Spermidīns: autofāgiju inducējošs poliamīns acu veselībai

Spermidīns ir dabiski sastopams poliamīns, kas atrodams visās šūnās un daudzos uztura produktos, kas veicina veselīgu novecošanos. Nesen tas ir piesaistījis uzmanību kā autofāgijas induktors un “ilgmūžības” uzturviela. Autofāgija ir šūnu “tīrīšanas” process, kas noārda bojātās olbaltumvielas un organoīdus (ieskaitot mitohondrijus), lai uzturētu šūnu veselību. Modeļa organismos spermidīns ievērojami pagarina dzīves ilgumu, visticamāk, reaktivējot autofāgiju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kultivētās šūnās un dzīvniekos spermidīns nomāc histona acetiltransferāzi EP300, samazinot olbaltumvielu acetilēšanu un tādējādi paātrinot autofāgijas plūsmu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tajā pašā laikā spermidīnam ir liela drošības rezerve; līdz šim “nav ziņots par nevēlamām blakusparādībām, lietojot eksogēnu spermidīnu” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), un devu pētījumos ar cilvēkiem (~1–3 mg/dienā) uzņemšana palielinājās tikai par ~10–20% virs uztura bez toksicitātes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Autofāgija un mitohondriju kvalitātes kontrole

Inducējot autofāgiju, spermidīns palīdz šūnām attīrīt bojātās sastāvdaļas un uzturēt mitohondriju veselību. Piemēram, hroniska spermidīna ievadīšana gados vecām pelēm pastiprināja sirds autofāgiju un mitofāgiju, uzlaboja mitohondriju elpošanu un samazināja šūnu novecošanās marķierus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie kardioprotektīvie efekti prasīja neskartu autofāgijas aparātu: pelēm, kurām trūka autofāgijas gēna Atg5 sirds šūnās, negūva labumu no spermidīna (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uzlabota mitohondriju kvalitāte tiek novērota arī neironos: spermidīns atjaunoja bioenerģētiku novecojušos cilvēka neironos un dzīvnieku modeļos, palielinot mitohondriju elpošanu un ATP ražošanu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šādi mitofāgiju veicinoši efekti ir būtiski ilgmūžīgiem neironiem (piemēram, tīklenes ganglija šūnām), kas ir atkarīgi no mitohondriju piemērotības.

Tīklenes ganglija šūnu izdzīvošana un neiroprotekcija

Parādās pierādījumi, ka spermidīns var aizsargāt tīklenes neironus. Pelēm optiskā nerva traumas modelī (simulējot neirodeģenerāciju) ikdienas perorāli ievadīts spermidīns ievērojami samazināja tīklenes ganglija šūnu (RGC) nāvi un saglabāja tīklenes struktūru (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pētījumā tika konstatēts, ka spermidīns šajā kontekstā darbojas kā brīvo radikāļu “ķērājs”: tas inhibēja tīklenes oksidatīvā stresa signalizāciju (ASK1–p38 kināzes ceļš) un samazināja iekaisuma mediatoru, piemēram, iNOS, ekspresiju mikroglijā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Spermidīnu saņēmušajām pelēm tika novērota arī mazāka mikroglija uzkrāšanās tīklenē un pastiprināta redzes nerva reģenerācija (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Citiem vārdiem sakot, spermidīns ne tikai novērsa RGC apoptozi, bet pat uzlaboja nervu atjaunošanos pēc traumas. Šie atklājumi lika autoriem secināt, ka “spermidīns stimulē gan neiroprotekciju, gan neiroreģenerāciju” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), liecinot par iespējamu labumu tādām slimībām kā glaukoma.

Ģenētiskā peles modelī ar normāla spiediena glaukomu (EAAC1 izslēgšana), spermidīns dzeramajā ūdenī arī aizsargāja redzi, lai gan intraokulārais spiediens nemainījās. Pelēm, kas saņēma 30 mM spermidīna, tika novērots mazāks tīklenes retinājums un labāka redzes funkcija nekā neapstrādātām kontroles grupām (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šī aizsardzība bija saistīta ar antioksidantu iedarbību: spermidīns samazināja lipīdu peroksidācijas (4-HNE) līmeni tīklenē, norādot, ka tas novērš oksidatīvo stresu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tādējādi, lai gan spermidīns tieši nesamazina acs iekšējo spiedienu (AISP), šķiet, ka tas palielina redzes nerva izturību, neitralizējot reaktīvās skābekļa sugas un iekaisumu. Rezumējot, vairākos tīklenes modeļos spermidīns ir darbojies kā endogēns antioksidants/autofāgijas pastiprinātājs, lai saglabātu RGC un redzes funkciju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Spermidīns, ilgmūžība un sirds un asinsvadu veselība

Populācijas pētījumi apstiprina spermidīna lomu ilgmūžībā un sirds un asinsvadu veselībā. Austrijas Bruneckas kohortā augstāka spermidīna uzņemšana ar uzturu bija saistīta ar ievērojami zemāku mirstību: katrs standarta novirzes palielinājums uzņemšanā atbilda aptuveni 25% samazinājumam nāves riskā (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Līdzīgi, ASV NHANES datu analīze (2003–2014) atklāja, ka dalībniekiem, kas ietilpa augstākajā spermidīna uzņemšanas kvartilē, bija aptuveni par 30% zemāki visu cēloņu un sirds un asinsvadu mirstības rādītāji (HR≈0.70) salīdzinājumā ar zemāko kvartili (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jāatzīmē, ka šīs saistības saglabājās arī pēc uztura un dzīvesveida pielāgošanas. Lielā Apvienotās Karalistes Biobankas pētījumā, kurā piedalījās aptuveni 180 000 pieaugušo, mērena poliamīnu uzņemšana (galvenokārt spermidīns) bija saistīta ar par 18% zemāku visu cēloņu nāves risku un par 14% samazinātu sirds slimību/insultu gadījumu skaitu aptuveni 11 gadu novērošanas periodā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie epidemioloģiskie atklājumi apstiprina spermidīna kardioprotektīvos efektus dzīvniekiem: pelēm, kas saņēma piedevas, tika novērots zemāks asinsspiediens, mazāks artēriju stīvums un uzlabota sirds funkcija (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mendeliešu randomizācijas analīzes arī liecina par cēloņsakarību: ģenētiski augstāks spermidīna līmenis ir saistīts ar zemāku asinsspiedienu un samazinātu insulta risku (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kopumā cilvēku dati liecina, ka spermidīnu bagāts uzturs – atrodams tādos pārtikas produktos kā pilngraudu produkti, pākšaugi un nogatavināts siers – korelē ar lielāku ilgmūžību un sirds un asinsvadu veselību (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Acu mehānismi: AISP un neiroprotekcija

Acīs nav tiešu pierādījumu, ka spermidīns samazina intraokulāro spiedienu (AISP). Patiesībā, iepriekš minētajā normāla spiediena glaukomas modelī, spermidīna labvēlīgā iedarbība notika bez jebkādām AISP izmaiņām, norādot, ka tā iedarbība ir neatkarīga no AISP. Tā vietā visi pieejamie dati norāda uz neiroprotektīviem un pretiekaisuma mehānismiem. Spermidīna zināmās darbības – autofāgijas regulēšana, ROS attīrīšana un pretiekaisuma signalizācija – visas ticami pasargā redzes nervu. Piemēram, izņemot bojātās mitohondrijas ar mitofāgijas palīdzību, spermidīns var novērst neirotoksiskā stresa uzkrāšanos RGC. Vienlaikus tā antioksidantu īpašības (attīrot CR sugas un samazinot inducējamo NOS) aizsargā pret nitratīvajiem bojājumiem (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Spermidīns arī samazina pro-iekaisuma citokīnus un mikroglija aktivizāciju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), kas ir saistīti ar glaukomas izraisītu RGC zudumu. Šie apvienotie efekti – samazināts oksidatīvais stress, mazināta neiroiekaisums un pastiprināta šūnu tīrīšana – visticamāk, ir pamatā novērotajai redzes nerva noturībai. Īsumā, spermidīna ieguvumi acīm, šķiet, izriet no neironu veselības atbalsta, nevis no AISP vai acs šķidrumu izmaiņām.

Uztura avoti, papildināšana un drošība

Uztura spermidīns nāk no daudziem augu un fermentētiem pārtikas produktiem. Tas ir īpaši bagātīgs kviešu dīgstos, fermentētās sojas pupiņās (natto) un dažos nogatavinātos sieros vai augļos, piemēram, durianos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tipiskas Rietumu diētas nodrošina aptuveni dažus mg spermidīna dienā. Kontekstam, vienā drošības pētījumā gados vecākiem cilvēkiem tika dota 1,2 mg spermidīna dienā (caur 750 mg kviešu dīgstu ekstraktu), palielinot viņu uzņemšanu par ~10–20% virs sākotnējā līmeņa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šī pieticīgā papildināšana tika labi panesta (3 kapsulas dienā) un neradīja nekādas būtiskas blakusparādības vai izmaiņas asins bioķīmiskajos rādītājos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Patiešām, pat daudz augstākas ekstrapolētās devas (līdz 3,4 mg/dienā 70 kg smagai personai, kas atbilst 41 mg/kg peles devai) tiek prognozētas kā drošas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Spermidīna drošības profils ir iedrošinošs: preklīniskie un agrīnie cilvēku dati neliecina par nopietniem nevēlamiem notikumiem, kas būtu saistīti ar papildināšanu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Protams, reālajā dzīvē uzņemšana nāk no pārtikas, un vienkāršākā pieeja ir ēst vairāk spermidīnu bagātu pārtikas produktu (pilngraudu produkti, pākšaugi, sēnes, rieksti un sieri). Pastāv arī uztura bagātinātāji, kas satur spermidīnu bagātus ekstraktus (piemēram, no kviešu dīgstiem), taču devas ir mazas, un ilgtermiņa ietekme uz acu veselību vēl nav pierādīta. Svarīgi ir tas, ka spermidīna potenciālajiem ieguvumiem, visticamāk, nepieciešama konsekventa uzņemšana daudzu mēnešu vai gadu garumā, atdarinot uztura modeļus, kas novēroti ilgmūžības kohortās. Ņemot vērā tā dabisko sastopamību un zemo toksicitāti, mērena spermidīna papildināšana šķiet droša lielākajai daļai pieaugušo, taču, tāpat kā ar jebkuru uztura bagātinātāju, tam jāpieiet piesardzīgi un ar medicīnisku konsultāciju.

Secinājums

Kopumā pierādījumi liecina, ka spermidīns – ar autofāgijas indukcijas un mitohondriju kvalitātes kontroles palīdzību – uzlabo tīklenes neironu izdzīvošanu un atbalsta asinsvadu veselību. Veicinot šūnu “mājsaimniecību”, spermidīns var palīdzēt novērst ar vecumu saistīto stresu tīklenes ganglija šūnās. Cilvēku pētījumi saista augstāku spermidīna uzņemšanu ar ilgāku mūžu un mazāku sirds slimību risku, kas liecina par plašu sistēmisku labumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Novecojošā acī spermidīna antioksidantu un pretiekaisuma iedarbība (nevis AISP ietekme) šķiet visatbilstošākā redzes nerva aizsardzībai. Lai gan ir nepieciešami vairāk klīnisko pētījumu, spermidīnu bagātu pārtikas produktu (vai drošu, zemu devu uztura bagātinātāju) iekļaušana uzturā varētu būt daudzsološa stratēģija, lai stiprinātu acu izturību un veselīgu novecošanos.