Stato della Vitamina D, Pressione Intraoculare e Neuroinfiammazione

Il glaucoma è una neuropatia ottica cronica che porta a una perdita irreversibile della vista (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). L'aumento della pressione intraoculare (PIO) è il principale fattore di rischio modificabile, ma il glaucoma è multifattoriale e coinvolge il danno al nervo ottico, il flusso sanguigno e la neuroinfiammazione. La vitamina D (misurata come 25-idrossivitamina D sierica) svolge ruoli nel metabolismo osseo, nella regolazione cellulare e nella segnalazione immunitaria (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dati sperimentali suggeriscono che la vitamina D è neuroprotettiva; bassi livelli sono collegati alla neurodegenerazione (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Poiché la carenza è comune, i ricercatori hanno studiato se lo stato della vitamina D influenzi la PIO, la salute del nervo ottico o l'infiammazione nel glaucoma. Esaminiamo studi su esseri umani e animali, e anche le prove che collegano la vitamina D alla durata della vita e alla mortalità. Discutiamo anche come l'esposizione al sole, la pigmentazione della pelle e le condizioni di salute confondano le misurazioni della vitamina D, definiamo le soglie di carenza e riassumiamo i consigli sull'integrazione.

Vitamina D e Glaucoma: PIO e Nervo Ottico

Studi Osservazionali e Caso-Controllo

Diversi ampi sondaggi hanno verificato se i livelli di vitamina D correlano con il glaucoma. Ad esempio, uno studio di screening sanitario coreano su oltre 120.000 adulti ha riscontrato nessuna differenza complessiva nella prevalenza del glaucoma tra i quintili di vitamina D. Tuttavia, le donne nel quarto quintile (25(OH)D moderatamente alto) avevano un rischio di glaucoma significativamente inferiore rispetto alle donne nel quintile più basso (OR ≈0.71) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un'altra analisi coreana di dati di indagini nazionali ha trovato una sorprendente associazione “a J inversa”: le persone nel quintile più basso di vitamina D avevano un rischio molto più alto di glaucoma ad angolo aperto rispetto a quelle con livelli moderati (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In sostanza, livelli molto bassi di vitamina D erano collegati a una maggiore prevalenza di glaucoma.

Studi caso-controllo più piccoli riflettono questa tendenza generale. Indagini in Francia, Croazia, Stati Uniti e Turchia hanno riportato che i pazienti con glaucoma hanno spesso livelli sierici di vitamina D inferiori rispetto a soggetti di controllo di età simile (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Non tutti sono stati significativi; uno studio turco non ha trovato differenze (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Tuttavia, queste istantanee trasversali non possono provare la causalità. In sintesi, molti sondaggi osservazionali rilevano un'associazione tra bassi livelli di vitamina D e glaucoma, ma alcune analisi ampie (ad esempio, da dati nazionali statunitensi) non hanno trovato alcun legame significativo dopo aver aggiustato per altri fattori (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). L'etnia e la geografia possono in parte spiegare i risultati incoerenti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Studi Interventistici e PIO

Pochissimi studi clinici hanno testato l'integrazione di vitamina D in relazione alla PIO o al glaucoma. Uno studio ben controllato ha arruolato adulti sani con bassi livelli di vitamina D e li ha randomizzati a vitamina D3 ad alto dosaggio (20.000 UI due volte a settimana) o placebo per sei mesi. Lo studio non ha riscontrato nessuna differenza: la pressione intraoculare non è cambiata significativamente nel gruppo vitamina D rispetto al placebo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In altre parole, l'aumento di 25(OH)D in persone con carenza di vitamina D non ha ridotto la PIO. Allo stesso modo, i confronti al basale non hanno mostrato alcuna associazione tra 25(OH)D sierico e PIO in questa popolazione (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pertanto, almeno in soggetti sani, l'integrazione di vitamina D non sembrava influenzare la PIO.

D'altra parte, un ampio studio trasversale coreano (15.338 adulti) ha rilevato che livelli più elevati di vitamina D erano collegati a minori probabilità di avere una PIO elevata (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nei modelli completamente aggiustati, ogni aumento incrementale di 25(OH)D era associato a circa una riduzione del 3% delle probabilità di PIO ≥22 mmHg. Rispetto alle persone con carenza di vitamina D, quelle con insufficienza (20–29 ng/mL o 50–72 nmol/L) avevano il 28% in meno di probabilità di PIO elevata, e quelle con sufficienza (≥30 ng/mL) avevano circa il 50% in meno di probabilità (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Poiché questo era trasversale, mostra solo un'associazione (la vitamina D può indicare altri fattori di salute) piuttosto che provare la causalità.

Salute del Nervo Ottico e Neuroinfiammazione

Oltre alla PIO, la vitamina D potrebbe influenzare il nervo ottico stesso. Un modo per valutarlo è attraverso la progressione del glaucoma: i pazienti con bassi livelli di vitamina D perdono la vista o lo spessore delle fibre nervose più velocemente? Un recente studio di coorte su 536 pazienti con glaucoma (seguiti per ~5 anni) ha misurato la vitamina D nel sangue e monitorato la perdita del campo visivo (MD) e l'assottigliamento dello strato di fibre nervose retiniche (RNFL). Dopo aver aggiustato per età, PIO e altri fattori, i livelli di vitamina D non erano significativamente associati al tasso di perdita del campo visivo o di perdita di RNFL (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In altre parole, tra le persone già diagnosticate con glaucoma o con sospetto, quelle con 25(OH)D inferiore non si sono deteriorate più rapidamente.

Studi di laboratorio e su animali indicano possibili meccanismi neuroinfiammatori. In un modello murino di glaucoma ereditario (topi DBA/2J), il trattamento quotidiano con vitamina D attiva (calcitriolo, 1,25-(OH)2D3) per cinque settimane ha avuto notevoli effetti protettivi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I topi trattati hanno mostrato meno morte delle cellule gangliari retiniche e una migliore funzione retinica (misurata tramite elettroretinografia) rispetto ai controlli. È importante sottolineare che il calcitriolo ha ridotto notevolmente l'attivazione di microglia e astrociti (cellule immunitarie della retina) e ha diminuito l'espressione di molecole pro-infiammatorie (citochine, NF-κB) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ha anche aumentato i fattori di crescita neuroprotettivi come il BDNF. In breve, la vitamina D ad alto dosaggio ha soppresso l'infiammazione retinica e lo stress ossidativo, preservando il nervo ottico nei topi predisposti al glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Questa evidenza preclinica suggerisce che la vitamina D può modulare i marcatori infiammatori implicati nel glaucoma (es. TNF-α, interleuchine). Un altro studio ha rilevato che il calcitriolo ha invertito il danno ossidativo nelle cellule retiniche e ha alterato l'espressione genica per ridurre l'infiammazione e migliorare i geni di deflusso dei fluidi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tuttavia, questi risultati provengono da modelli animali e studi cellulari. I dati umani sulla vitamina D e i marcatori infiammatori oculari sono molto limitati. Nel complesso, il quadro è misto: i dati osservazionali suggeriscono un legame tra vitamina D e glaucoma, un RCT non ha trovato effetti sulla PIO, e studi meccanicistici mostrano possibili benefici nell'attenuare la neuroinfiammazione (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sono necessari ulteriori studi clinici (ad es. vitamina D vs placebo nel glaucoma precoce).

Vitamina D, Longevità e Mortalità

Oltre al glaucoma, lo stato della vitamina D è stato studiato estesamente in relazione alla durata della vita e ai tassi di mortalità. In modo osservazionale, bassi livelli di 25(OH)D sono spesso associati a una maggiore mortalità negli studi di coorte. Un'analisi aggregata di riferimento su circa 26.000 adulti (età 50–79 anni) provenienti da Europa e Stati Uniti ha rilevato che il quintile di vitamina D più basso aveva un rischio di morte 1,57 volte superiore rispetto al quintile più alto (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questo era vero sia per la mortalità cardiovascolare che non cardiovascolare. La relazione dose-risposta era curvilinea: il rischio diminuiva all'aumentare della vitamina D, con il massimo beneficio fino ai livelli medi circa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tuttavia, i legami osservazionali possono essere confusi dallo stato di salute, dalle abitudini solari e da altri fattori. Per affrontare la causalità, studi di randomizzazione mendeliana (RM) hanno testato se livelli geneticamente inferiori di vitamina D prevedono l'aspettativa di vita. Una precedente RM (n ≈3.300) ha scoperto che i comuni SNP che influenzano la vitamina D non predicevano una maggiore mortalità in circa 10 anni (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Gli autori hanno concluso che bassi livelli di vitamina D possono essere un marcatore piuttosto che una causa diretta di mortalità. Al contrario, un'analisi RM più ampia su ~96.000 danesi (seguiti per ~7–19 anni) ha riportato che le persone con 25(OH)D geneticamente inferiori avevano una maggiore mortalità per tutte le cause e per cancro (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Le probabilità di morte erano circa 1,30 volte superiori per ogni 20 nmol/L in meno di 25(OH)D geneticamente previsto (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Questi risultati di RM suggeriscono che la carenza di vitamina D potrebbe influenzare causalmente il cancro e altre cause di morte, sebbene il legame con la morte cardiovascolare possa essere confuso (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Una RM molto recente, utilizzando i dati della UK Biobank (n ≈307.000 europei), ha riscontrato un effetto causale non lineare (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Il 25(OH)D geneticamente previsto era inversamente correlato al rischio di morte fino a circa 50 nmol/L (20 ng/mL). Confrontando i livelli di 25 vs. 50 nmol/L, le probabilità di morte per tutte le cause erano circa il 25% più alte a 25 nmol/L (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tendenze simili sono state osservate per le morti per cancro e cardiovascolari. Al di sopra di circa 50 nmol/L, livelli più alti di vitamina D hanno fornito pochi ulteriori benefici. Gli autori hanno interpretato ciò come prova che la carenza di vitamina D (sotto circa 50 nmol/L) probabilmente causa una maggiore mortalità, ma il raggiungimento di livelli molto superiori a tale soglia potrebbe non produrre una maggiore longevità (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

È interessante notare che studi genetici sulla longevità hanno messo in discussione l'idea che alti livelli di vitamina D promuovano una vita lunga. Nello studio sulla longevità di Leida, i ricercatori hanno confrontato i figli adulti di fratelli longevi (età media ~66 anni) con i loro partner di età simile. Le famiglie longeve avevano un rischio di mortalità inferiore del 41%, ma paradossalmente la prole aveva un 25(OH)D medio inferiore rispetto ai controlli (64,3 vs 68,4 nmol/L) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Avevano anche meno varianti del DNA che aumentano i livelli di vitamina D. Ciò suggerisce che alti livelli di vitamina D non sono necessari per la longevità e che bassi livelli potrebbero essere una conseguenza piuttosto che una causa delle differenze di salute (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

In sintesi, le coorti prospettiche mostrano generalmente che le persone con bassi livelli di vitamina D hanno tassi di mortalità più elevati (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gli studi mendeliani danno segnali misti: alcuni non trovano alcun effetto causale (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), altri implicano la carenza in un aumento della mortalità (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nel complesso, le prove suggeriscono che la carenza di vitamina D (al contrario di livelli semplicemente bassi-normali) potrebbe accorciare la durata della vita, ma il ruolo causale esatto rimane incerto.

Fattori Concomitanti e Soglie di Carenza

Lo stato della vitamina D è influenzato da molti fattori non oculari, che possono confondere gli studi. La principale fonte di vitamina D è la sintesi cutanea sotto la luce solare UVB. Pertanto, l'esposizione al sole e la geografia sono fondamentali: i livelli variano fortemente in base alla stagione e alla latitudine (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ad esempio, le raccomandazioni tipiche suggeriscono che gli adulti con pelle chiara dovrebbero esporsi al sole di mezzogiorno per 5–30 minuti quasi tutti i giorni per mantenere la sufficienza (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Le persone più vicine all'equatore o che espongono regolarmente ampie aree della pelle necessitano di meno tempo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Al contrario, nei mesi invernali o a latitudini elevate, i raggi solari potrebbero essere troppo deboli per una produzione adeguata di vitamina D.

La pigmentazione della pelle è un altro fattore chiave. La melanina assorbe i raggi UVB, quindi gli individui con pelle più scura richiedono più luce solare per produrre la stessa quantità di vitamina D. Negli studi moderni, gli afroamericani e altri gruppi con pelle molto pigmentata hanno tassi di carenza molto più elevati rispetto ai caucasici nello stesso paese (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Un'analisi ha rilevato una prevalenza 15-20 volte maggiore di bassi livelli di vitamina D negli afroamericani rispetto agli euroamericani (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Dal punto di vista evolutivo, questa disparità è sorta perché la pelle più scura era adattata a un'elevata esposizione solare, ma quando molte persone con pelle scura vivono a latitudini settentrionali, spesso diventano carenti senza integrazione. Altri fattori – abbigliamento, stili di vita sedentari, inquinamento atmosferico e creme solari – riducono anch'essi l'esposizione ai raggi UV.

Malattie croniche e stile di vita possono entrambi abbassare i livelli di vitamina D e aumentare il rischio di malattia, causando un effetto confondente. Ad esempio, l'obesità sequestra la vitamina D nel tessuto adiposo e le persone obese hanno tipicamente livelli più bassi di 25(OH)D. Disturbi metabolici come diabete, ipertensione, malattie cardiache o renali possono essere associati sia a bassi livelli di vitamina D sia a glaucoma o mortalità. Negli studi sul glaucoma, i ricercatori aggiustano per questi fattori: un'analisi coreana ha notato che lo stato della vitamina D può influenzare diabete, ipertensione e dislipidemia – tutti fattori di rischio per l'aumento della PIO e lo scarso flusso sanguigno oculare (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pertanto, un legame osservato tra bassi livelli di vitamina D e glaucoma potrebbe in parte riflettere differenze complessive di salute. Sono necessari un attento aggiustamento e studi randomizzati per districare se la vitamina D stessa abbia un effetto indipendente.

La definizione di “carenza” varia anche. Gli esperti spesso usano 25(OH)D sierico inferiore a 12 ng/mL (30 nmol/L) come carenza conclamata, 12–20 ng/mL (30–50 nmol/L) come insufficienza e 20–100 ng/mL (50–250 nmol/L) come sufficienza (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Secondo questi criteri, molte persone in tutto il mondo (>30%) hanno livelli nel range di carenza. La RM della UK Biobank suggerisce che i rischi diminuiscono fino a circa 50 nmol/L (20 ng/mL) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), supportando un obiettivo al di sopra di quella linea. Clinicamente, alcune linee guida mirano a ≥20 ng/mL o anche ≥30 ng/mL, specialmente negli adulti anziani o nei gruppi ad alto rischio. È importante sottolineare che livelli molto alti (>100 ng/mL o 250 nmol/L) possono essere tossici (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), quindi l'integrazione dovrebbe essere monitorata.

Integrazione e Sicurezza

Per i pazienti con bassi livelli di vitamina D, l'integrazione è comune. Una dose di mantenimento tipica negli adulti è di 400–800 UI al giorno, che spesso mantiene i livelli in un intervallo sufficiente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Alcune autorità raccomandano fino a 1000–2000 UI al giorno per coloro che sono ad alto rischio di carenza. Negli studi clinici, regimi a breve termine ad alto dosaggio (ad es. 50.000 UI settimanali) sono usati per correggere la carenza, ma questi dovrebbero essere supervisionati dal medico. Poiché la vitamina D è liposolubile, un dosaggio eccessivo può causare ipercalcemia e altri problemi. La tossicità si verifica di solito solo a livelli molto alti di 25(OH)D sierico (ad es. >100 ng/mL) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ma si consiglia cautela.

È prudente misurare i livelli di 25(OH)D sierico quando si tratta la carenza. Gli esami del sangue di follow-up (ogni 3-6 mesi) possono guidare il dosaggio ed evitare eccessi. Anche la funzione renale è importante: poiché il rene attiva la vitamina D, i pazienti con malattia renale cronica richiedono spesso una gestione speciale. In generale, l'integrazione moderata (<4.000 UI/die per la maggior parte degli adulti) è sicura per la stragrande maggioranza (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pochissimi studi hanno collegato direttamente gli integratori di vitamina D al peggioramento del glaucoma o a danni oculari iatrogeni; invece, le preoccupazioni per la sicurezza si concentrano sul metabolismo del calcio e sul rischio di cadute negli anziani. Come sempre, i pazienti dovrebbero consultare il proprio medico per una dose personalizzata e sottoporsi a monitoraggio periodico dei livelli di calcio e vitamina D nel sangue.

In sintesi, mantenere una sufficienza di vitamina D (sopra ~20–30 ng/mL) è generalmente considerato sicuro e potenzialmente benefico per la salute generale. Le evidenze disponibili suggeriscono che l'esposizione solare di routine e un'integrazione modesta possono correggere i livelli bassi. Non ci sono ancora prove che ciò prevenga il glaucoma o prolunghi la vita, ma evitare la carenza è ragionevole. Un attento monitoraggio garantisce la sicurezza, poiché livelli eccessivamente alti non conferiscono alcun beneficio aggiuntivo noto e comportano rischi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Conclusione

Lo stato della vitamina D sembra essere associato a diversi aspetti della biologia del glaucoma, ma la causalità non è provata. I dati osservazionali mostrano spesso livelli inferiori di vitamina D nei pazienti con glaucoma e un legame tra bassi livelli di 25(OH)D e PIO più elevata o rischio di malattia in alcuni studi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La ricerca meccanicistica e i modelli animali rivelano gli effetti antinfiammatori e neuroprotettivi della vitamina D sulle cellule gangliari retiniche (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tuttavia, gli studi clinici sull'uomo non hanno ancora dimostrato che la correzione della carenza di vitamina D possa ridurre la PIO o la progressione del glaucoma. I risultati non legati al glaucoma sono analogamente misti: ampie coorti collegano la carenza a una maggiore mortalità (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), e alcune analisi genetiche suggeriscono causalità (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), eppure altre evidenze (ad es. studi sulla longevità) implicano un effetto confondente.

È importante sottolineare che i livelli di vitamina D sono fortemente influenzati dall'esposizione al sole, dal colore della pelle, dalla dieta e dalle malattie, quindi gran parte del rischio osservato potrebbe riflettere la salute generale o lo stile di vita. Al minimo, evitare la carenza è consigliabile per la salute generale – gli anziani e le persone con pelle scura nei climi temperati spesso necessitano di integrazione. Mirare a livelli di 25(OH)D di almeno 20–30 ng/mL (50–75 nmol/L) per garantire la sufficienza. I medici dovrebbero adattare l'assunzione di vitamina D ai fattori di rischio individuali e monitorare periodicamente i livelli e il calcio. Sono necessari futuri studi randomizzati nei pazienti con glaucoma per decidere se la vitamina D può diventare parte della strategia per proteggere la salute del nervo ottico. Per ora, la sufficienza di vitamina D può essere considerata una componente del mantenimento della salute generale, con un profilo di sicurezza benigno se usata in modo appropriato.