nguy cơ (ví dụ: NAD⁺ thấp, viêm cao) và sử dụng chức năng OCT/RGC làm kết quả. Công việc như vậy cuối cùng có thể xác nhận – hoặc bác bỏ – hy vọng rằng việc điều hòa các con đường tuổi thọ có thể làm chậm "kẻ cắp thị lực thầm lặng".