Статус витамина D, внутриглазное давление и нейровоспаление

Глаукома — это хроническая оптическая нейропатия, приводящая к необратимой потере зрения (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Повышенное внутриглазное давление (ВГД) является основным изменяемым фактором риска, но глаукома многофакторна и включает повреждение зрительного нерва, нарушение кровотока и нейровоспаление. Витамин D (измеряемый как 25-гидроксивитамин D в сыворотке) играет роль в метаболизме костей, регуляции клеток и иммунной сигнализации (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что витамин D обладает нейропротекторными свойствами; низкие уровни связаны с нейродегенерацией (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Поскольку дефицит является распространенным явлением, исследователи изучали, влияет ли статус витамина D на ВГД, здоровье зрительного нерва или воспаление при глаукоме. Мы рассматриваем исследования на людях и животных, а также изучаем доказательства, связывающие витамин D с продолжительностью жизни и смертностью. Мы также обсуждаем, как воздействие солнца, пигментация кожи и состояния здоровья влияют на измерения витамина D, определяем пороговые значения дефицита и обобщаем рекомендации по приему добавок.

Витамин D и глаукома: ВГД и зрительный нерв

Обсервационные исследования и исследования «случай-контроль»

Несколько крупных исследований проверяли, коррелируют ли уровни витамина D с глаукомой. Например, корейское исследование скрининга здоровья с участием более 120 000 взрослых не выявило существенных различий в распространенности глаукомы по квинтилям витамина D. Однако у женщин в четвертом квинтиле (умеренно высокий уровень 25(OH)D) риск глаукомы был значительно ниже, чем у женщин в самом низком квинтиле (ОР ≈0,71) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Другой корейский анализ данных национального исследования выявил поразительную ассоциацию в форме «обратной J-образной кривой»: люди с самым низким квинтилем витамина D имели значительно более высокий риск открытоугольной глаукомы, чем люди с умеренными уровнями (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). По сути, очень низкий уровень витамина D был связан с более высокой распространенностью глаукомы.

Меньшие исследования «случай-контроль» подтверждают эту общую тенденцию. Исследования во Франции, Хорватии, США и Турции показали, что у пациентов с глаукомой часто наблюдается более низкий уровень витамина D в сыворотке, чем у контрольных субъектов аналогичного возраста (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Не все результаты были значимыми; одно турецкое исследование не выявило различий (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Однако эти перекрестные исследования не могут доказать причинно-следственную связь. В целом, многие обсервационные исследования отмечают связь между низким уровнем витамина D и глаукомой, но некоторые крупные анализы (например, на основе национальных данных США) не обнаружили значимой связи после корректировки на другие факторы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Этническая принадлежность и география могут частично объяснить противоречивые результаты (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Интервенционные исследования и ВГД

Очень мало клинических испытаний изучали влияние добавок витамина D на ВГД или глаукому. В одном хорошо контролируемом исследовании здоровые взрослые с низким уровнем витамина D были рандомизированы на группы, получавшие высокие дозы витамина D3 (20 000 МЕ два раза в неделю) или плацебо в течение шести месяцев. Исследование не выявило никаких различий: внутриглазное давление не изменилось значительно в группе витамина D по сравнению с плацебо (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Другими словами, повышение уровня 25(OH)D у людей с дефицитом витамина D не снизило ВГД. Аналогично, исходные сравнения не показали связи между уровнем 25(OH)D в сыворотке и ВГД в этой популяции (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Таким образом, по крайней мере у здоровых субъектов, добавки витамина D, по-видимому, не влияли на ВГД.

С другой стороны, очень крупное корейское перекрестное исследование (15 338 взрослых) выявило, что более высокие уровни витамина D были связаны с меньшей вероятностью повышенного ВГД (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В моделях с полной корректировкой каждое инкрементное повышение 25(OH)D было связано с уменьшением вероятности ВГД ≥22 мм рт. ст. примерно на 3%. По сравнению с людьми с дефицитом витамина D, те, у кого был недостаток (20–29 нг/мл или 50–72 нмоль/л), имели на 28% меньшую вероятность высокого ВГД, а те, у кого был достаточный уровень (≥30 нг/мл), имели примерно на 50% меньшую вероятность (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Поскольку это было перекрестное исследование, оно показывает только ассоциацию (витамин D может указывать на другие факторы здоровья), а не доказывает причинно-следственную связь.

Здоровье зрительного нерва и нейровоспаление

Помимо ВГД, витамин D может влиять на сам зрительный нерв. Одним из способов оценки является прогрессирование глаукомы: теряют ли пациенты с низким уровнем витамина D зрение или толщину нервных волокон быстрее? Недавнее когортное исследование 536 пациентов с глаукомой (наблюдение около 5 лет) измеряло уровень витамина D в крови и отслеживало сужение поля зрения (MD) и истончение слоя нервных волокон сетчатки (RNFL). После корректировки на возраст, ВГД и другие факторы, уровни витамина D не были значительно связаны со скоростью потери поля зрения или потери RNFL (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Другими словами, среди людей с уже диагностированной глаукомой или подозрением, те, у кого был более низкий уровень 25(OH)D, не ухудшались быстрее.

Лабораторные и животные исследования указывают на возможные нейровоспалительные механизмы. В мышиной модели наследственной глаукомы (мыши DBA/2J) ежедневное лечение активным витамином D (кальцитриолом, 1,25-(OH)2D3) в течение пяти недель оказывало замечательные защитные эффекты (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У обработанных мышей наблюдалось меньше гибели ганглиозных клеток сетчатки и лучшее функционирование сетчатки (измеряемое с помощью электроретинографии) по сравнению с контрольной группой. Важно отметить, что кальцитриол значительно снижал активацию микроглии и астроцитов (иммунных клеток сетчатки) и уменьшал экспрессию провоспалительных молекул (цитокинов, NF-κB) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Он также увеличивал количество нейропротекторных факторов роста, таких как BDNF. Короче говоря, высокие дозы витамина D подавляли воспаление сетчатки и окислительный стресс, сохраняя зрительный нерв у мышей, предрасположенных к глаукоме (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Эти доклинические данные свидетельствуют о том, что витамин D может модулировать маркеры воспаления, связанные с глаукомой (например, TNF-α, интерлейкины). Другое исследование показало, что кальцитриол обращал окислительное повреждение в клетках сетчатки и изменял экспрессию генов, чтобы снизить воспаление и улучшить гены оттока жидкости (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Однако эти выводы получены на животных моделях и в исследованиях клеток. Данные на людях о витамине D и глазных воспалительных маркерах очень ограничены. В целом, картина неоднозначна: обсервационные данные указывают на связь между витамином D и глаукомой, РКИ не обнаружило влияния на ВГД, а механистические исследования показывают возможные преимущества в подавлении нейровоспаления (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Необходимы дополнительные клинические испытания (например, витамин D против плацебо при ранней глаукоме).

Витамин D, долголетие и смертность

Помимо глаукомы, статус витамина D широко изучался в связи с продолжительностью жизни и показателями смертности. По наблюдениям, низкий уровень 25(OH)D часто ассоциируется с более высокой смертностью в когортных исследованиях. Значительный объединенный анализ около 26 000 взрослых (в возрасте 50–79 лет) из Европы и США показал, что самый низкий квинтиль витамина D имел в 1,57 раза более высокий риск смерти, чем самый высокий квинтиль (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это было верно как для сердечно-сосудистой, так и для несердечно-сосудистой смертности. Зависимость доза-эффект была криволинейной: риск снижался по мере увеличения витамина D, при этом наибольшая польза достигалась примерно в средних диапазонах (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Однако наблюдаемые связи могут быть искажены состоянием здоровья, солнечными привычками и другими факторами. Чтобы установить причинно-следственную связь, исследования менделевской рандомизации (МР) проверили, предсказывает ли генетически более низкий уровень витамина D продолжительность жизни. Одно из ранних МР-исследований (n ≈3300) показало, что общие однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), влияющие на витамин D, не предсказывали более высокую смертность в течение ~10 лет (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Авторы пришли к выводу, что низкий уровень витамина D может быть маркером, а не прямой причиной смертности. Напротив, более крупный МР-анализ ~96 000 датчан (наблюдение ~7–19 лет) показал, что люди с генетически более низким уровнем 25(OH)D имели более высокую смертность от всех причин и от рака (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Вероятность смерти была примерно в 1,30 раза выше на каждые 20 нмоль/л более низкого генетически предсказанного уровня 25(OH)D (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Эти результаты МР предполагают, что дефицит витамина D может причинно влиять на рак и другие причины смерти, хотя связь с сердечно-сосудистой смертностью может быть искажена (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Очень недавнее МР-исследование с использованием данных UK Biobank (n ≈307 000 европейцев) выявило нелинейный причинный эффект (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Генетически предсказанный уровень 25(OH)D был обратно пропорционален риску смерти до ~50 нмоль/л (20 нг/мл). При сравнении уровней 25 и 50 нмоль/л вероятность смерти от всех причин была примерно на 25% выше при 25 нмоль/л (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Аналогичные тенденции наблюдались для смертности от рака и сердечно-сосудистых заболеваний. Выше ~50 нмоль/л более высокий уровень витамина D давал мало дополнительных преимуществ. Авторы интерпретировали это как доказательство того, что дефицит витамина D (ниже ~50 нмоль/л), вероятно, вызывает более высокую смертность, но достижение значительно более высоких пороговых значений может не привести к увеличению продолжительности жизни (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Интересно, что генетические исследования долголетия поставили под сомнение идею о том, что высокий уровень витамина D способствует долгой жизни. В Лейденском исследовании долголетия исследователи сравнили взрослых детей долгоживущих братьев и сестер (средний возраст ~66 лет) с их партнерами аналогичного возраста. Долгоживущие семьи имели на 41% меньший риск смертности, но парадоксально потомки имели более низкий средний уровень 25(OH)D, чем контрольные группы (64,3 против 68,4 нмоль/л) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У них также было меньше вариантов ДНК, которые повышают уровень витамина D. Это предполагает, что высокий уровень витамина D не является необходимым для долголетия, и что низкие уровни могут быть следствием, а не причиной различий в состоянии здоровья (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Таким образом, проспективные когорты в целом показывают, что люди с низким уровнем витамина D имеют более высокие показатели смертности (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Менделевские исследования дают неоднозначные сигналы: некоторые не находят причинно-следственного эффекта (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), другие указывают на дефицит как причину повышенной смертности (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). В целом, данные указывают на то, что дефицит витамина D (в отличие от просто низконормальных уровней) может сокращать продолжительность жизни, но точная причинно-следственная роль остается неясной.

Смешивающие факторы и пороговые значения дефицита

На статус витамина D влияют многие неокулярные факторы, которые могут искажать результаты исследований. Основным источником витамина D является синтез в коже под воздействием УФ-В солнечного света. Таким образом, воздействие солнца и география имеют решающее значение: уровни сильно варьируются в зависимости от сезона и широты (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Например, типичные рекомендации предполагают, что взрослые со светлой кожей должны находиться на солнце в полдень 5–30 минут большинство дней, чтобы поддерживать достаточный уровень (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Людям, живущим ближе к экватору или регулярно подвергающим воздействию солнца большие участки кожи, требуется меньше времени (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Наоборот, в высоких широтах или в зимние месяцы солнечные лучи могут быть слишком слабыми для адекватного синтеза витамина D.

Пигментация кожи является еще одним ключевым фактором. Меланин поглощает УФ-В, поэтому людям с более темной кожей требуется больше солнечного света для производства того же количества витамина D. В современных исследованиях афроамериканцы и другие группы с сильной пигментацией имеют значительно более высокие показатели дефицита, чем европеоиды в той же стране (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Один анализ отметил в 15–20 раз большую распространенность низкого уровня витамина D у афроамериканцев по сравнению с европейскими американцами (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Эволюционно это несоответствие возникло потому, что темная кожа была приспособлена к сильному солнцу, но когда многие темнокожие люди живут в северных широтах, у них часто развивается дефицит без добавок. Другие факторы – одежда, сидячий образ жизни, загрязнение воздуха и солнцезащитный крем – также уменьшают воздействие УФ.

Хронические заболевания и образ жизни могут как снижать уровень витамина D, так и увеличивать риск заболеваний, что приводит к смешивающим факторам. Например, ожирение связывает витамин D в жировой ткани, и у людей с ожирением обычно наблюдается более низкий уровень 25(OH)D. Метаболические нарушения, такие как диабет, гипертония, болезни сердца или почек, могут быть связаны как с низким уровнем витамина D, так и с глаукомой или смертностью. В исследованиях глаукомы исследователи учитывают эти факторы: один корейский анализ отметил, что статус витамина D может влиять на диабет, гипертонию и дислипидемию – все это факторы риска повышенного ВГД и плохого глазного кровотока (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Таким образом, наблюдаемая связь между низким уровнем витамина D и глаукомой может частично отражать общие различия в состоянии здоровья. Необходимы тщательная корректировка и рандомизированные исследования, чтобы выяснить, имеет ли сам витамин D независимый эффект.

Определение «дефицита» также варьируется. Эксперты часто используют уровень 25(OH)D в сыворотке ниже 12 нг/мл (30 нмоль/л) как явный дефицит, 12–20 нг/мл (30–50 нмоль/л) как недостаточность и 20–100 нг/мл (50–250 нмоль/л) как достаточный уровень (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Согласно этим данным, у многих людей во всем мире (>30%) уровни находятся в диапазоне дефицита. Менделевская рандомизация UK Biobank предполагает, что риски снижаются примерно до 50 нмоль/л (20 нг/мл) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), что подтверждает целевой уровень выше этой отметки. Клинически некоторые рекомендации нацелены на ≥20 нг/мл или даже ≥30 нг/мл, особенно у пожилых людей или групп высокого риска. Важно отметить, что очень высокие уровни (>100 нг/мл или 250 нмоль/л) могут быть токсичными (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), поэтому прием добавок следует контролировать.

Добавки и безопасность

Для пациентов с низким уровнем витамина D прием добавок является распространенным явлением. Типичная поддерживающая доза для взрослых составляет 400–800 МЕ в день, что часто поддерживает уровни в достаточном диапазоне (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Некоторые учреждения рекомендуют до 1000–2000 МЕ ежедневно для тех, кто находится в группе высокого риска дефицита. В клинических испытаниях для коррекции дефицита используются краткосрочные высокодозные схемы (например, 50 000 МЕ еженедельно), но они должны проводиться под медицинским наблюдением. Поскольку витамин D жирорастворим, чрезмерные дозы могут вызвать гиперкальциемию и другие проблемы. Токсичность обычно возникает только при очень высоких уровнях 25(OH)D в сыворотке (например, >100 нг/мл) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), но рекомендуется проявлять осторожность.

Целесообразно измерять уровни 25(OH)D в сыворотке при лечении дефицита. Последующие анализы крови (каждые 3–6 месяцев) могут помочь скорректировать дозировку и избежать передозировки. Функция почек также имеет значение: поскольку почки активируют витамин D, пациенты с хронической болезнью почек часто требуют специального ведения. В целом, умеренные дозы добавок (<4000 МЕ/день для большинства взрослых) безопасны для подавляющего большинства (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Очень мало исследований напрямую связывают добавки витамина D с ухудшением глаукомы или ятрогенным повреждением глаз; вместо этого опасения по поводу безопасности сосредоточены на метаболизме кальция и риске падений у пожилых людей. Как всегда, пациентам следует проконсультироваться со своим врачом для получения персонализированной дозы и регулярно контролировать уровни кальция и витамина D в крови.

В итоге, поддержание достаточного уровня витамина D (выше ~20–30 нг/мл) в целом считается безопасным и потенциально полезным для общего здоровья. Имеющиеся данные свидетельствуют: регулярное пребывание на солнце и умеренный прием добавок могут корректировать низкие уровни. Пока нет доказательств того, что это предотвращает глаукому или продлевает жизнь, но избегать дефицита разумно. Тщательный мониторинг обеспечивает безопасность, поскольку сверхвысокие уровни не дают известных дополнительных преимуществ и сопряжены с риском (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Заключение

Статус витамина D, по-видимому, связан с некоторыми аспектами биологии глаукомы, но причинно-следственная связь не доказана. Обсервационные данные часто показывают более низкий уровень витамина D у пациентов с глаукомой и связь между низким уровнем 25(OH)D и более высоким ВГД или риском заболевания в некоторых исследованиях (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Механистические исследования и животные модели показывают противовоспалительное и нейропротекторное действие витамина D на ганглиозные клетки сетчатки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Однако клинические испытания на людях пока не показали, что коррекция дефицита витамина D может снизить ВГД или прогрессирование глаукомы. Результаты, не связанные с глаукомой, аналогично неоднозначны: крупные когорты связывают дефицит с более высокой смертностью (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), а некоторые генетические анализы предполагают причинно-следственную связь (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), но другие данные (например, исследования долголетия) подразумевают наличие смешивающих факторов.

Важно отметить, что на уровень витамина D сильно влияют воздействие солнца, цвет кожи, диета и болезни, поэтому большая часть наблюдаемого риска может отражать общее состояние здоровья или образ жизни. Как минимум, рекомендуется избегать дефицита для общего здоровья – пожилым людям и темнокожим в умеренных климатических зонах часто требуется дополнительный прием. Целевые уровни 25(OH)D должны составлять не менее 20–30 нг/мл (50–75 нмоль/л) для обеспечения достаточности. Врачи должны адаптировать прием витамина D к индивидуальным факторам риска и периодически контролировать уровни и кальция. Для определения того, может ли витамин D стать частью стратегии по защите здоровья зрительного нерва, необходимы будущие рандомизированные исследования у пациентов с глаукомой. На данный момент достаточный уровень витамина D может считаться компонентом общего поддержания здоровья с благоприятным профилем безопасности при правильном использовании.