Статус вітаміну D, внутрішньоочний тиск та нейрозапалення

Глаукома – це хронічна оптична нейропатія, що призводить до незворотної втрати зору (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Підвищений внутрішньоочний тиск (ВОТ) є основним фактором ризику, що піддається модифікації, але глаукома є багатофакторним захворюванням, що включає пошкодження зорового нерва, кровотоку та нейрозапалення. Вітамін D (вимірюється як сироватковий 25-гідроксивітамін D) відіграє роль у метаболізмі кісток, регуляції клітин та імунній сигналізації (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Експериментальні дані свідчать, що вітамін D є нейропротекторним; низькі рівні пов'язані з нейродегенерацією (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Оскільки дефіцит є поширеним явищем, дослідники вивчали, чи впливає статус вітаміну D на ВОТ, здоров'я зорового нерва або запалення при глаукомі. Ми розглядаємо дослідження на людях та тваринах, а також вивчаємо докази, що пов'язують вітамін D з тривалістю життя та смертністю. Також ми обговорюємо, як вплив сонця, пігментація шкіри та стан здоров'я ускладнюють вимірювання вітаміну D, визначають порогові значення дефіциту та узагальнюємо рекомендації щодо прийому добавок.

Вітамін D та глаукома: ВОТ та зоровий нерв

Обсерваційні та когортні дослідження випадок-контроль

Кілька великих опитувань перевіряли, чи корелюють рівні вітаміну D з глаукомою. Наприклад, корейське дослідження скринінгу здоров'я за участю понад 120 000 дорослих виявило відсутність загальної різниці у поширеності глаукоми за квінтилями вітаміну D. Проте жінки у четвертому квінтилі (помірно високий 25(OH)D) мали значно нижчий ризик глаукоми, ніж жінки у найнижчому квінтилі (ВШ ≈0.71) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Інший корейський аналіз даних національного опитування виявив вражаючу асоціацію у вигляді «оберненої J-подібної кривої»: люди з найнижчим квінтилем вітаміну D мали набагато вищий ризик відкритокутової глаукоми, ніж ті, хто мав помірні рівні (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). По суті, дуже низький рівень вітаміну D був пов'язаний з вищою поширеністю глаукоми.

Менші дослідження випадок-контроль підтверджують цю загальну тенденцію. Дослідження у Франції, Хорватії, США та Туреччині показали, що пацієнти з глаукомою часто мають нижчий рівень сироваткового вітаміну D, ніж контрольні суб'єкти аналогічного віку (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Не всі результати були значущими; одне турецьке дослідження не виявило різниці (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Проте ці поперечні зрізи не можуть довести причинно-наслідковий зв'язок. Підсумовуючи, багато обсерваційних досліджень відзначають зв'язок між низьким рівнем вітаміну D та глаукомою, але деякі великі аналізи (наприклад, за національними даними США) не виявили значущого зв'язку після корекції на інші фактори (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Етнічна приналежність та географія можуть частково пояснити суперечливі результати (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Інтервенційні дослідження та ВОТ

Дуже мало клінічних досліджень перевіряли добавки вітаміну D щодо ВОТ або глаукоми. Одне добре контрольоване дослідження включало здорових дорослих з низьким рівнем вітаміну D та рандомізувало їх на високодозовий вітамін D3 (20 000 МО двічі на тиждень) або плацебо протягом шести місяців. Дослідження виявило відсутність різниці: внутрішньоочний тиск не змінився значуще у групі вітаміну D порівняно з плацебо (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Іншими словами, підвищення 25(OH)D у людей з дефіцитом вітаміну D не знижувало ВОТ. Аналогічно, базові порівняння не показали зв'язку між сироватковим 25(OH)D та ВОТ у цій популяції (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Таким чином, принаймні у здорових суб'єктів, добавки вітаміну D не впливали на ВОТ.

З іншого боку, дуже велике корейське поперечне дослідження (15 338 дорослих) виявило, що вищі рівні вітаміну D були пов'язані з нижчою ймовірністю підвищеного ВОТ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У повністю скоригованих моделях кожне поступове підвищення 25(OH)D було пов'язане приблизно з 3% зниженням ймовірності ВОТ ≥22 мм рт. ст. Порівняно з людьми з дефіцитом вітаміну D, ті, хто мав недостатність (20–29 нг/мл або 50–72 нмоль/л), мали на 28% нижчу ймовірність високого ВОТ, а ті, хто мав достатній рівень (≥30 нг/мл), мали приблизно на 50% нижчу ймовірність (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Оскільки це було поперечне дослідження, воно лише показує асоціацію (вітамін D може вказувати на інші фактори здоров'я), а не доводить причинно-наслідковий зв'язок.

Здоров'я зорового нерва та нейрозапалення

Окрім ВОТ, вітамін D може впливати на сам зоровий нерв. Один зі способів оцінити це – це прогресування глаукоми: чи втрачають пацієнти з низьким рівнем вітаміну D зір або товщину нервових волокон швидше? Недавнє когортне дослідження 536 пацієнтів з глаукомою (спостереження ~5 років) вимірювало рівень вітаміну D у крові та відстежувало звуження поля зору (MD) та шару нервових волокон сітківки (RNFL). Після корекції на вік, ВОТ та інші фактори, рівні вітаміну D не були значуще пов'язані зі швидкістю втрати поля зору або втрати RNFL (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Іншими словами, серед людей з уже діагностованою глаукомою або підозрою, ті, хто мав нижчий рівень 25(OH)D, не погіршувалися швидше.

Лабораторні та тваринні дослідження вказують на можливі нейрозапальні механізми. У мишачій моделі спадкової глаукоми (миші DBA/2J) щоденне лікування активним вітаміном D (кальцитріолом, 1,25-(OH)2D3) протягом п'яти тижнів мало значний захисний ефект (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ліковані миші показали меншу загибель гангліозних клітин сітківки та кращу функцію сітківки (виміряну за допомогою електроретинографії), ніж контрольні. Важливо, що кальцитріол значно зменшив активацію мікроглії та астроцитів (імунних клітин сітківки) та знизив експресію прозапальних молекул (цитокінів, NF-κB) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Він також збільшив нейропротекторні фактори росту, такі як BDNF. Коротко кажучи, високі дози вітаміну D пригнічували запалення сітківки та окислювальний стрес, зберігаючи зоровий нерв у мишей, схильних до глаукоми (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ці доклінічні дані свідчать, що вітамін D може модулювати запальні маркери, причетні до глаукоми (наприклад, TNF-α, інтерлейкіни). Інше дослідження виявило, що кальцитріол зворотно діяв на окисне пошкодження в клітинах сітківки та змінював експресію генів для зниження запалення та покращення генів відтоку рідини (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Проте ці висновки походять з тваринних моделей та клітинних досліджень. Дані щодо вітаміну D та очних запальних маркерів у людей дуже обмежені. Загалом картина неоднозначна: обсерваційні дані натякають на зв'язок вітаміну D з глаукомою, РКД (рандомізоване контрольоване дослідження) не виявило впливу на ВОТ, а механістичні дослідження показують можливі переваги у приглушенні нейрозапалення (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Необхідні додаткові клінічні дослідження (наприклад, вітамін D проти плацебо при ранній глаукомі).

Вітамін D, довголіття та смертність

Окрім глаукоми, статус вітаміну D широко вивчався у зв'язку з тривалістю життя та показниками смертності. Згідно з обсерваційними даними, низький рівень 25(OH)D часто корелює з вищою смертністю у когортних дослідженнях. Знаковий об'єднаний аналіз близько 26 000 дорослих (віком 50–79 років) з Європи та США виявив, що найнижчий квінтиль вітаміну D мав у 1,57 рази вищий ризик смерті, ніж найвищий квінтиль (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це стосувалося як серцево-судинної, так і несерцево-судинної смертності. Залежність доза-відповідь була криволінійною: ризик знижувався зі збільшенням вітаміну D, причому більшість переваг спостерігалася до приблизно середніх рівнів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Проте обсерваційні зв'язки можуть бути спотворені станом здоров'я, сонячними звичками та іншими факторами. Щоб з'ясувати причинність, дослідження за допомогою менделівської рандомізації (МР) перевіряли, чи генетично нижчі рівні вітаміну D передбачають тривалість життя. Одне раннє МР (n ≈3 300) виявило, що поширені SNP, які впливають на вітамін D, не передбачали вищу смертність протягом ~10 років (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Автори дійшли висновку, що низький рівень вітаміну D може бути маркером, а не прямою причиною смертності. Натомість, більший МР аналіз ~96 000 данців (спостереження ~7–19 років) повідомив, що люди з генетично нижчим рівнем 25(OH)D мали вищу загальну та ракову смертність (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ймовірність смерті була приблизно в 1,30 рази вищою на кожні 20 нмоль/л нижчого генетично прогнозованого 25(OH)D (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ці результати МР свідчать, що дефіцит вітаміну D може причинно впливати на рак та інші смерті, хоча зв'язок із серцево-судинною смертністю може бути спотворений (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Дуже недавнє МР з використанням даних UK Biobank (n ≈307 000 європейців) виявило нелінійний причинний ефект (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Генетично прогнозований 25(OH)D був обернено пов'язаний з ризиком смерті до ~50 нмоль/л (20 нг/мл). Порівняно з рівнями 25 та 50 нмоль/л, ймовірність смерті від усіх причин була приблизно на 25% вищою при 25 нмоль/л (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Подібні тенденції спостерігалися щодо смерті від раку та серцево-судинних захворювань. Вище ~50 нмоль/л вищий рівень вітаміну D приносив мало додаткової користі. Автори інтерпретували це як доказ того, що дефіцит вітаміну D (нижче ~50 нмоль/л), ймовірно, спричиняє вищу смертність, але досягнення значно вищих рівнів за цей поріг може не дати додаткового довголіття (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Цікаво, що генетичні дослідження довголіття поставили під сумнів ідею, що високий рівень вітаміну D сприяє довгому життю. У дослідженні довголіття в Лейдені дослідники порівнювали дорослих дітей довгоживучих братів і сестер (середній вік ~66 років) з їхніми партнерами аналогічного віку. Сім'ї довгожителів мали на 41% нижчий ризик смертності, але парадоксально нащадки мали нижчий середній рівень 25(OH)D, ніж у контрольних групах (64,3 проти 68,4 нмоль/л) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Вони також мали менше варіантів ДНК, які підвищують рівень вітаміну D. Це свідчить про те, що високий рівень вітаміну D не є необхідним для довголіття, а низькі рівні можуть бути наслідком, а не причиною відмінностей у здоров'ї (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Підсумовуючи, проспективні когорти зазвичай показують, що люди з низьким рівнем вітаміну D мають вищі показники смертності (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Менделівські дослідження дають неоднозначні сигнали: деякі не виявляють причинно-наслідкового зв'язку (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), інші пов'язують дефіцит зі збільшеною смертністю (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Загалом, докази натякають, що дефіцит вітаміну D (на відміну від просто низько-нормальних рівнів) може скорочувати тривалість життя, але точна причинно-наслідкова роль залишається невирішеною.

Змішуючі фактори та порогові значення дефіциту

На статус вітаміну D впливає багато невізуальних факторів, що можуть спотворювати результати досліджень. Основним джерелом вітаміну D є синтез у шкірі під впливом УФБ-сонячного світла. Таким чином, сонце та географія є критичними: рівні сильно варіюються залежно від пори року та широти (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Наприклад, типові рекомендації пропонують світлошкірим дорослим отримувати 5–30 хвилин сонячного опромінення опівдні більшість днів для підтримки достатнього рівня (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Людям ближче до екватора або тим, хто регулярно виставляє великі ділянки шкіри, потрібно менше часу (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Навпаки, у високих широтах або в зимові місяці сонячні промені можуть бути занадто слабкими для адекватного вироблення вітаміну D.

Пігментація шкіри є ще одним ключовим фактором. Меланін поглинає УФБ, тому темношкірим людям потрібно більше сонячного світла для вироблення тієї ж кількості вітаміну D. У сучасних дослідженнях афроамериканці та інші групи з інтенсивною пігментацією мають значно вищі показники дефіциту, ніж європейці в тій же країні (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Один аналіз відзначив у 15–20 разів більшу поширеність низького рівня вітаміну D у афроамериканців порівняно з європейцями (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Еволюційно ця невідповідність виникла через те, що темна шкіра була адаптована до інтенсивного сонця, але коли багато темношкірих людей живуть у північних широтах, у них часто виникає дефіцит без прийому добавок. Інші фактори – одяг, малорухливий спосіб життя в приміщеннях, забруднення повітря та сонцезахисний крем – також зменшують вплив УФ.

Хронічні захворювання та спосіб життя можуть як знижувати рівень вітаміну D, так і збільшувати ризик захворювань, що викликає спотворення результатів. Наприклад, ожиріння утримує вітамін D у жировій тканині, і люди з ожирінням зазвичай мають нижчий рівень 25(OH)D. Метаболічні розлади, такі як діабет, гіпертонія, серцеві або ниркові захворювання, можуть бути пов'язані як з низьким рівнем вітаміну D, так і з глаукомою або смертністю. У дослідженнях глаукоми дослідники коригують ці фактори: один корейський аналіз відзначив, що статус вітаміну D може впливати на діабет, гіпертонію та дисліпідемію – усі фактори ризику підвищеного ВОТ та поганого очного кровотоку (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Таким чином, спостережуваний зв'язок між низьким рівнем вітаміну D та глаукомою може частково відображати загальні відмінності у здоров'ї. Необхідні ретельна корекція та рандомізовані дослідження, щоб з'ясувати, чи має вітамін D сам по собі незалежний ефект.

Визначення «дефіциту» також варіюється. Експерти часто використовують сироватковий 25(OH)D нижче 12 нг/мл (30 нмоль/л) як явний дефіцит, 12–20 нг/мл (30–50 нмоль/л) як недостатність, а 20–100 нг/мл (50–250 нмоль/л) як достатній рівень (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Згідно з цими даними, багато людей у всьому світі (>30%) мають рівні в діапазоні дефіциту. МР UK Biobank припускає, що ризики знижуються приблизно до 50 нмоль/л (20 нг/мл) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), підтримуючи мету вище цієї позначки. Клінічно, деякі рекомендації передбачають цільові показники ≥20 нг/мл або навіть ≥30 нг/мл, особливо у літніх людей або груп високого ризику. Важливо, що дуже високі рівні (>100 нг/мл або 250 нмоль/л) можуть бути токсичними (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), тому прийом добавок слід контролювати.

Добавки та безпека

Для пацієнтів з низьким рівнем вітаміну D, прийом добавок є поширеним явищем. Типова підтримуюча доза для дорослих становить 400–800 МО на день, що часто підтримує рівні в достатньому діапазоні (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Деякі органи рекомендують до 1000–2000 МО щодня для тих, хто має високий ризик дефіциту. У клінічних дослідженнях для корекції дефіциту використовуються короткострокові високодозові режими (наприклад, 50 000 МО щотижня), але вони повинні проводитися під медичним наглядом. Оскільки вітамін D є жиророзчинним, надмірне дозування може викликати гіперкальціємію та інші проблеми. Токсичність зазвичай виникає лише при дуже високих рівнях сироваткового 25(OH)D (наприклад, >100 нг/мл) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), але рекомендується бути обережним.

При лікуванні дефіциту доцільно вимірювати рівні сироваткового 25(OH)D. Повторні аналізи крові (кожні 3–6 місяців) можуть коригувати дозування та уникати надмірного прийому. Функція нирок також має значення: оскільки нирки активують вітамін D, пацієнти з хронічною хворобою нирок часто потребують особливого лікування. Загалом, помірний прийом добавок (<4000 МО/день для більшості дорослих) є безпечним для переважної більшості (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Дуже мало досліджень безпосередньо пов'язували добавки вітаміну D з погіршенням глаукоми або ятрогенним ураженням очей; натомість, проблеми безпеки зосереджені на метаболізмі кальцію та ризику падінь у літніх людей. Як завжди, пацієнти повинні проконсультуватися зі своїм лікарем щодо індивідуальної дози та регулярно контролювати рівні кальцію та вітаміну D у крові.

Підсумовуючи, підтримка достатнього рівня вітаміну D (вище ~20–30 нг/мл) загалом вважається безпечною та потенційно корисною для загального стану здоров'я. За наявними даними стверджується: регулярне перебування на сонці та помірний прийом добавок можуть коригувати низькі рівні. Поки що немає доказів того, що це запобігає глаукомі або продовжує життя, але уникнення дефіциту є розумним кроком. Ретельний моніторинг забезпечує безпеку, оскільки надвисокі рівні не дають відомих додаткових переваг і несуть ризик (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Висновок

Статус вітаміну D, схоже, пов'язаний з кількома аспектами біології глаукоми, але причинно-наслідковий зв'язок не доведений. Обсерваційні дані часто показують нижчий рівень вітаміну D у пацієнтів з глаукомою та зв'язок між низьким 25(OH)D і вищим ВОТ або ризиком захворювання в деяких дослідженнях (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Механістичні дослідження та тваринні моделі виявляють протизапальну та нейропротекторну дію вітаміну D на гангліозні клітини сітківки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Проте клінічні випробування на людях ще не довели, що корекція дефіциту вітаміну D може знизити ВОТ або прогресування глаукоми. Результати, не пов'язані з глаукомою, також неоднозначні: великі когорти пов'язують дефіцит з вищою смертністю (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), а деякі генетичні аналізи припускають причинно-наслідковий зв'язок (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), проте інші дані (наприклад, дослідження довголіття) вказують на змішуючі фактори.

Важливо, що на рівень вітаміну D сильно впливають сонячне опромінення, колір шкіри, дієта та хвороби, тому значна частина спостережуваного ризику може відображати загальний стан здоров'я або спосіб життя. Як мінімум, рекомендується уникати дефіциту для загального здоров'я – літні люди та темношкірі особи в помірному кліматі часто потребують добавок. Цільові рівні 25(OH)D повинні становити щонайменше 20–30 нг/мл (50–75 нмоль/л) для забезпечення достатності. Лікарі повинні адаптувати споживання вітаміну D до індивідуальних факторів ризику та періодично контролювати рівні та кальцій. Необхідні майбутні рандомізовані дослідження у пацієнтів з глаукомою, щоб вирішити, чи може вітамін D стати частиною стратегії захисту здоров'я зорового нерва. Наразі достатність вітаміну D може розглядатися як компонент підтримки загального здоров'я, з доброякісним профілем безпеки при належному використанні (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).