Trục Ruột–Mắt và Sức Khỏe Nhãn Khoa

Khái niệm mới nổi về trục ruột–mắt nhận ra rằng vi khuẩn đường ruột và các sản phẩm của chúng có thể ảnh hưởng đến mắt. Vi khuẩn đường ruột lên men chất xơ để tạo ra axit béo chuỗi ngắn (SCFA) (như acetate, propionate, butyrate) và điều chỉnh axit mật (BA). Những chất chuyển hóa này đi vào tuần hoàn và có thể đến mắt, ảnh hưởng đến môi trường miễn dịch và chức năng của mắt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ví dụ, mất cân bằng vi khuẩn (microbial dysbiosis) – sự mất cân bằng trong hệ vi khuẩn đường ruột – đã được liên kết với các bệnh về mắt từ thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tác và viêm màng bồ đào đến khô mắt và bệnh tăng nhãn áp (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trên thực tế, một khảo sát gần đây cho thấy mất cân bằng đường ruột có liên quan đến nhiều tình trạng mắt, và chỉ một số ít thử nghiệm ban đầu (bốn trong số 25 nghiên cứu) đã thử nghiệm các can thiệp như probiotic hoặc cấy ghép phân trên bệnh mắt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trục ruột–mắt này gợi ý rằng SCFA, BA có nguồn gốc từ ruột, và thậm chí các thành phần gây viêm (như LPS) có thể điều hòa tình trạng miễn dịch của mắt (trạng thái miễn dịch nền) và ảnh hưởng đến các mô như vùng bè (lưới thoát dịch) và nhãn áp (IOP).

Chất Chuyển Hóa Vi Sinh và Miễn Dịch Mắt

Axit Béo Chuỗi Ngắn (SCFA)

SCFA là các axit béo có ít hơn sáu nguyên tử carbon, chủ yếu là acetate, propionate và butyrate, được sản xuất bởi vi khuẩn đường ruột khi tiêu hóa chất xơ. Chúng điều hòa các phản ứng miễn dịch toàn thân (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong mắt, SCFA thể hiện tác dụng chống viêm. Trong các mô hình chuột, SCFA được tiêm đã được phát hiện trong các mô mắt và làm giảm viêm do tiếp xúc với endotoxin (LPS) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Điều này cho thấy SCFA có thể vượt qua hàng rào máu–mắt qua đường máu và làm dịu viêm nội nhãn. Ví dụ, butyrate tiêm phúc mạc ở chuột đã làm giảm viêm màng bồ đào do LPS gây ra, giảm cytokine gây viêm và tăng cường tế bào T điều hòa (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tương tự, một đánh giá lưu ý rằng SCFA làm giảm viêm mắt sau khi tiêm toàn thân (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Những tác động chống viêm này ngụ ý rằng SCFA giúp duy trì tình trạng miễn dịch khỏe mạnh của mắt (giữ hoạt động miễn dịch trong tầm kiểm soát).

Ngược lại, tín hiệu gây viêm có nguồn gốc từ ruột có thể gây hại cho mắt. Vi khuẩn đường ruột (đặc biệt là Gram âm) giải phóng LPS, chất này kích hoạt các thụ thể miễn dịch bẩm sinh như TLR4. Tín hiệu TLR4 được biết là ảnh hưởng đến vùng bè và đã được liên kết di truyền với bệnh tăng nhãn áp góc mở nguyên phát (www.frontiersin.org). Ở động vật, việc sử dụng LPS làm trầm trọng thêm tình trạng mất tế bào thần kinh võng mạc và tổn thương tế bào cảm quang (www.frontiersin.org). Do đó, một hệ vi khuẩn đường ruột cân bằng (với nhiều vi khuẩn sản xuất SCFA) hỗ trợ sức khỏe của mắt, trong khi mất cân bằng vi khuẩn có thể làm ngập mắt bằng các tín hiệu gây viêm.

Axit Mật

Axit mật (BA) là các hợp chất có nguồn gốc từ cholesterol được gan sản xuất và được vi khuẩn đường ruột điều chỉnh. Ngoài việc tiêu hóa chất béo, BA là các phân tử tín hiệu với vai trò chống viêm và bảo vệ thần kinh (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bằng chứng mới nổi cho thấy lợi ích của BA trong các rối loạn võng mạc và mắt. Ví dụ, axit ursodeoxycholic (UDCA) và chất liên hợp taurine của nó TUDCA đã cho thấy tác dụng bảo vệ trong các mô hình bệnh võng mạc tiểu đường và thoái hóa điểm vàng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong các mô hình bệnh võng mạc tiểu đường ở chuột, điều trị bằng UDCA khôi phục hàng rào máu-võng mạc và giảm mạnh viêm võng mạc (giảm IL-1β, IL-6) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). UDCA cũng bảo toàn tính toàn vẹn mao mạch và giảm mất tế bào ở võng mạc (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hơn nữa, UDCA hoặc TUDCA toàn thân đã ức chế sự phát triển mạch máu bất thường (tân mạch màng mạch) trong các mô hình tổn thương mắt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Về mặt cơ chế, BA hoạt động thông qua các thụ thể như FXR và TGR5. Trong viêm màng bồ đào thực nghiệm, mức BA thấp đã được tìm thấy, và việc phục hồi BA (thông qua tín hiệu TGR5) đã làm giảm hoạt hóa NF-κB trong các tế bào miễn dịch (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Do đó, BA có nguồn gốc từ ruột có thể điều hòa miễn dịch mắt và viêm, bổ sung cho tác dụng của SCFA.

Tác Động Lên Nhãn Áp và Vùng Bè

Vùng bè (TM) là một mô xốp giúp thoát dịch thủy tinh thể để duy trì nhãn áp bình thường. Nếu chức năng TM bị suy yếu, nhãn áp sẽ tăng (như trong bệnh tăng nhãn áp). Các chất chuyển hóa vi sinh có thể ảnh hưởng đến TM và nhãn áp theo nhiều cách:

- SCFA và Nhãn áp: Ở loài gặm nhấm, butyrate toàn thân đã làm giảm cấp tính nhãn áp. Trong một nghiên cứu, tiêm butyrate vào chuột có huyết áp bình thường đã làm giảm đáng kể nhãn áp của chúng (kéo dài trong suốt thí nghiệm) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tác dụng giảm nhãn áp này xảy ra mà không có thay đổi huyết áp song song, cho thấy một tác động trực tiếp lên mắt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cơ chế chưa rõ ràng, nhưng có thể liên quan đến các thụ thể SCFA trên tế bào TM hoặc tác dụng bảo vệ thần kinh trên các dây thần kinh mắt.

- Thành phần gây viêm: LPS và cytokine có nguồn gốc từ ruột có thể đến TM. Có bằng chứng cho thấy vi khuẩn đường ruột sản xuất các loại oxy phản ứng và cytokine gây viêm di chuyển đến dây thần kinh thị giác hoặc TM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Viêm toàn thân mãn tính mức độ thấp (ví dụ do mất cân bằng vi khuẩn do béo phì) có liên quan đến nguy cơ tăng nhãn áp cao hơn. Béo phì được biết là làm tăng nhãn áp và nguy cơ tăng nhãn áp (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), một phần thông qua tương tác ruột-miễn dịch (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Do đó, môi trường ruột gây viêm có thể làm cứng hoặc tắc nghẽn TM. Ví dụ, các biến thể trong TLR4 (thụ thể LPS) tương quan với những thay đổi TM trong bệnh tăng nhãn áp (www.frontiersin.org). Ngược lại, SCFA có thể giúp duy trì sức khỏe TM bằng cách giảm viêm và stress oxy hóa. Mặc dù cần nhiều nghiên cứu hơn về tác dụng trực tiếp của SCFA trên tế bào TM, SCFA toàn thân có thể gián tiếp giữ nhãn áp bình thường thông qua tác dụng lên thần kinh-mạch máu.

- Axit mật và Nhãn áp: Dữ liệu trực tiếp còn hạn chế. Tuy nhiên, các đặc tính chống viêm/bảo vệ thần kinh của BA (như đã thấy ở võng mạc) cho thấy chúng có thể hỗ trợ chức năng TM dưới tác động của stress (ví dụ, tăng nhãn áp do viêm màng bồ đào). Kích hoạt các thụ thể BA (như TGR5) có thể điều hòa tín hiệu tế bào TM. Trong các tình trạng mắt liên quan, việc kích hoạt các thụ thể hạt nhân (như thụ thể X gan hoặc RXR) đã bảo vệ TM khỏi viêm trong các mô hình tăng nhãn áp (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Do đó, sự điều hòa vi sinh vật đối với các hồ BA có thể ảnh hưởng tinh vi đến việc điều hòa nhãn áp.

Bằng Chứng Từ Động Vật Đến Con Người

Các mô hình tiền lâm sàng đã liên kết chặt chẽ ruột với bệnh về mắt, nhưng dữ liệu ở người đang dần xuất hiện. Trong các nghiên cứu trên động vật:

- Chuột không có vi khuẩn đường ruột (germ-free) hoặc được điều trị bằng kháng sinh cho thấy ít tổn thương mắt hơn. Ví dụ, chuột germ-free phát triển viêm màng bồ đào tự miễn thực nghiệm ít hơn nhiều so với chuột bình thường (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tương tự, chuột được nuôi germ-free không bị mất tế bào hạch võng mạc như chuột mô hình tăng nhãn áp có hệ vi sinh vật bình thường (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Điều này cho thấy vi khuẩn đường ruột cần thiết cho một số quá trình tự miễn/viêm ở mắt. Bổ sung SCFA hoặc probiotic cũng có ích: propionate uống đã giảm mức độ nghiêm trọng của viêm màng bồ đào bằng cách tăng tế bào T điều hòa đồng thời ngăn chặn sự di chuyển của tế bào viêm giữa ruột và mắt (www.frontiersin.org) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

- Hệ vi sinh vật già hóa cũng ảnh hưởng đến quá trình lão hóa mắt. Trong một nghiên cứu, việc cấy phân từ chuột già sang chuột non đã làm tăng tính thấm của ruột và viêm võng mạc, làm tăng cytokine (CCL11, IL-1β) và giảm mức RPE65 (một protein quan trọng trong chu trình thị giác) ở võng mạc (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Đáng chú ý, làm ngược lại – cấy hệ vi sinh vật non cho chuột già – đã đảo ngược những thay đổi này (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Điều này nhấn mạnh cách mất cân bằng vi khuẩn liên quan đến tuổi tác có thể thúc đẩy thoái hóa võng mạc thông qua viêm toàn thân.

- Axit mật: các thí nghiệm cho thấy chuột thiếu quá trình chuyển hóa BA bình thường bị bệnh võng mạc nặng hơn. Ngược lại, việc cho các mô hình thoái hóa võng mạc ăn TUDCA đã bảo vệ tế bào cảm quang và ngăn ngừa tế bào chết (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Những nghiên cứu này chỉ ra rằng việc bổ sung BA có lợi có thể giảm tổn thương mắt trong quá trình lão hóa và bệnh tật.

Ở người, bằng chứng còn hạn chế nhưng đang phát triển. Các nghiên cứu giải trình tự gen cho thấy mất cân bằng vi khuẩn đường ruột trong các bệnh võng mạc và tăng nhãn áp. Ví dụ, một nghiên cứu lớn cho thấy những người bị tăng nhãn áp có ít vi khuẩn đường ruột sản xuất butyrate hơn (ví dụ: Butyrivibrio, Coprococcus, Ruminococcaceae) so với nhóm đối chứng. Những chủng loại này cũng liên quan đến nhãn áp thấp hơn và teo đĩa thị giác nhẹ hơn (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Điều này cho thấy việc thiếu các vi khuẩn sản xuất SCFA chống viêm có thể góp phần vào nguy cơ tăng nhãn áp. Tương tự, mất cân bằng vi khuẩn đường ruột (ví dụ: tỷ lệ Firmicutes:Bacteroidetes bị thay đổi) đã được báo cáo ở bệnh tiểu đường có bệnh võng mạc và ở bệnh thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tác.

Các thử nghiệm lâm sàng nhắm vào ruột cho bệnh mắt còn rất sơ bộ. Một đánh giá hệ thống chỉ tìm thấy bốn nghiên cứu can thiệp ở người (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các thử nghiệm thí điểm nhỏ trong bệnh bề mặt mắt đã báo cáo kết quả hỗn hợp:

- Chắp / Viêm mí mắt: Hai nghiên cứu ở trẻ em và người lớn cho thấy probiotic uống hàng ngày (hỗn hợp Streptococcus thermophilus, Lactococcus lactis, và Lactobacillus delbrueckii) đã rút ngắn đáng kể thời gian chắp thuyên giảm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ở các nhóm được điều trị, các chắp nhỏ đã thuyên giảm nhanh hơn so với nhóm đối chứng, mà không có tác dụng phụ nào (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Điều này cho thấy probiotic có thể điều hòa viêm cục bộ trong u hạt mí mắt, có thể thông qua tương tác chéo giữa ruột và miễn dịch.

- Khô mắt (hội chứng Sjӧgren): Một thử nghiệm nhãn mở nhỏ đã thực hiện cấy ghép vi khuẩn phân (FMT) cho 10 bệnh nhân khô mắt liên quan đến Sjӧgren. Sau hai lần cấy ghép cách nhau một tuần, 50% bệnh nhân báo cáo cải thiện triệu chứng sau 3 tháng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (không ghi nhận tác hại). Những thay đổi vi khuẩn đường ruột còn hạn chế, nhưng lợi ích đối với mắt gợi ý rằng việc thay đổi hệ vi khuẩn đường ruột có thể làm giảm viêm mắt mãn tính (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gần đây hơn, một RCT mù đôi gồm 41 bệnh nhân khô mắt đã so sánh liệu pháp kết hợp probiotic + prebiotic uống với giả dược trong 4 tháng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nhóm điều trị cho thấy điểm triệu chứng tốt hơn đáng kể (OSDI trung bình 16.8 so với 23.4 ở nhóm đối chứng, p<0.001) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mặc dù các chỉ số phim nước mắt khách quan không xấu đi như ở nhóm giả dược. Điều này gợi ý pre/probiotic có thể làm chậm tiến trình khô mắt. Tuy nhiên, trong thử nghiệm đó, các dấu hiệu viêm cụ thể (MMP-9 trong nước mắt, CRP trong huyết thanh) không thay đổi đáng kể trong quá trình điều trị (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), vì vậy cơ chế vẫn chưa rõ ràng.

Chưa có thử nghiệm quy mô lớn nào kiểm tra các liệu pháp đường ruột cho bệnh tăng nhãn áp hoặc các bệnh võng mạc. Một bình luận gần đây thậm chí còn đề xuất sử dụng FMT như một liệu pháp bổ trợ về mặt lý thuyết cho điều trị tăng nhãn áp (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), nhưng chưa có kết quả lâm sàng nào được công bố. Nhìn chung, dữ liệu hiện có ở người ngụ ý mối liên hệ giữa ruột–mắt là có thể, nhưng bằng chứng xác định vẫn đang chờ các thử nghiệm được thiết kế tốt.

Lão Hóa, Viêm, Sức Khỏe Chuyển Hóa và Trục Ruột–Mắt

Lão hóa toàn thân giao thoa với trục ruột–mắt. Khi con người già đi, sự đa dạng của hệ vi sinh vật đường ruột thường suy giảm và viêm nhiễm lão hóa (viêm mãn tính mức độ thấp) tăng lên. Điều này có thể làm trầm trọng thêm các bệnh về mắt. Ví dụ, béo phì (một tình trạng rối loạn điều hòa chuyển hóa và mất cân bằng vi khuẩn) là một yếu tố nguy cơ được biết đến của bệnh tăng nhãn áp (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hệ vi sinh vật mất cân bằng trong béo phì thúc đẩy viêm toàn thân (ví dụ: nhiễm độc tố nội sinh) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), điều này có thể góp phần làm tăng nhãn áp và stress dây thần kinh thị giác. Tương tự, bệnh tiểu đường loại 2 liên quan đến mất cân bằng vi khuẩn đường ruột có nguy cơ mắc bệnh võng mạc tiểu đường thông qua viêm chuyển hóa. Khôi phục các chất chuyển hóa khỏe mạnh có thể chống lại một số tác động: như đã lưu ý, hệ vi sinh vật từ người hiến trẻ đã đảo ngược viêm võng mạc liên quan đến tuổi tác ở chuột (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Suy giảm miễn dịch liên quan đến tuổi tác (sự suy yếu dần dần của hệ miễn dịch theo tuổi) cũng đóng một vai trò. Người lớn tuổi có miễn dịch niêm mạc yếu hơn và dễ bị tự miễn hơn. Mất cân bằng vi khuẩn đường ruột ở người già có thể làm trầm trọng thêm điều này, có thể đẩy đặc quyền miễn dịch của mắt sang hướng viêm. (Ví dụ, chuột già nhận hệ vi sinh vật non cho thấy giảm cytokine gây viêm võng mạc (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Do đó, việc duy trì chuyển hóa đường ruột cân bằng (“sức khỏe trao đổi chất”) có thể giúp kiểm soát các phản ứng miễn dịch của mắt trong quá trình lão hóa.

Thử Thách Về An Toàn, Đặc Hiệu Chủng và Thiết Kế Thử Nghiệm

Các liệu pháp dựa trên hệ vi sinh vật phải đối mặt với một số trở ngại. An toàn nhìn chung tốt đối với probiotic uống ở người khỏe mạnh, nhưng đã có báo cáo về các trường hợp nhiễm trùng nghiêm trọng hiếm gặp (ví dụ ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch). Chủng phù hợp là quan trọng: không phải tất cả probiotic đều như nhau. Bằng chứng cho thấy chỉ những vi khuẩn đường ruột cụ thể mới có tác dụng chống viêm mắt. Một đánh giá gần đây cảnh báo rằng “sự biến thiên rộng lớn” trong các công thức probiotic là một hạn chế lớn, và nhấn mạnh sự cần thiết phải xác định chính xác chủng nào, sự kết hợp nào và liều lượng nào hoạt động tốt nhất trong các thử nghiệm nhãn khoa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong thực tế, hầu hết các nghiên cứu sử dụng các sản phẩm đa chủng (như các nghiên cứu về chắp), khiến việc gán tác dụng cho một vi khuẩn trở nên khó khăn.

Thiết kế thử nghiệm cũng đầy thách thức. Các kết quả nhãn khoa (ví dụ: nhãn áp, thị trường, hình ảnh) thường thay đổi chậm, đòi hỏi thời gian theo dõi dài và mẫu lớn để phát hiện tác dụng can thiệp của hệ vi sinh vật. Kiểm soát giả dược và che giấu thông tin có thể khó khăn nếu bệnh nhân nhận thấy những thay đổi về tiêu hóa. Ngoài ra, hệ vi sinh vật đường ruột của mỗi cá nhân rất khác nhau, vì vậy các phản ứng cá nhân hóa rất có thể xảy ra. Tiêu chuẩn hóa các yếu tố chế độ ăn uống và phương pháp điều trị nền là rất cần thiết. Liều lượng, thời gian và cách dùng probiotic lý tưởng (uống so với tại chỗ) vẫn chưa được biết. Probiotic tại chỗ (áp dụng trực tiếp vi khuẩn có lợi lên bề mặt mắt) đang được khám phá, nhưng tác dụng toàn thân có thể khác với tác dụng cục bộ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tóm lại, mặc dù dữ liệu tiền lâm sàng đầy hứa hẹn, việc áp dụng chúng đòi hỏi sự lựa chọn cẩn thận các chủng/chất chuyển hóa và các phương pháp thử nghiệm nghiêm ngặt. Các thử nghiệm ban đầu trên người gợi ý lợi ích đối với các tình trạng viêm bề mặt, nhưng cần thêm bằng chứng trước khi khuyến nghị các liệu pháp nhắm vào ruột cho bệnh tăng nhãn áp hoặc các bệnh võng mạc.

Kết Luận

Trục ruột–mắt làm nổi bật một giao điểm mới lạ giữa vi sinh vật học và nhãn khoa. Các chất chuyển hóa vi sinh như SCFA và axit mật có thể vượt qua các hàng rào hệ thống để ảnh hưởng đến miễn dịch mắt, có khả năng tác động đến các bệnh từ khô mắt đến tăng nhãn áp. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy việc khôi phục các chất chuyển hóa có lợi từ ruột (ví dụ: butyrate, UDCA) làm giảm viêm mắt và thậm chí có thể làm giảm nhãn áp (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các nghiên cứu trên người còn ít nhưng cho thấy những lợi ích có thể có của probiotic đối với các tình trạng viêm mắt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lão hóa và sức khỏe chuyển hóa còn liên kết các hệ thống này lại với nhau, khi viêm nhiễm lão hóa và mất cân bằng vi khuẩn theo tuổi tác làm trầm trọng thêm viêm mắt. Trong tương lai, cần có các thử nghiệm lâm sàng được thiết kế chặt chẽ để kiểm tra các chủng probiotic, prebiotic hoặc liệu pháp chuyển hóa cụ thể cho mắt. Nếu thành công, việc điều hòa hệ vi sinh vật đường ruột có thể trở thành một cách an toàn và đổi mới để hỗ trợ sức khỏe mắt, bổ sung cho các phương pháp điều trị giảm nhãn áp và ức chế miễn dịch truyền thống.