Suolisto-silmä-akseli ja silmien terveys

Nouseva käsite suolisto-silmä-akselista tunnistaa, että suoliston mikrobit ja niiden tuotteet voivat vaikuttaa silmään. Suolistobakteerit fermentoivat kuituja tuottaen lyhytketjuisia rasvahappoja (SCFA:t) (kuten asetaattia, propionaattia, butyraattia) ja muokkaavat sappihappoja (BA:t). Nämä metaboliitit siirtyvät verenkiertoon ja voivat päätyä silmään, vaikuttaen sen immuuniympäristöön ja toimintaan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esimerkiksi mikrobien dysbioosi – suolistoflooran epätasapaino – on yhdistetty silmäsairauksiin, ikään liittyvästä silmänpohjan rappeumasta ja uveiitista kuiviin silmiin ja glaukoomaan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Itse asiassa tuore tutkimus osoitti, että suoliston epätasapaino liittyy useisiin silmäsairauksiin, ja vain kourallinen varhaisia kokeita (neljä 25 tutkimuksesta) on testannut probioottien tai ulosteensiirtojen kaltaisia interventioita silmäsairauksiin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tämä suolisto-silmä-akseli viittaa siihen, että suolistoperäiset SCFA:t, BA:t ja jopa tulehduskomponentit (kuten LPS) voisivat moduloida silmän immuunitonaalisuutta (immuniteetin perustasoa) ja vaikuttaa kudoksiin, kuten trabekkeliverkostoon (nestettä poistava suodatin) ja silmänpaineeseen (IOP).

Mikrobimetaboliitit ja silmän immuniteetti

Lyhytketjuiset rasvahapot (SCFA:t)

SCFA:t ovat rasvahappoja, joissa on alle kuusi hiiliatomia, pääasiassa asetaattia, propionaattia ja butyraattia, joita suolistobakteerit tuottavat hajottaessaan kuituja. Ne säätelevät immuunivasteita systeemisesti (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Silmässä SCFA:t vaikuttavat anti-inflammatorisesti. Hiirimallissa ruiskutetut SCFA:t havaittiin silmäkudoksissa ja ne vähensivät tulehdusta endotoksiinin (LPS) altistuksesta (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tämä osoittaa, että SCFA:t voivat ylittää veri-silmäesteen veren kautta ja rauhoittaa silmänsisäistä tulehdusta. Esimerkiksi hiirille intraperitoneaalisesti annettu butyraatti vaimensi LPS:n aiheuttamaa uveiittia vähentäen proinflammatorisia sytokiinejä ja tehostaen säätelijä-T-soluja (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Samoin eräässä katsauksessa todetaan, että SCFA:t vaimentavat silmän tulehdusta systeemisen injektion jälkeen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nämä anti-inflammatoriset vaikutukset viittaavat siihen, että SCFA:t auttavat ylläpitämään tervettä silmän immuunitonaalisuutta (pitäen immuunijärjestelmän aktiivisuuden kurissa).

Sen sijaan suolistoperäiset proinflammatoriset signaalit voivat vahingoittaa silmää. Suolistobakteerit (erityisesti gramnegatiiviset) vapauttavat LPS:ää, joka laukaisee luontaisia immuunireseptoreita, kuten TLR4:n. TLR4-signaloinnin tiedetään vaikuttavan trabekkeliverkostoon, ja se on geneettisesti yhdistetty primaariseen avokulmaglaukoomaan (www.frontiersin.org). Eläimillä LPS:n antaminen pahentaa verkkokalvon hermosolujen häviämistä ja valoherkkien solujen vaurioita (www.frontiersin.org). Siten tasapainoinen suolistofloora (runsaasti SCFA:ta tuottavien bakteerien kanssa) tukee silmien terveyttä, kun taas dysbioosi voi täyttää silmän tulehdussignaaleilla.

Sappihapot

Sappihapot (BA:t) ovat kolesterolista peräisin olevia yhdisteitä, joita maksa tuottaa ja joita suoliston mikrobit muokkaavat. Rasvojen sulatuksen lisäksi BA:t ovat signalointimolekyylejä, joilla on anti-inflammatorisia ja neuroprotektiivisia rooleja (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nouseva näyttö korostaa BA:iden hyötyjä verkkokalvon ja silmän sairauksissa. Esimerkiksi ursodeoksikoolihappo (UDCA) ja sen tauriinikonjugaatti TUDCA ovat osoittaneet suojaavia vaikutuksia diabeettisen retinopatian ja makuladegeneraation malleissa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hiirien diabeettisen retinopatian malleissa UDCA-hoito palautti veri-verkkokalvoesteen ja vähensi merkittävästi verkkokalvon tulehdusta (alentaen IL-1β:ta, IL-6:ta) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). UDCA säilytti myös kapillaarien eheyden ja vähensi soluhukkaa verkkokalvossa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lisäksi systeeminen UDCA tai TUDCA tukahdutti epänormaalia verisuonten kasvua (suonikalvon neovaskularisaatio) silmävammojen malleissa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mekaanisesti BA:t toimivat FXR:n ja TGR5:n kaltaisten reseptoreiden kautta. Kokeellisessa uveiitissa havaittiin alhaisia BA-tasoja, ja BA:iden palauttaminen (TGR5-signaloinnin kautta) vaimensi NF-κB-aktivaatiota immuunisoluissa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Siten suolistoperäiset BA:t voivat moduloida silmän immuniteettia ja tulehdusta täydentäen SCFA:iden vaikutuksia.

Vaikutukset silmänpaineeseen ja trabekkeliverkostoon

Trabekkeliverkosto (TM) on sienimäinen kudos, joka poistaa silmän nestettä ylläpitääkseen normaalia silmänpainetta (IOP). Jos TM:n toiminta heikkenee, IOP nousee (kuten glaukoomassa). Mikrobien metaboliitit voivat vaikuttaa TM:ään ja IOP:hen useilla tavoilla:

- SCFA:t ja IOP: Jyrsijöillä systeeminen butyraatti laski akuutisti silmänpainetta. Eräässä tutkimuksessa butyraatin ruiskuttaminen normotensiivisiin rottiin laski merkittävästi niiden silmänpainetta (kestäen kokeen ajan) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tämä silmänpainetta alentava vaikutus tapahtui ilman samanaikaisia verenpaineen muutoksia, mikä viittaa suoraan silmään kohdistuvaan vaikutukseen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mekanismi on epäselvä, mutta se voi liittyä SCFA-reseptoreihin TM-soluissa tai neuroprotektiivisiin vaikutuksiin silmän hermoissa.

- Tulehduskomponentit: Suolistoperäinen LPS ja sytokiinit voivat päätyä TM:ään. On näyttöä siitä, että suolistobakteerit tuottavat reaktiivisia happilajeja ja tulehdussytokiinejä, jotka kulkeutuvat näköhermoon tai TM:ään (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Krooninen matala-asteinen systeeminen tulehdus (esimerkiksi lihavuuden aiheuttamasta dysbioosista) liittyy suurempaan glaukoomariskiin. Lihavuuden tiedetään nostavan silmänpainetta ja glaukoomariskiä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), osittain suolisto-immuunijärjestelmän vuorovaikutusten kautta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Siten proinflammatorinen suolistoympäristö voi jäykistää tai tukkia TM:n. Esimerkiksi TLR4:n (LPS-reseptori) variantit korreloivat TM-muutosten kanssa glaukoomassa (www.frontiersin.org). Toisaalta SCFA:t voivat auttaa ylläpitämään TM:n terveyttä vähentämällä tulehdusta ja oksidatiivista stressiä. Vaikka suorat SCFA-vaikutukset TM-soluihin vaativat lisää tutkimusta, systeemin SCFA:t voivat epäsuorasti pitää silmänpaineen normaalina neurovaskulaaristen vaikutusten kautta.

- Sappihapot ja IOP: Suoraa tietoa on rajoitetusti. BA:iden anti-inflammatoriset/neuroprotektiiviset ominaisuudet (kuten verkkokalvossa on havaittu) viittaavat kuitenkin siihen, että ne saattavat tukea TM:n toimintaa stressitilanteessa (esim. uveiittinen glaukooma). BA-reseptoreiden (kuten TGR5:n) aktivoiminen voisi moduloida TM-solujen signalointia. Aiheeseen liittyvissä silmäsairauksissa tumareseptoreiden (kuten maksan X-reseptorin tai RXR:n) aktivoiminen on suojannut TM:ää tulehdukselta glaukooman malleissa (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Siten mikrobien modulointi BA-poolien osalta voi hienovaraisesti vaikuttaa silmänpaineen säätelyyn.

Translaationaalinen näyttö eläimistä ihmisiin

Prekliiniset mallit yhdistävät vahvasti suoliston silmäsairauksiin, mutta ihmistietoa on tulossa. Eläintutkimuksissa:

- Hiirillä, joilla ei ole suoliston mikrobeja (bakteerittomat) tai jotka saavat antibiootteja, on vähemmän silmävaurioita. Esimerkiksi bakteerittomille hiirille kehittyi paljon vähemmän kokeellista autoimmuuniuveiittia kuin normaaleille hiirille (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Samoin bakteerittomiksi kasvatetuille hiirille ei kehittynyt verkkokalvon ganglionisolujen menetystä, jota havaittiin glaukoomamalleissa hiirillä, joilla oli normaali mikrobiomi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tämä viittaa siihen, että suoliston mikrobit ovat välttämättömiä tietyille silmän autoimmuuni-/tulehdusprosesseille. SCFA:iden tai probioottien lisäys auttaa myös: oraalinen propionaatti vähensi uveiitin vaikeusastetta lisäämällä säätelijä-T-soluja ja estämällä tulehdussolujen vaellusta suoliston ja silmän välillä (www.frontiersin.org) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

- Ikääntynyt mikrobiomi vaikuttaa myös silmien ikääntymiseen. Eräässä tutkimuksessa vanhoista hiiristä nuoriin hiiriin siirretty uloste lisäsi suoliston läpäisevyyttä ja verkkokalvon tulehdusta, nostaen sytokiinien (CCL11, IL-1β) tasoja ja alentaen RPE65-proteiinin (tärkeä näkösyklin proteiini) tasoja verkkokalvossa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Merkittävästi, tekemällä päinvastoin – antamalla vanhoille hiirille nuorta mikrobiotaa – nämä muutokset kääntyivät päinvastoin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tämä korostaa, kuinka ikään liittyvä dysbioosi saattaa johtaa verkkokalvon rappeutumiseen systeemisen tulehduksen kautta.

- Sappihapot: kokeet osoittavat, että hiirillä, joilla on puutteellinen BA-aineenvaihdunta, on pahempi verkkokalvosairaus. Päinvastoin, verkkokalvon rappeutumismalleille TUDCA:n antaminen suojasi valoherkkiä soluja ja esti solukuoleman (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nämä tutkimukset osoittavat, että hyödyllisten BA:iden lisääminen voi vähentää silmävaurioita ikääntymisessä ja sairauksissa.

Ihmisillä näyttö on rajallista, mutta kasvavaa. Sekvensointitutkimukset löytävät suoliston dysbioosia verkkokalvosairauksissa ja glaukoomassa. Esimerkiksi suuri tutkimus osoitti, että glaukoomapotilailla oli vähemmän butyraattia tuottavia suolistobakteereita (esim. Butyrivibrio, Coprococcus, Ruminococcaceae) kuin kontrolleilla. Samojen taksonien havaittiin liittyvän alhaisempaan silmänpaineeseen ja lievempään näköhermon kuoppaan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tämä viittaa siihen, että anti-inflammatoristen SCFA:ta tuottavien bakteerien menetys voi myötävaikuttaa glaukoomariskiin. Samoin suoliston dysbioosia (esim. muuttunut Firmicutes:Bacteroidetes-suhde) on raportoitu diabeetikoilla, joilla on retinopatia, ja ikään liittyvässä makuladegeneraatiossa.

Kliiniset kokeet, jotka kohdistuvat suolistoon silmäsairauksien hoidossa, ovat hyvin alustavia. Systemaattinen katsaus löysi vain neljä ihmisillä tehtyä interventiotutkimusta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pienet pilottitutkimukset silmän pinnan sairauksissa ovat raportoineet vaihtelevia tuloksia:

- Chalazion / Silmäluomen tulehdus: Kaksi tutkimusta lapsilla ja aikuisilla osoitti, että päivittäiset oraaliset probiotit (Streptococcus thermophilusin, Lactococcus lactisin ja Lactobacillus delbrueckiin seokset) lyhensivät merkittävästi chalazionin paranemisaikaa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Käsitellyissä ryhmissä pienet chalazionit paranivat nopeammin kuin kontrolleissa, ilman haittavaikutuksia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tämä viittaa siihen, että probiotit voivat moduloida paikallista tulehdusta silmäluomen granuloomissa, mahdollisesti suoliston ja immuunijärjestelmän välisen vuorovaikutuksen kautta.

- Kuivat silmät (Sjögrenin syndrooma): Pienessä avoimessa kokeessa annettiin ulosteensiirtoja (FMT) 10 potilaalle, joilla oli Sjögrenin syndroomaan liittyvä kuivasilmäisyys. Kahden viikon välein tehtyjen kahden siirron jälkeen 50 % raportoi oireiden paranemista kolmen kuukauden kohdalla (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (ei haittoja havaittu). Suoliston mikrobimuutokset olivat rajallisia, mutta silmän hyöty viittaa siihen, että suolistoflooran muuttaminen voi helpottaa kroonista silmän tulehdusta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tuoreemmin kaksoissokkoutettu RCT-tutkimus, jossa oli 41 kuivasilmäpotilasta, vertaili oraalista yhdistettyä probiootti+prebiootti-hoitoa lumelääkkeeseen 4 kuukauden ajan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hoitoryhmässä oirepisteet paranivat merkittävästi (keskimääräinen OSDI 16,8 vs 23,4 kontrolleissa, p<0,001) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), vaikka objektiiviset kyynelkalvon mittaukset eivät huonontuneet kuten lumelääkeryhmässä. Tämä viittaa siihen, että pre/probiotit voivat hidastaa kuivasilmäisyyden etenemistä. Kyseisessä kokeessa tietyt tulehdusmerkit (kyynel-MMP-9, seerumin CRP) eivät kuitenkaan muuttuneet merkittävästi hoidon aikana (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), joten mekanismit ovat edelleen epäselviä.

Suuria kokeita ei ole vielä tehty suolistopohjaisista hoidoista glaukoomaan tai verkkokalvosairauksiin. Eräässä tuoreessa kommentissa jopa ehdotettiin FMT:n käyttöä teoreettisena lisänä glaukooman hoitoon (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mutta kliinisiä tuloksia ei ole saatavilla. Kaiken kaikkiaan nykyiset ihmistiedot viittaavat siihen, että suoliston ja silmän välinen yhteys on uskottava, mutta lopullinen näyttö odottaa hyvin suunniteltuja kokeita.

Ikääntyminen, tulehdus, aineenvaihdunnan terveys ja suolisto-silmä-akseli

Systeeminen ikääntyminen risteää suolisto-silmä-akselin kanssa. Ihmisten ikääntyessä suoliston mikrobiotan monimuotoisuus usein vähenee ja inflammaatio (krooninen matala-asteinen tulehdus) lisääntyy. Tämä voi pahentaa silmäsairauksia. Esimerkiksi lihavuus (aineenvaihdunnan säätelyhäiriön ja dysbioosin tila) on tunnettu glaukooman riskitekijä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lihavuuden dysbioottiset mikrobiomit ruokkivat systeemistä tulehdusta (esim. endotoksemiaa) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mikä voi myötävaikuttaa korkeampaan silmänpaineeseen ja näköhermon stressiin. Samoin tyypin 2 diabetekseen liittyy suoliston dysbioosi, joka altistaa diabeettiselle retinopatialle aineenvaihdunnallisen tulehduksen kautta. Terveiden metaboliittien palauttaminen voi torjua joitakin vaikutuksia: kuten mainittiin, nuoren luovuttajan mikrobiota käänsi hiirillä ikään liittyvän verkkokalvon tulehduksen päinvastaiseksi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Immunosenesenssi (immuunijärjestelmän asteittainen heikkeneminen iän myötä) on myös merkittävä tekijä. Iäkkäillä aikuisilla on heikompi limakalvoimmuniteetti ja he ovat alttiimpia autoimmuniteetille. Suoliston dysbioosi iäkkäillä voi pahentaa tätä, mahdollisesti kääntäen silmän immuuniprivilegin tulehdukseksi. (Esimerkiksi vanhoilla hiirillä, jotka saivat nuorta mikrobiotaa, havaittiin vähentyneitä verkkokalvon tulehdussytokiinejä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Siten tasapainoisen suoliston aineenvaihdunnan ylläpitäminen (”aineenvaihdunnallinen terveys”) voi auttaa pitämään silmän immuunivasteet kurissa ikääntymisen aikana.

Turvallisuus, kantaspesifisyys ja tutkimussuunnittelun haasteet

Mikrobiomipohjaisilla hoidoilla on useita haasteita. Oraalisten probioottien turvallisuus on yleensä hyvä terveillä ihmisillä, mutta harvinaisia vakavia infektioita (esim. immuunipuutteisilla potilailla) on raportoitu. Oikealla kannalla on merkitystä: kaikki probiotit eivät ole samanarvoisia. Todisteet viittaavat siihen, että vain tietyt suolistobakteerit tuottavat anti-inflammatorisia vaikutuksia silmään. Tuore katsaus varoitti, että probioottivalmisteiden ”laaja vaihtelu” on suuri rajoitus, ja korosti tarvetta määritellä tarkasti, mitkä kannat, yhdistelmät ja annokset toimivat parhaiten silmätutkimuksissa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Käytännössä useimmissa tutkimuksissa käytetään monikantaisia tuotteita (kuten chalazion-tutkimuksissa), mikä tekee vaikutusten attribuoinnista yhteen mikrobiin vaikeaa.

Tutkimussuunnittelu on myös haastavaa. Silmänpään tulokset (esim. silmänpaine, näkökenttä, kuvantaminen) muuttuvat usein hitaasti, mikä vaatii pitkän seurannan ja suuret näytteet mikrobiomi-intervention vaikutusten havaitsemiseksi. Lumelääkekontrolli ja sokkoutus voivat olla vaikeita, jos potilaat havaitsevat muutoksia ruoansulatuskanavassa. Lisäksi yksilölliset suoliston mikrobiomit vaihtelevat suuresti, joten henkilökohtaiset vasteet ovat todennäköisiä. Ruokavalion ja taustahoitojen standardisointi on olennaista. Ihanteellinen probioottiannos, kesto ja antotapa (oraalinen vs paikallinen) ovat edelleen tuntemattomia. Paikallisia probiootteja (hyödyllisten bakteerien levittäminen suoraan silmän pintaan) tutkitaan, mutta systeemiset vaikutukset voivat erota paikallisista (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Yhteenvetona, vaikka prekliiniset tiedot ovat lupaavia, niiden kääntäminen kliiniseksi vaatii kantojen/metaboliittien huolellista valintaa ja tiukkoja tutkimusmenetelmiä. Varhaiset ihmistutkimukset vihjaavat hyötyihin pinnallisissa tulehdustiloissa, mutta lisää näyttöä tarvitaan ennen kuin suolistoon kohdistuvia hoitoja voidaan suositella silmänpaineeseen tai verkkokalvosairauksiin.

Johtopäätös

Suolisto-silmä-akseli korostaa uutta risteyskohtaa mikrobiologian ja oftalmologian välillä. Mikrobien metaboliitit, kuten SCFA:t ja sappihapot, voivat ylittää systeemisiä esteitä ja vaikuttaa silmän immuniteettiin, mahdollisesti vaikuttaen sairauksiin kuivista silmistä glaukoomaan. Eläintutkimukset osoittavat, että hyödyllisten suoliston metaboliittien (esim. butyraatti, UDCA) palauttaminen vaimentaa silmän tulehdusta ja voi jopa alentaa silmänpainetta (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ihmistutkimuksia on vähän, mutta ne viittaavat probioottien mahdollisiin hyötyihin tulehduksellisissa silmäsairauksissa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ikääntyminen ja aineenvaihdunnan terveys sitovat nämä järjestelmät entisestään yhteen, sillä ikään liittyvä inflammaatio ja dysbioosi pahentavat silmän tulehdusta. Jatkossa tarvitaan tarkasti suunniteltuja kliinisiä kokeita testatakseen spesifisiä probioottikantoja, prebiootteja tai metaboliittipohjaisia hoitoja silmään. Jos onnistutaan, suoliston mikrobiomin moduloinnista voisi tulla turvallinen ja innovatiivinen tapa tukea silmien terveyttä, täydentäen perinteisiä silmänpainetta alentavia ja immunosuppressiivisia hoitoja.