Sissejuhatus

Tsütikoliin, tuntud ka kui CDP-koliin, on looduslikult esinev ühend, mis toetab närvirakkude funktsiooni. See on võtmeeelkäijaks fosfolipiididele – rakumembraanide olulistele komponentidele – ja suurendab oluliste neurotransmitterite taset ajus. Nägemissüsteemis on tsütikoliin pälvinud tähelepanu kui võimalik neuroprotektiivne aine võrkkesta ganglionirakkudele (RGC), mida mõjutab glaukoom ja muud optilised neuropaatiad (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Samuti on vananevas ajus uuritud tsütikoliini membraane parandavaid ja neurokeemilisi toimeid mälu ja kognitsiooni säilitamiseks vananedes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Käesolev artikkel vaatleb kliinilisi ja eksperimentaalseid tõendeid selle kohta, et tsütikoliin võib parandada RGC funktsiooni (mida sageli mõõdetakse nägemisväljade ja elektrofisioloogiliste testidega) ning uurib, kuidas selle rakulised mehhanismid (membraani parandamine ja dopamiinergiline modulatsioon) võivad samuti olla kasulikud vanusega seotud kognitiivse languse korral. Samuti käsitleme annustamise, ohutuse, ravisoostumuse ja selle praktilisi küsimusi, kui kaua võimalikud kasud püsivad pärast ravi lõpetamist.

Kuidas tsütikoliin närvirakkudes toimib

Tsütikoliin (tsütidiin-5′-difosfokoliin) metaboliseerub kehas tsütidiiniks ja koliiniks. Koliin osaleb fosfatidüülkoliini, olulise membraanilipiidi, ja neurotransmitteri atsetüülkoliini sünteesis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pakkudes neid ehitusplokke, aitab tsütikoliin parandada ja säilitada rakumembraane. See võib vältida kardiolipiini (oluline membraanilipiid mitokondrites) kadu ja kiirendada membraani fosfolipiidide resünteesi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need toimed toetavad rakkude üldist terviklikkust ja energiatootmist, mis on üliolulised energiarikaste neuronite, nagu RGC-d ja vananevad aju rakud, jaoks.

Tsütikoliin ka võimendab neurotransmissiooni. See varustab koliini atsetüülkoliini jaoks, tõstes selle taset hipokampuses ja ajukoores. On näidatud, et see suurendab dopamiini taset, võimendades türosiini hüdroksülaasi (ensüüm, mis toodab dopamiini) ja aeglustades dopamiini tagasihaaret (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Loomkatsetes tõusis võrkkesta dopamiini tase konkreetselt pärast tsütikoliinravi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tsütikoliin tõstab samuti noradrenaliini ja serotoniini taset aju erinevates piirkondades (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kuna dopamiin on eriti oluline võrkkestas (visuaalse signaali modulatsiooniks) ning aju tähelepanu- ja mäluahelates, võivad need toimed olla paranenud närvifunktsiooni aluseks. Seoses sellega võib tsütikoliin nõrgendada glutamaadi eksitotoksilisust, suurendades EAAT2 glutamaadi transporteri aktiivsust (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ja on näidatud, et see vähendab β-amüloidnaastude moodustumist eksperimentaalmudelites (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kõik need mehhanismid – membraani parandamine, energiatoetus ja neurotransmitterite modulatsioon – aitavad kaasa tsütikoliini laiale neuroprotektiivsele profiilile (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tsütikoliin glaukoomi ja RGC kaitse puhul

Glaukoomile on iseloomulik RGC-de ja nende kiudude kadu, mis viib progresseeruva nägemise kaotamiseni (perifeersed nägemisvälja defektid). Kõrgenenud silmarõhk (IOP) on peamine ravitav tegur, kuid paljudel patsientidel jätkub RGC degeneratsioon hoolimata heast rõhukontrollist. Tsütikoliini on põhjalikult uuritud kui täiendavat ravi, mille eesmärk on aeglustada RGC kadu.

Laboratoorsed ja loomkatsed

Optilise närvi kahjustuse või glaukoomi laboratoorsetes mudelites näitas tsütikoliin järjepidevalt neuroprotektiivset toimet RGC-dele. Näiteks leiti küülikute uuringutes, et tsütikoliin vähendas võrkkesta rakkude surma ja suurendas võrkkesta dopamiini taset (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Optilise närvi muljumise mudelis säilitas tsütikoliin mitte ainult RGC-d, vaid reguleeris ka anti-apoptootilist valku Bcl-2 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Toksilise stressiga kokku puutunud võrkkesta neuronite kultuurides vähenes rakkude surm ~50% võrra, kui neid raviti tsütikoliiniga. Diabeetilise võrkkesta mudelites aitasid tsütikoliinirikkad silmatilgad kaitsta sisemisi võrkkesta kihte degeneratsiooni eest. Need leiud näitavad, et tsütikoliin võitleb biokeemiliste stressoritega (oksüdatiivne kahjustus, glutamaadi toksilisus, isheemia), mis põhjustavad RGC apoptoosi.

Elektrofisioloogilised mõõtmised (PERG ja VEP)

Kuna RGC-d moodustavad sisemise võrkkesta kihi, saab nende funktsiooni mitteinvasiivselt hinnata mustrilise elektroretinogrammiga (PERG). PERG mõõdab võrkkesta elektrilist vastust mustrilistele visuaalsetele stiimulitele ja peegeldab selektiivselt RGC aktiivsust. Sarnaselt salvestavad visuaalselt esilekutsutud potentsiaalid (VEP) visuaalses ajukoores visuaalsetele stiimulitele reageerivaid elektrilisi vastuseid, peegeldades kogu nägemistee (silmast ajju) terviklikkust. PERG ja VEP parameetrite paranemine viitab paremale RGC funktsioonile ja kiiremale närvijuhtivusele.

Glaukoomiga patsientidel tehtud kliinilised uuringud on korduvalt näidanud, et tsütikoliin parandab neid elektrofisioloogilisi tulemusnäitajaid. Näiteks ühes avatud nurgaga glaukoomiga patsientide uuringus suurendas lihasesse manustatud tsütikoliin oluliselt PERG P50-N95 amplituudi (RGC signaalitugevuse indeks) ja lühendas PERG P50 ja VEP P100 implitsiitseid aegu (kiirema närvijuhtivuse indeksid) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need muutused olid statistiliselt olulised võrreldes ravimata kontrollrühmaga ja need korreleerusid parema nägemisvälja tulemusega. Pärast ravilõpetamise perioodi (ilma tsütikoliinita) hakkasid PERG näitajad langema algtaseme poole, kuid püsisid siiski parematena kui ravimata silmadel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Järgnev tsütikoliini korduvravi tõi kaasa PERG ja VEP edasisi paranemisi, näidates selget ravist sõltuvat paranemist võrkkesta signaaliülekandes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Muud kontrollitud uuringud leidsid sarnaseid tulemusi: kaks kuud kestnud lihasesisese tsütikoliini kuurid viisid PERG/VEP vastuste paranemisele ja korduvad iga-aastased tsüklid säilitasid need paranemised kuni 8-aastase jälgimisperioodi jooksul (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Märkimisväärne on, et suukaudsete ja süstitavate manustamisviiside võrdlus ei leidnud elektrofisioloogiliste tulemuste osas olulisi erinevusi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ühes analüüsis näitasid lihasesisese tsütikoliiniga ravitud patsiendid ja neile suukaudselt võrdseid annuseid manustatud patsiendid peaaegu identseid PERG ja VEP paranemisi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See viitab, et neurovõimendust põhjustab suuresti tsütikoliin ise, olenemata manustamisviisist, kui saavutatakse piisav süsteemne tase.

Nägemisvälja tulemused

Elektrofisioloogia paranemine tähendab sageli paremat nägemisfunktsiooni. Väikesed kliinilised uuringud teatasid, et tsütikoliin vähendas nägemisvälja defekte glaukoomi korral. 1990. aastate klassikalises uuringus parandas lühiajaline lihasesisene tsütikoliin (1 g/päevas 10 päeva jooksul) enamikus ravitud silmades nägemisvälja skotoome, kusjuures mõju kestis umbes 3 kuud (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pikaajalises, üle 10 aasta kestvas järelkontrollis hoidis lihasesisese tsütikoliini 15-päevaste kuuride kordamine iga 6 kuu järel ära nägemisvälja kadu: ainult 10% ravitud patsientidest näitas olulist välja halvenemist võrreldes ≥50%-ga ravimata kontrollrühmas (p=0.007) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Hiljuti näitas 41 glaukoomi patsiendi vaatlusuuring dokumenteeritud progresseerumisega, et kaheaastane igapäevane suukaudne tsütikoliin (lisaks tavalisele glaukoomiravile) aeglustas oluliselt välja kadu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Enne ravi oli nende keskmine välja kadu umbes –1,1 dB/aastas; pärast tsütikoliini alustamist langes see kahe aasta lõpuks umbes –0,15 dB/aastas (p=0,01) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teisisõnu, tsütikoliin stabiliseeris väljad suures osas. Uuring märkis, et need toimed kogunesid järk-järgult ja olid kõige märgatavamad pärast ligi aasta kestnud pidevat ravi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Struktuurandmed peegeldavad neid funktsionaalseid edusamme. Mõne aasta jooksul näitasid tsütikoliini saanud glaukoomiga patsiendid võrkkesta närvikiu kihi (RNFL) ja sisemiste maakula kihtide aeglasemat õhenemist OCT-l, võrreldes oodatava langusega. Näiteks leidis üks pikaajaline uuring (kaks 120-päevast sisse/60-päevast välja tsüklit aastas 2 aasta jooksul) oluliselt vähem RNFL-i ja ganglionirakkude kompleksi õhenemist ravitud silmades, millele vastas nägemisväljade kliiniline stabiilsus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Samuti viis igapäevane tsütikoliini silmatilkade (sisaldades 1–2% tsütikoliini) kasutamine glaukoomi korral närvikiu kihi paksuse säilimisele üle 3 aasta, taas kooskõlas stabiilsemate väljadega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need morfoloogilised leiud toetavad ideed, et tsütikoliin võib kroonilise stressi tingimustes RGC-sid kaitsta või isegi “päästa” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tsütikoliin kognitiivse vananemise ja neurodegeneratsiooni korral

Tsütikoliini kasu neuronitele ulatub silmadest kaugemale. Palju paralleele eksisteerib RGC degeneratsiooni ja aju vananemise vahel. Sarnaselt RGC-dele kannatavad vananevas ajus neuronid membraanide lagunemise, neurotransmitterite taseme languse ja energia puudujääkide all.

Vanematel täiskasvanutel muutub koliini kättesaadavus piiravaks teguriks: koliini omastamine ajus väheneb vanusega, mis võib halvendada atsetüülkoliini tootmist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dieedi koliin (munadest, lihast jne) kipub korreleeruma vanemaealiste parema mälu sooritusvõimega. Tsütikoliin pakub võimalust koliini ja tsütidiini taseme tõstmiseks ilma kardiovaskulaarsete kõrvalproduktideta (TMAO), mida on täheldatud mõnede teiste allikate puhul (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tõepoolest, 2021. aasta uuringus tervete vanemate täiskasvanute kohta, kellel oli kergeid mäluhäireid, leiti, et 500 mg/päevas tsütikoliini lisamine 12 nädala jooksul parandas oluliselt episoodilist mälu ja üldisi kognitiivseid tulemusi võrreldes platseeboga (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ravisoostumus oli suurepärane (99/100 lõpetasid) ja analüüsid (elutähtsad näitajad, laboritulemused) püsisid normaalsena, mis viitab sellele, et 12-nädalane toidulisandi võtmine oli hästi talutav (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Need leiud sobivad laiemasse pilti. Uuringud kerge kognitiivse kahjustusega või varajase dementsusega inimestel on samuti üldiselt teatanud tsütikoliini kognitiivsetest eelistest. Hiljutine metaanalüüs, mis hõlmas vaskulaarse kognitiivse kahjustuse, Alzheimeri tõve või insuldijärgse kognitiivse langusega patsiente, leidis, et kõik kaasatud uuringud näitasid positiivset mõju mälule või vaimsele seisundile (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Koondanalüüs andis mõõduka paranemise globaalsetes kognitiivsetes tulemustes (efekti suurused ligikaudu 0,5 kuni 1,6 standardhälvet), mis soosis tsütikoliini (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Autorid hoiatavad, et uuringute kvaliteet oli erinev, kuid paranemise järjepidevus erinevates uuringutes näitab tsütikoliini reaalset potentsiaali kognitiivse languse aeglustamisel.

Mehaaniliselt on need kognitiivsed tulemused usutavad. Tsütikoliini membraani parandavad ja neurotransmittereid võimendavad rollid on aju neuronites sama olulised kui RGC-des. Tugevdades atsetüülkoliini ja dopamiini – õppimises ja tähelepanus võtmerollis olevaid aineid – ning leevendades eksitotoksilisi ja põletikulisi kahjustusi, saab tsütikoliin toetada närviahelaid, mis on mälu ja täidesaatva funktsiooni aluseks. Tegelikult on tsütikoliiniga näidatud väga tervetel vabatahtlikel (noortel täiskasvanutel) psühhomotoorse valvsuse, erksuse ja töömälu paranemist isegi pärast ainult kahenädalast kasutamist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ja kasu näib olevat suurem pikemaajalisel kasutamisel, mis on kooskõlas rakutervise järkjärgulise taastumisega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Annustamine, kestus ja ohutus

Tsütikoliini tüüpilised annused uuringutes varieeruvad 500 mg-st kuni 2000 mg-ni päevas, manustatuna kas suukaudselt või intramuskulaarse süstina (lühiajalised tsüklid 10–60 päeva). Oluline on, et tsütikoliin imendub hästi: üle 90% biosaadavus on isegi suukaudsel manustamisel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Selle loomade toksilisus on äärmiselt madal (hiire LD50 >4000 mg/kg) ja inimeste terapeutilised annused (7–28 mg/kg) on kahjulikest tasemetest tunduvalt madalamad (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vastavalt sellele teatatakse kliinilistes uuringutes väga vähestest kõrvaltoimetest. Testitud lihasesiseste, nasaalsete või silmatilkade preparaatide puhul ei ilmnenud tsütikoliini ja platseeborühmade vahel olulisi erinevusi vereanalüüsides ega kõrvalnähtudes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kõige tavalisemad kaebused (kui üldse) on kerge ebamugavustunne kõhus või lokaalne süstekoha valu, ja need on harvad.

Avaldatud uuringutes oli ravisoostumus üldiselt kõrge, eriti suukaudsete raviskeemide puhul. Näiteks leiti ühes suures mäluhäiretega vanemate täiskasvanute uuringus praktiliselt 100% 12-nädalase toidulisandi kuuri lõpetamist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lihasesisesed või subkutaansed manustamisviisid võivad olla vähem mugavad, seega on pikaajaline kasutamine sageli pillide või lahuste kujul. Glaukoomi- ja diabeedipatsientidel testiti edukalt ka silmatilkade preparaate (1–2% tsütikoliini), pakkudes mittesuukaudset alternatiivi.

Mis puudutab kestust ja toime püsivust, siis tõendid näitavad, et tsütikoliini kasud üldiselt kaovad, kui ravi lõpetatakse. Glaukoomi uuringutes kippusid funktsionaalsed paranemised (PERG amplituudid, nägemisväljad) pärast ravilõpetamise perioodi algtaseme poole taanduma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Positiivsed toimed ilmnesid uuesti ainult siis, kui anti uus tsütikoliini kuur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See “nõuab kordamist” muster viitab, et ravimil on pigem neuronaalne võimendav toime kui püsiv struktuurne päästev toime. Sarnaselt on kognitiivsed uuringud mõõtnud tulemusi peamiselt aktiivse ravi lõpus, seega pole selge, kui kaua paranemised ilma ravita püsivad. Arvestades tsütikoliini rolli metaboolse eelkäijana, on see tõenäoliselt kõige tõhusam regulaarsel võtmisel. Praktikas manustavad tsütikoliini glaukoomi korral kasutavad kliinikud seda sageli pikendatud tsüklitena (nt 2 kuud sees, 3–4 kuud väljas), mida korratakse määramatult. Kognitiivse tervise uuringud viitavad, et neurodegeneratsiooni püsivate mõjude nägemiseks võib vaja minna pikaajalist (kuudest aastateni) toidulisandi võtmist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kokkuvõte

Tsütikoliin (CDP-koliin) kujutab endast hästi uuritud, madala riskiga neuroprotektiivset strateegiat nii silmale kui ka vananevale ajule. Glaukoomi ja teiste optilise närvi haiguste puhul parandab see järjepidevalt võrkkesta ganglionirakkude funktsiooni objektiivseid näitajaid (PERG, VEP) ja aeglustab nägemisvälja kadu, kui seda kasutatakse täiendava ravina rõhku alandavale ravile (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Selle mehhanismid – membraani fosfolipiidide varustamine, mitokondrite toetamine ja dopamiini/atsetüülkoliini signaaliülekande võimendamine – võitlevad otseselt RGC degeneratsioonis täheldatud metaboolsete puudujääkidega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Paralleelid ajus selgitavad, miks tsütikoliin soodustab ka mälu ja kognitsiooni vanematel täiskasvanutel: see parandab neuronaalseid membraane ja võimendab õppimisega seotud neurotransmittereid (kolinergilisi, katehholaminergilisi) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kliinilised tõendid, kuigi mõnikord väikestest uuringutest, on järjepidevad: enamik uuringuid leiab, et tsütikoliiniga paranevad kognitiivsed tulemused, sealhulgas tervetel vanematel inimestel ja kerge kahjustusega inimestel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Olemasolevad andmed viitavad sellele, et nii silma kui ka aju puhul on tsütikoliini pidev või korduv annustamine kasu säilitamiseks vajalik. Uuringud näitavad, et paranemised ilmnevad nädalate või kuude jooksul pärast kasutamise alustamist ja kaovad pärast peatamist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Oluline on, et tsütikoliin on väga ohutu isegi grammides päevadoosides (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Patsiendid taluvad seda üldiselt hästi, olenemata sellest, kas seda võetakse suu kaudu või perioodiliselt süstina.

Kokkuvõttes pakub tsütikoliin kahekordset eelist: see on bioloogiliselt sobiv kahjustatud närvimembraanide parandamiseks ja sellel on tõendatud funktsionaalsete tulemusnäitajate parandamise ajalugu degenereeruvates visuaalsetes ja kognitiivsetes süsteemides. Glaukoomiga patsientidele, kellel nägemise kadu jätkub, võib tsütikoliin olla kasulik neurovõimendaja. Vananevatel inimestel võiks tsütikoliin olla osa toitumisalastest meetmetest mälu säilitamiseks. Tulevased suuremad uuringud selgitavad optimaalseid raviskeeme ja pikaajalist kasu, kuid olemasolevad tõendid toetavad tsütikoliini kui paljutõotavat toidulisandit nägemistee toetuseks ja kognitiivse vananemise vastu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).