Soole-silma telg ja silmade tervis

Arendatav soole-silma telje kontseptsioon tunnistab, et soolestiku mikroobid ja nende saadused võivad silma mõjutada. Soolestiku bakterid fermenteerivad kiudaineid, et toota lühikese ahelaga rasvhappeid (SCFA-d) (nagu atsetaat, propionaat, butüraat) ja muuta sapphappeid (BA-sid). Need metaboliidid sisenevad vereringesse ja võivad jõuda silma, mõjutades selle immuunkeskkonda ja funktsiooni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Näiteks on mikrobiaalset düsbioosi – sooleflooras esinevat tasakaalutust – seostatud silmahaigustega alates vanusega seotud maakula degeneratsioonist ja uveiidist kuni kuiva silma sündroomi ja glaukoomini (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tegelikult leidis hiljutine uuring, et soolestiku tasakaalutus on seotud mitme silmahaigusega ja vaid käputäis varajasi uuringuid (neli 25-st uuringust) on katsetanud sekkumisi nagu probiootikumid või väljaheite siirdamine silmahaiguste puhul (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See soole-silma telg viitab, et soolestikust pärinevad SCFA-d, BA-d ja isegi põletikulised komponendid (nagu LPS) võivad moduleerida silma immuuntooni (immuunsuse algseisund) ja mõjutada kudesid nagu trabekulaarne võrgustik (vedeliku äravoolufilter) ja silmasisene rõhk (IOP).

Mikroobide metaboliidid ja silma immuunsus

Lühikese ahelaga rasvhapped (SCFA-d)

SCFA-d on rasvhapped, millel on vähem kui kuus süsinikuaatomit, peamiselt atsetaat, propionaat ja butüraat, mida toodavad soolestiku bakterid kiudainete seedimisel. Need reguleerivad immuunvastuseid süsteemselt (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Silmas avaldavad SCFA-d põletikuvastast toimet. Hiiremudelitel tuvastati süstitud SCFA-d silmakudedes ja need vähendasid endotoksiini (LPS) kokkupuutest põhjustatud põletikku (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See näitab, et SCFA-d suudavad vere kaudu läbida vere-silma barjääri ja rahustada silmasisest põletikku. Näiteks intraperitoneaalne butüraat hiirtel summutas LPS-indutseeritud uveiiti, vähendades põletikku soodustavaid tsütokiine ja suurendades regulatoorseid T-rakke (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Samuti märgib ülevaade, et SCFA-d nõrgendavad silmapõletikku pärast süsteemset süstimist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need põletikuvastased toimed viitavad, et SCFA-d aitavad säilitada tervislikku silma immuuntooni (hoides immuunsüsteemi aktiivsuse kontrolli all).

Seevastu soolestikust pärinevad põletikku soodustavad signaalid võivad silma kahjustada. Soolestiku bakterid (eriti gramnegatiivsed) vabastavad LPS-i, mis käivitab kaasasündinud immuunretseptoreid nagu TLR4. TLR4 signalisatsioon mõjutab teadaolevalt trabekulaarset võrgustikku ja on geneetiliselt seotud primaarse avatud nurga glaukoomiga (www.frontiersin.org). Loomadel süvendab LPS-i manustamine võrkkesta neuronite kadu ja fotoretseptorite kahjustusi (www.frontiersin.org). Seega toetab tasakaalustatud sooleflora (rohke SCFA-tootjatega) silmade tervist, samas kui düsbioos võib üle ujutada silma põletikuliste signaalidega.

Sapphapped

Sapphapped (BA-d) on kolesteroolist pärinevad ühendid, mida toodab maks ja modifitseerivad soolestiku mikroobid. Lisaks rasvade seedimisele on BA-d signaalmolekulid, millel on põletikuvastane ja neuroprotektiivne roll (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esilekerkivad tõendid rõhutavad BA-de kasu võrkkesta ja silmahaiguste korral. Näiteks on ursodeoksükoolhape (UDCA) ja selle tauriinkonjugaat TUDCA näidanud kaitsvat toimet diabeetilise retinopaatia ja maakula degeneratsiooni mudelitel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hiire diabeetilise retinopaatia mudelites UDCA ravi taastas vere-võrkkesta barjääri ja vähendas märkimisväärselt võrkkesta põletikku (vähendades IL-1β, IL-6) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). UDCA säilitas ka kapillaaride terviklikkuse ja vähendas rakkude kadu võrkkestas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lisaks pärssis süsteemne UDCA või TUDCA ebanormaalset veresoonte kasvu (korooidne neovaskularisatsioon) silmakahjustuse mudelites (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mehhanistiliselt toimivad BA-d retseptorite (nagu FXR ja TGR5) kaudu. Eksperimentaalse uveiidi korral leiti madalad BA tasemed ja BA-de taastamine (läbi TGR5 signalisatsiooni) summutas NF-κB aktivatsiooni immuunrakkudes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seega võivad soolestikust pärinevad BA-d moduleerida silma immuunsust ja põletikku, täiendades SCFA toimeid.

Mõju silmasisesele rõhule ja trabekulaarsele võrgustikule

Trabekulaarne võrgustik (TM) on käsnjas kude, mis eemaldab vesivedelikku, et säilitada normaalset silmasisest rõhku (IOP). Kui TM-i funktsioon halveneb, tõuseb IOP (nagu glaukoomi puhul). Mikroobide metaboliidid võivad TM-i ja IOP-i mõjutada mitmel viisil:

- SCFA-d ja IOP: Närilistel alandas süsteemne butüraat ägedalt IOP-i. Ühes uuringus alandas butüraadi süstimine normotensiivsetele rottidele oluliselt nende IOP-i (kogu eksperimendi vältel) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See IOP-i langetav toime ilmnes ilma paralleelsete vererõhu muutusteta, viidates otsesele silma toimele (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mehhanism on ebaselge, kuid võib hõlmata SCFA retseptoreid TM rakkudel või neuroprotektiivseid toimeid silmanärvidele.

- Põletikulised komponendid: Soolestikust pärinevad LPS ja tsütokiinid võivad jõuda TM-i. On tõendeid, et soolestiku bakterid toodavad reaktiivseid hapnikuliike ja põletikulisi tsütokiine, mis liiguvad nägemisnärvi või TM-i (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Krooniline madala astme süsteemne põletik (näiteks rasvumisest tingitud düsbioosist) on seotud suurema glaukoomi riskiga. Rasvumine teadaolevalt tõstab IOP-i ja glaukoomi riski (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), osaliselt soole-immuunsüsteemi interaktsioonide kaudu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seega võib põletikku soodustav soolekeskkond TM-i jäigastada või ummistada. Näiteks TLR4 (LPS retseptori) variandid korreleeruvad glaukoomi TM muutustega (www.frontiersin.org). Vastupidi, SCFA-d aitavad säilitada TM tervist, vähendades põletikku ja oksüdatiivset stressi. Kuigi otsesed SCFA mõjud TM rakkudele vajavad rohkem uurimist, võivad süsteemsed SCFA-d kaudselt hoida IOP-i normis neurovaskulaarsete toimete kaudu.

- Sapphapped ja IOP: Otseseid andmeid on piiratud. Kuid BA-de põletikuvastased/neuroprotektiivsed omadused (nagu võrkkestas näha) viitavad, et need võivad soodustada TM funktsiooni stressi korral (nt uveiitiline glaukoom). BA retseptorite (nagu TGR5) aktiveerimine võiks moduleerida TM rakkude signalisatsiooni. Seotud silmahaiguste korral on tuumaretseptorite (nagu maksa X retseptor või RXR) aktiveerimine kaitsnud TM-i põletiku eest glaukoomi mudelites (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Seega võivad mikroobide poolt BA kogumite moduleerimine peenelt mõjutada IOP-i regulatsiooni.

Tõlkeuuringud loomadelt inimestele

Prekliinilised mudelid seostavad tugevalt soolestikku silmahaigustega, kuid inimandmed on alles esile kerkimas. Loomuuringutes:

- Hiirtel, kellel puudusid soolestiku mikroobid (germ-free) või kes said antibiootikume, oli silmakahjustus väiksem. Näiteks arenes germ-free hiirtel eksperimentaalne autoimmuunne uveiit palju harvemini kui normaalsetel hiirtel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Samamoodi ei arenenud germ-free tingimustes kasvatatud hiirtel võrkkesta ganglionirakkude kadu, mida täheldati glaukoomi mudeli hiirtel normaalse mikrobioomiga (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See viitab, et soolestiku mikroobid on vajalikud teatud silma autoimmuunsete/põletikuliste protsesside jaoks. SCFA-de või probiootikumide lisamine aitab samuti: suukaudne propionaat vähendas uveiidi raskust, suurendades regulatoorseid T-rakke, blokeerides samal ajal põletikuliste rakkude migratsiooni soolestiku ja silma vahel (www.frontiersin.org) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

- Vananenud mikrobioom mõjutab ka silmade vananemist. Ühes uuringus suurendas vanadelt hiirtelt noortele hiirtele väljaheite siirdamine soolestiku läbilaskvust ja võrkkesta põletikku, tõstes tsütokiinide (CCL11, IL-1β) taset ja langetades RPE65 (oluline visuaaltsükli valk) taset võrkkestas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Märkimisväärselt pööras vastupidine toiming – andes vanadele hiirtele noore mikrobioota – need muutused tagasi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See toob esile, kuidas vanusega seotud düsbioos võib süsteemse põletiku kaudu põhjustada võrkkesta degeneratsiooni.

- Sapphapped: katsed näitavad, et hiirtel, kellel puudub normaalne BA metabolism, on raskem võrkkesta haigus. Vastupidi, võrkkesta degeneratsiooni mudelite toitmine TUDCA-ga kaitses fotoretseptoreid ja vältis rakkude surma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need uuringud näitavad, et kasulike BA-de täiendamine võib vähendada silmakahjustusi vananemisel ja haiguste korral.

Inimestel on tõendid piiratud, kuid kasvavad. Sekveneerimisuuringud on leidnud soole düsbioosi võrkkesta haiguste ja glaukoomi puhul. Näiteks leidis suur uuring, et glaukoomiga inimestel oli vähem butüraati tootvaid soolebaktereid (nt Butyrivibrio, Coprococcus, Ruminococcaceae) kui kontrollrühmal. Need samad taksonid olid seotud madalama IOP-iga ja leebema nägemisnärvi tassi moodustumisega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See viitab, et põletikuvastaste SCFA-tootjate kadu võib kaasa aidata glaukoomi riskile. Samamoodi on soole düsbioosi (nt muutunud Firmicutes:Bacteroidetes suhe) teatatud diabeedi korral retinopaatiaga ja vanusega seotud maakula degeneratsiooni puhul.

Kliinilised uuringud, mis sihivad soolestikku silmahaiguste ravis, on väga esialgsed. Süstemaatiline ülevaade leidis vaid neli inimeste sekkumisuuringut (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Väikesed pilootuuringud silma pinna haiguste puhul on andnud segaseid tulemusi:

- Halazioon / Silmalau põletik: Kaks uuringut lastel ja täiskasvanutel näitasid, et igapäevased suukaudsed probiootikumid (Streptococcus thermophilus, Lactococcus lactis ja Lactobacillus delbrueckii segud) lühendasid oluliselt halaziooni paranemise aega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ravitud rühmades paranesid väikesed halazioonid kiiremini kui kontrollrühmades, ilma kõrvalmõjudeta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See viitab, et probiootikumid võivad moduleerida kohalikku põletikku silmalau granuloomides, võimalik, et soole-immuunsüsteemi ristkõne kaudu.

- Kuiv silm (Sjögreni sündroom): Väikeses avatud uuringus manustati väljaheite mikrobioota siirdamist (FMT) 10 Sjögreni sündroomiga seotud kuiva silmaga patsiendile. Pärast kahte siirdamist ühenädalase vahega teatas 50% sümptomite paranemisest 3 kuu möödudes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (kahjulikke mõjusid ei täheldatud). Soolestiku mikrobiaalsed muutused olid piiratud, kuid silma kasu viitab, et soolefloora muutmine võib leevendada kroonilist silmapõletikku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hiljuti võrreldi 41 kuiva silmaga patsiendil läbi viidud topeltpimedas RCT-s suukaudset kombineeritud probiootikumide+prebiootikumide ravi platseeboga 4 kuu jooksul (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ravirühm näitas oluliselt paremaid sümptomite skoore (keskmine OSDI 16.8 vs 23.4 kontrollrühmas, p<0.001) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), kuigi objektiivsed pisarakile mõõtmised ei halvenenud nagu platseeborühmas. See viitab, et pre-/probiootikumid võivad aeglustada kuiva silma progressiooni. Kuid selles uuringus ei muutunud spetsiifilised põletikumarkerid (pisara MMP-9, seerumi CRP) ravi ajal oluliselt (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), seega jäävad mehhanismid ebaselgeks.

Suuri uuringuid soolestiku teraapiate testimiseks glaukoomi või võrkkesta haiguste korral ei ole veel läbi viidud. Üks hiljutine kommentaar pakkus isegi välja FMT kasutamise teoreetilise lisana glaukoomi ravis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), kuid kliinilised tulemused puuduvad. Üldiselt viitavad praegused inimandmed, et soole-silma seos on usutav, kuid lõplikud tõendid ootavad hästi kavandatud uuringuid.

Vananemine, põletik, ainevahetuse tervis ja soole-silma telg

Süsteemne vananemine ristub soole-silma teljega. Inimeste vananedes väheneb soolestiku mikrobioota mitmekesisus ja suureneb põletikuvananemine (krooniline madala astme põletik). See võib süvendada silmahaigusi. Näiteks on rasvumine (ainevahetushäirete ja düsbioosi seisund) teadaolev glaukoomi riskifaktor (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Düsbiootiline mikrobioom rasvumise korral toidab süsteemset põletikku (nt endotokseemia) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mis võib kaasa aidata kõrgemale IOP-ile ja nägemisnärvi stressile. Samamoodi hõlmab II tüüpi diabeet soole düsbioosi, mis soodustab diabeetilist retinopaatiat ainevahetuspõletiku kaudu. Tervete metaboliitide taastamine võib mõningaid toimeid neutraliseerida: nagu märgitud, pööras noore doonori mikrobioota hiirtel vanusega seotud võrkkesta põletiku tagasi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Roll mängib ka immunosenestsents (immuunsüsteemi järkjärguline halvenemine vanusega). Vanematel täiskasvanutel on nõrgem limaskestade immuunsus ja nad on vastuvõtlikumad autoimmuunsusele. Eakatel esinev soole düsbioos võib seda süvendada, võimalik, et kallutades silma immuunprivileegi põletiku poole. (Näiteks näitasid noort mikrobiootat saanud vanad hiired vähenenud võrkkesta põletikulisi tsütokiine (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Seega võib tasakaalustatud soole ainevahetuse („ainevahetuse tervise“) säilitamine aidata hoida silma immuunvastuseid vananemise ajal kontrolli all.

Ohutus, tüve spetsiifilisus ja uuringu disaini väljakutsed

Mikrobioomipõhised teraapiad seisavad silmitsi mitmete takistustega. Suukaudsete probiootikumide ohutus on tervetel inimestel üldiselt hea, kuid on teatatud haruldastest tõsistest infektsioonidest (nt immuunpuudulikkusega patsientidel). Oluline on õige tüvi: kõik probiootikumid ei ole võrdsed. Tõendid viitavad, et ainult spetsiifilised soolebakterid avaldavad põletikuvastast toimet silmale. Hiljutine ülevaade hoiatas, et probiootiliste preparaatide „ulatuslik varieeruvus“ on suur piirang ja rõhutas vajadust täpselt määratleda, millised tüved, kombinatsioonid ja annused toimivad silmauuringutes kõige paremini (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Praktikas kasutavad enamik uuringuid mitmetüvelisi tooteid (nagu halaziooni uuringud), mis muudab mõjude omistamise ühele mikroobile keeruliseks.

Uuringute disain on samuti keeruline. Silma tulemused (nt IOP, vaateväli, pildistamine) muutuvad sageli aeglaselt, nõudes pikka jälgimisperioodi ja suuri valimeid, et avastada mikrobioomi sekkumise mõjusid. Platseebokontroll ja maskeerimine võivad olla keerulised, kui patsiendid märkavad seedetrakti muutusi. Lisaks varieerub inimeste soolestiku mikrobioom suuresti, seega on tõenäolised isikupärastatud vastused. Oluline on toitumisfaktorite ja taustravide standardiseerimine. Ideaalne probiootikumi annus, kestus ja manustamisviis (suukaudne vs. paikne) on endiselt teadmata. Uuritakse paikseid probiootikume (kasulike bakterite otse silmapinnale kandmine), kuid süsteemsed mõjud võivad erineda kohalikest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kokkuvõttes, kuigi prekliinilised andmed on paljutõotavad, nõuab nende tõlkimine hoolikat tüvede/metaboliitide valikut ja ranget uuringumetoodikat. Varajased inimkatsed viitavad kasule pinnapealsete põletikuliste seisundite korral, kuid enne soolestikule suunatud teraapiate soovitamist IOP-i või võrkkesta haiguste korral on vaja rohkem tõendeid.

Kokkuvõte

Soole-silma telg toob esile uue ristumiskoha mikrobioloogia ja oftalmoloogia vahel. Mikroobide metaboliidid nagu SCFA-d ja sapphapped võivad läbida süsteemseid barjääre, et mõjutada silma immuunsust, mõjutades potentsiaalselt haigusi alates kuivast silmast kuni glaukoomini. Loomauuringud näitavad, et kasulike soolestiku metaboliitide (nt butüraat, UDCA) taastamine summutab silmapõletikku ja võib isegi alandada IOP-i (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Inimuuringuid on vähe, kuid need viitavad probiootikumide võimalikule kasule põletikuliste silmahaiguste korral (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vananemine ja ainevahetuse tervis seovad neid süsteeme veelgi kokku, kuna põletikuvananemine ja düsbioos vanusega halvendavad silmapõletikku. Edaspidi on vaja rangelt kavandatud kliinilisi uuringuid, et testida spetsiifilisi probiootikume, prebiootikume või metaboliitide teraapiaid silma jaoks. Edu korral võiks soolestiku mikrobioomi moduleerimine muutuda ohutuks ja uuenduslikuks viisiks silmade tervise toetamiseks, täiendades traditsioonilisi IOP-i langetavaid ja immunosupressiivseid ravimeetodeid.