Sumbu Usus–Mata dan Kesehatan Okular

Konsep yang berkembang tentang sumbu usus–mata mengakui bahwa mikroba usus dan produknya dapat memengaruhi mata. Bakteri usus memfermentasi serat untuk menghasilkan asam lemak rantai pendek (SCFA) (seperti asetat, propionat, butirat) dan memodifikasi asam empedu (BA). Metabolit-metabolit ini masuk ke sirkulasi dan dapat mencapai mata, memengaruhi lingkungan dan fungsi imunnya (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Contohnya, disbiois mikroba – ketidakseimbangan flora usus – telah dikaitkan dengan penyakit mata mulai dari degenerasi makula terkait usia dan uveitis hingga mata kering dan glaukoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Faktanya, survei terbaru menemukan bahwa ketidakseimbangan usus terkait dengan berbagai kondisi mata, dan hanya segelintir uji coba awal (empat dari 25 studi) yang telah menguji intervensi seperti probiotik atau transplantasi tinja pada penyakit mata (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sumbu usus–mata ini menunjukkan bahwa SCFA, BA yang berasal dari usus, dan bahkan komponen inflamasi (seperti LPS) dapat memodulasi tonus imun okular (status imun dasar) dan memengaruhi jaringan seperti trabecular meshwork (filter drainase cairan) serta tekanan intraokular (TIO).

Metabolit Mikroba dan Imunitas Okular

Asam Lemak Rantai Pendek (SCFA)

SCFA adalah asam lemak dengan kurang dari enam atom karbon, terutama asetat, propionat, dan butirat, yang dihasilkan oleh bakteri usus yang mencerna serat. Mereka mengatur respons imun secara sistemik (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pada mata, SCFA menunjukkan efek anti-inflamasi. Pada model tikus, SCFA yang disuntikkan terdeteksi di jaringan okular dan mengurangi peradangan akibat paparan endotoksin (LPS) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ini menunjukkan bahwa SCFA dapat melintasi sawar darah–mata melalui darah dan menenangkan peradangan intraokular. Misalnya, butirat intraperitoneal pada tikus meredakan uveitis yang diinduksi LPS, mengurangi sitokin pro-inflamasi dan meningkatkan sel T regulator (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Demikian pula, sebuah ulasan mencatat bahwa SCFA melemahkan peradangan okular setelah injeksi sistemik (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tindakan anti-inflamasi ini menyiratkan bahwa SCFA membantu menjaga tonus imun okular yang sehat (menjaga aktivitas imun tetap terkontrol).

Sebaliknya, sinyal pro-inflamasi yang berasal dari usus dapat merusak mata. Bakteri usus (terutama Gram-negatif) melepaskan LPS yang memicu reseptor imun bawaan seperti TLR4. Sinyal TLR4 diketahui memengaruhi trabecular meshwork dan secara genetik telah dikaitkan dengan glaukoma sudut terbuka primer (www.frontiersin.org). Pada hewan, pemberian LPS memperburuk hilangnya neuron retina dan kerusakan fotoreseptor (www.frontiersin.org). Oleh karena itu, flora usus yang seimbang (dengan banyak penghasil SCFA) mendukung kesehatan mata, sementara disbiois dapat membanjiri mata dengan sinyal inflamasi.

Asam Empedu

Asam empedu (BA) adalah senyawa turunan kolesterol yang dibuat oleh hati dan dimodifikasi oleh mikroba usus. Selain mencerna lemak, BA adalah molekul pensinyalan dengan peran anti-inflamasi dan neuroprotektif (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bukti yang muncul menyoroti manfaat BA dalam gangguan retina dan okular. Misalnya, asam ursodeoksikolat (UDCA) dan konjugat taurinnya TUDCA telah menunjukkan efek perlindungan pada model retinopati diabetik dan degenerasi makula (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pada model retinopati diabetik tikus, pengobatan UDCA memulihkan sawar darah-retina dan secara tajam mengurangi peradangan retina (menurunkan IL-1β, IL-6) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). UDCA juga menjaga integritas kapiler dan mengurangi kehilangan sel di retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Selain itu, UDCA atau TUDCA sistemik menekan pertumbuhan pembuluh darah abnormal (neovaskularisasi koroid) pada model cedera okular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Secara mekanisme, BA bekerja melalui reseptor seperti FXR dan TGR5. Pada uveitis eksperimental, ditemukan kadar BA yang rendah, dan memulihkan BA (melalui sinyal TGR5) meredam aktivasi NF-κB pada sel imun (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dengan demikian, BA yang berasal dari usus dapat memodulasi imunitas okular dan peradangan, melengkapi efek SCFA.

Efek pada Tekanan Intraokular dan Trabecular Meshwork

Trabecular meshwork (TM) adalah jaringan spons yang mengalirkan cairan aqueous untuk menjaga TIO normal. Jika fungsi TM terganggu, TIO meningkat (seperti pada glaukoma). Metabolit mikroba dapat memengaruhi TM dan TIO dalam beberapa cara:

- SCFA dan TIO: Pada hewan pengerat, butirat sistemik secara akut menurunkan TIO. Dalam satu studi, menyuntikkan butirat pada tikus normotensif secara signifikan menurunkan TIO mereka (berlangsung selama percobaan) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Efek penurunan TIO ini terjadi tanpa perubahan tekanan darah paralel, menunjukkan tindakan okular langsung (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mekanismenya tidak jelas, tetapi mungkin melibatkan reseptor SCFA pada sel TM atau efek neuroprotektif pada saraf okular.

- Komponen inflamasi: LPS dan sitokin yang berasal dari usus mungkin mencapai TM. Ada bukti bahwa bakteri usus menghasilkan spesies oksigen reaktif dan sitokin inflamasi yang berpindah ke saraf optik atau TM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Peradangan sistemik tingkat rendah kronis (misalnya dari disbiois akibat obesitas) dikaitkan dengan risiko glaukoma yang lebih tinggi. Obesitas diketahui dapat meningkatkan TIO dan risiko glaukoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), sebagian melalui interaksi usus-imun (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dengan demikian, lingkungan usus pro-inflamasi dapat mengeras atau menyumbat TM. Misalnya, varian pada TLR4 (reseptor LPS) berkorelasi dengan perubahan TM pada glaukoma (www.frontiersin.org). Sebaliknya, SCFA dapat membantu menjaga kesehatan TM dengan mengurangi peradangan dan stres oksidatif. Meskipun efek langsung SCFA pada sel TM memerlukan penelitian lebih lanjut, SCFA sistemik dapat secara tidak langsung menjaga TIO normal melalui efek neurovaskular.

- Asam empedu dan TIO: Data langsung terbatas. Namun, sifat anti-inflamasi/neuroprotektif BA (seperti yang terlihat di retina) menunjukkan bahwa mereka mungkin mendukung fungsi TM di bawah stres (misalnya, glaukoma uveitik). Mengaktifkan reseptor BA (seperti TGR5) dapat memodulasi sinyal sel TM. Pada kondisi okular terkait, mengaktifkan reseptor nuklear (seperti reseptor X hati atau RXR) telah melindungi TM dari peradangan pada model glaukoma (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Dengan demikian, modulasi mikroba terhadap kumpulan BA dapat secara halus memengaruhi regulasi TIO.

Bukti Translasi dari Hewan ke Manusia

Model praklinis sangat menghubungkan usus dengan penyakit mata, tetapi data manusia mulai bermunculan. Dalam penelitian pada hewan:

- Tikus tanpa mikroba usus (bebas kuman) atau dengan antibiotik menunjukkan kerusakan mata yang lebih sedikit. Misalnya, tikus bebas kuman mengembangkan uveitis autoimun eksperimental jauh lebih sedikit daripada tikus normal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Serupa, tikus yang dibesarkan bebas kuman tidak mengalami kehilangan sel ganglion retina yang terlihat pada tikus model glaukoma dengan mikrobioma normal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ini menunjukkan bahwa mikroba usus diperlukan untuk proses autoimun/inflamasi okular tertentu. Suplementasi SCFA atau probiotik juga membantu: propionat oral mengurangi keparahan uveitis dengan meningkatkan sel T regulator sambil memblokir migrasi sel inflamasi antara usus dan mata (www.frontiersin.org) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

- Mikrobioma yang menua juga memengaruhi penuaan okular. Dalam satu studi, transfer tinja dari tikus tua ke tikus muda meningkatkan permeabilitas usus dan peradangan retina, meningkatkan sitokin (CCL11, IL-1β) dan menurunkan kadar RPE65 (protein siklus visual penting) di retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hebatnya, melakukan yang sebaliknya – memberikan mikrobiota muda kepada tikus tua – membalikkan perubahan ini (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ini menyoroti bagaimana disbiois terkait usia dapat mendorong degenerasi retina melalui peradangan sistemik.

- Asam empedu: eksperimen menunjukkan bahwa tikus yang kekurangan metabolisme BA normal mengalami penyakit retina yang lebih parah. Sebaliknya, memberi makan model degenerasi retina dengan TUDCA melindungi fotoreseptor dan mencegah kematian sel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studi-studi ini menunjukkan bahwa mengisi kembali BA yang bermanfaat dapat mengurangi kerusakan okular pada penuaan dan penyakit.

Pada manusia, bukti terbatas tetapi terus berkembang. Studi sekuensing menemukan disbiois usus pada penyakit retina dan glaukoma. Misalnya, sebuah studi besar menemukan bahwa orang dengan glaukoma memiliki bakteri usus penghasil butirat yang lebih sedikit (misalnya Butyrivibrio, Coprococcus, Ruminococcaceae) daripada kelompok kontrol. Taksa yang sama dikaitkan dengan TIO yang lebih rendah dan cupping saraf optik yang lebih ringan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ini menunjukkan bahwa hilangnya penghasil SCFA anti-inflamasi dapat berkontribusi pada risiko glaukoma. Demikian pula, disbiois usus (misalnya rasio Firmicutes:Bacteroidetes yang berubah) telah dilaporkan pada diabetes dengan retinopati dan pada degenerasi makula terkait usia.

Uji klinis yang menargetkan usus untuk penyakit mata masih sangat awal. Sebuah tinjauan sistematis hanya menemukan empat studi intervensi pada manusia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uji coba pilot kecil pada penyakit permukaan okular telah melaporkan hasil yang beragam:

- Kalazion / Peradangan kelopak mata: Dua studi pada anak-anak dan orang dewasa menunjukkan bahwa probiotik oral harian (campuran Streptococcus thermophilus, Lactococcus lactis, dan Lactobacillus delbrueckii) secara signifikan mempersingkat waktu penyelesaian kalazion (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pada kelompok yang diobati, kalazion kecil sembuh lebih cepat daripada kelompok kontrol, tanpa efek samping (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ini menunjukkan probiotik dapat memodulasi peradangan lokal pada granuloma kelopak mata, mungkin melalui komunikasi silang usus-imun.

- Mata kering (sindrom Sjӧgren): Sebuah uji coba label terbuka kecil memberikan transplantasi mikrobiota tinja (FMT) kepada 10 pasien dengan mata kering terkait Sjӧgren. Setelah dua transplantasi dengan jarak satu minggu, 50% melaporkan perbaikan gejala pada 3 bulan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (tidak ada efek samping yang dicatat). Perubahan mikroba usus terbatas, tetapi manfaat okular mengisyaratkan bahwa mengubah flora usus dapat meringankan peradangan mata kronis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Baru-baru ini, sebuah RCT double-blind dari 41 pasien mata kering membandingkan terapi probiotik+prebiotik gabungan oral versus plasebo selama 4 bulan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kelompok perlakuan menunjukkan skor gejala yang secara signifikan lebih baik (rata-rata OSDI 16.8 vs 23.4 pada kontrol, p<0.001) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), meskipun ukuran lapisan air mata objektif tidak memburuk seperti pada kelompok plasebo. Ini menunjukkan pre/probiotik dapat memperlambat progresi mata kering. Namun, dalam uji coba tersebut, penanda inflamasi spesifik (air mata MMP-9, serum CRP) tidak berubah secara signifikan selama pengobatan (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), sehingga mekanismenya tetap tidak jelas.

Belum ada uji coba besar yang menguji terapi usus untuk glaukoma atau penyakit retina. Salah satu komentar baru-baru ini bahkan mengusulkan penggunaan FMT sebagai tambahan teoretis untuk pengobatan glaukoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), tetapi belum ada hasil klinis yang tersedia. Secara keseluruhan, data manusia saat ini menyiratkan bahwa hubungan usus–mata masuk akal, tetapi bukti definitif menunggu uji coba yang dirancang dengan baik.

Penuaan, Peradangan, Kesehatan Metabolik, dan Sumbu Usus–Mata

Penuaan sistemik bersinggungan dengan sumbu usus–mata. Seiring bertambahnya usia, keanekaragaman mikrobiota usus sering menurun dan inflammaging (peradangan tingkat rendah kronis) meningkat. Ini dapat memperburuk penyakit okular. Misalnya, obesitas (keadaan disregulasi metabolik dan disbiois) adalah faktor risiko yang diketahui untuk glaukoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mikrobioma disbiotik pada obesitas memicu peradangan sistemik (misalnya endotoksemia) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), yang dapat berkontribusi pada TIO yang lebih tinggi dan stres saraf optik. Demikian pula, diabetes tipe 2 melibatkan disbiois usus yang menyebabkan retinopati diabetik melalui peradangan metabolik. Mengembalikan metabolit sehat dapat menangkal beberapa efek: seperti yang dicatat, mikrobiota donor muda membalikkan peradangan retina terkait usia pada tikus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Imunosenesens (penurunan bertahap sistem kekebalan tubuh seiring bertambahnya usia) juga berperan. Orang dewasa yang lebih tua memiliki imunitas mukosa yang lebih lemah dan lebih rentan terhadap autoimunitas. Disbiois usus pada lansia dapat memperburuk hal ini, kemungkinan memiringkan keistimewaan imun okular menuju peradangan. (Misalnya, tikus tua yang menerima mikrobiota muda menunjukkan penurunan sitokin inflamasi retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Dengan demikian, menjaga metabolisme usus yang seimbang (“kesehatan metabolik”) dapat membantu menjaga respons imun okular tetap terkontrol selama penuaan.

Keamanan, Spesifisitas Strain, dan Tantangan Desain Uji Coba

Terapi berbasis mikrobioma menghadapi beberapa rintangan. Keamanan umumnya baik untuk probiotik oral pada orang sehat, tetapi infeksi serius yang jarang terjadi (misalnya pada pasien imunokompromis) telah dilaporkan. Strain yang tepat itu penting: tidak semua probiotik sama. Bukti menunjukkan hanya bakteri usus spesifik yang memberikan efek anti-inflamasi pada mata. Sebuah ulasan baru-baru ini memperingatkan bahwa “variabilitas yang luas” dalam formulasi probiotik adalah batasan utama, dan menekankan perlunya mendefinisikan strain, kombinasi, dan dosis mana tepatnya yang paling efektif dalam uji coba okular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dalam praktiknya, sebagian besar studi menggunakan produk multi-strain (seperti studi kalazion), sehingga sulit untuk mengaitkan efek pada satu mikroba.

Desain uji coba juga menantang. Hasil okular (misalnya TIO, lapang pandang, pencitraan) sering berubah lambat, memerlukan tindak lanjut yang panjang dan sampel besar untuk mendeteksi efek intervensi mikrobioma. Kontrol plasebo dan penyamaran dapat sulit jika pasien menyadari perubahan GI. Selain itu, mikrobioma usus individu sangat bervariasi, sehingga respons yang dipersonalisasi kemungkinan besar terjadi. Menstandardisasi faktor diet dan perawatan latar belakang sangat penting. Dosis, durasi, dan cara pemberian probiotik yang ideal (oral vs topikal) masih belum diketahui. Probiotik topikal (mengoleskan bakteri bermanfaat langsung ke permukaan okular) sedang dieksplorasi, tetapi efek sistemik mungkin berbeda dari efek lokal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Singkatnya, meskipun data praklinis menjanjikan, menerjemahkannya memerlukan pilihan strain/metabolit yang cermat dan metode uji coba yang ketat. Uji coba awal pada manusia mengisyaratkan manfaat untuk kondisi inflamasi permukaan, tetapi lebih banyak bukti diperlukan sebelum merekomendasikan terapi yang menargetkan usus untuk TIO atau penyakit retina.

Kesimpulan

Sumbu usus–mata menyoroti persimpangan baru antara mikrobiologi dan oftalmologi. Metabolit mikroba seperti SCFA dan asam empedu dapat melintasi sawar sistemik untuk memengaruhi imunitas okular, berpotensi memengaruhi penyakit mulai dari mata kering hingga glaukoma. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa memulihkan metabolit usus yang bermanfaat (misalnya butirat, UDCA) meredakan peradangan mata dan bahkan dapat menurunkan TIO (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Penelitian pada manusia masih sedikit tetapi menunjukkan kemungkinan manfaat probiotik untuk kondisi mata inflamasi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Penuaan dan kesehatan metabolik lebih lanjut mengikat sistem-sistem ini bersama, karena inflammaging dan disbiois seiring bertambahnya usia memperburuk peradangan okular. Ke depannya, uji klinis yang dirancang secara ketat diperlukan untuk menguji strain probiotik spesifik, prebiotik, atau terapi metabolit untuk mata. Jika berhasil, memodulasi mikrobioma usus dapat menjadi cara yang aman dan inovatif untuk mendukung kesehatan mata, melengkapi perawatan penurun TIO dan imunosupresif tradisional.