Șofranul (Crocine) în Neuroprotecția Optică: Transpunerea Dovezilor Retiniene în Glaucom

Șofranul (stigmatele uscate ale Crocus sativus L.) este bogat în compuși carotenoidici, în special crocine (glicozide) și aglicona lor crocetina. Aceste bioactive au efecte antioxidante, antiinflamatorii și bioenergetice puternice asupra celulelor retiniene. În modele animale și celulare, extractele de șofran și crocina/crocetina purificată protejează fotoreceptorii, epiteliul pigmentar retinian (RPE) și celulele ganglionare retiniene (CGR) de leziunile oxidative (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.spandidos-publications.com). Clinic, majoritatea studiilor cu șofran s-au concentrat pe degenerescența maculară legată de vârstă (DMLV) și retinopatia diabetică, arătând o funcție vizuală îmbunătățită cu doze de aproximativ 20–30 mg/zi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Datele emergente sugerează că aceste beneficii s-ar putea extinde la glaucom. Într-un studiu mic de glaucom primar cu unghi deschis (GPUD), 30 mg/zi de șofran au scăzut semnificativ presiunea intraoculară (PIO) cu aproximativ 3 mmHg, fără efecte secundare (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com). Din punct de vedere mecanic, acțiunile antiinflamatorii și de susținere mitocondrială ale șofranului – cum ar fi atenuarea citokinelor proinflamatorii și conservarea ATP-ului celular – stau probabil la baza acestor efecte. Cercetările recente privind longevitatea arată chiar că crocetina poate stimula metabolismul energetic tisular și poate extinde durata mediană de viață la șoarecii în vârstă (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mai jos, vom examina dovezile preclinice privind neuroprotecția retiniană și efectele de perfuzie ale șofranului, vom discuta cum acestea s-ar putea aplica glaucomului (inclusiv impactul potențial asupra subțierii stratului de fibre nervoase retiniene (SFNR) și a câmpurilor vizuale) și vom aborda considerațiile privind dozajul și siguranța.

Dovezi Preclinice în Modele Retiniene

Neuroprotecția antioxidantă. Studiile in vitro și pe animale constată în mod constant că crocina și crocetina protejează celulele retiniene împotriva stresului oxidativ. De exemplu, in vitro, crocina (0,1–1 µM) a prevenit moartea celulelor CGR-5 indusă de H₂O₂ prin scăderea speciilor reactive de oxigen (ROS), conservarea potențialului membranei mitocondriale (ΔΨm) și activarea NF-κB (www.spandidos-publications.com). Crocina a crescut Bcl-2 anti-apoptotic și a scăzut Bax și citocromul c pro-apoptotici, blocând cascada de apoptoză mitocondrială (www.spandidos-publications.com). În mod similar, in vitro, crocetina a protejat celulele RPE umane cultivate de leziunile cauzate de tert-butil hidroperoxid, prevenind pierderea de ATP, menținând integritatea nucleară și declanșând un semnal rapid de supraviețuire ERK1/2 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În esență, crocetina a conservat căile de producere a energiei celulelor (respirația mitocondrială și glicoliza) sub stres oxidativ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceste descoperiri arată că metaboliții șofranului susțin direct sănătatea bioenergetică a celulelor retiniene.

- Studiile pe animale confirmă aceste efecte. Într-un model de șobolan cu leziune de ischemie-reperfuzie retiniană, suplimentele de crocină au redus markerii oxidativi și nivelurile de caspază-3, conservând grosimea retinei (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La șoarecii expuși la lumină intensă (un model de „leziune luminoasă” a fotoreceptorilor), șofranul oral sau crocetina au prevenit, de asemenea, apoptoza fotoreceptorilor și au conservat răspunsurile vizuale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În plus, animalele hrănite cu șofran au prezentat o peroxidare lipidică mai mică și o activitate enzimatică antioxidantă mai mare în retină (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), reflectând acțiunea sa de eliminare a radicalilor liberi. În mod remarcabil, unele studii sugerează că crocina stimulează fluxul sanguin retinian după ischemie (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), ceea ce ar putea îmbunătăți livrarea de oxigen și nutrienți (deși datele privind fluxul sanguin provin în principal din modele animale). Împreună, aceste date indică faptul că efectele neuroprotective ale șofranului în retină implică atât acțiunea antioxidantă directă, cât și conservarea producției mitocondriale de ATP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.spandidos-publications.com).

Efecte antiinflamatorii. Inflamația cronică este implicată în glaucom și alte boli retiniene. Într-un model de glaucom la șoareci (hipertensiune oculară indusă cu laser), un extract de șofran standardizat la 3% crocină a atenuat complet creșterea obișnuită a citokinelor proinflamatorii în retină declanșată de PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mai exact, ochii tratați cu șofran nu au prezentat o creștere apreciabilă a IL-1β, IFN-γ, TNF-α, IL-17, IL-4, IL-10, VEGF sau fractalkine după hipertensiunea oculară, în timp ce controalele netratate au avut vârfuri în câțiva dintre acești factori (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Doar IL-6 a crescut ușor în grupul tratat. În practică, aceasta înseamnă că șofranul a „normalizat” profilul citokinic retinian în ciuda PIO ridicate, protejând neuronii de inflamație (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceste acțiuni antiinflamatorii se aliniază cu alte observații: componentele șofranului pot inhiba activarea microglială și semnalizarea NF-κB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pe scurt, în modelele preclinice de glaucom, crocina/crocetina din șofran reduc stresul neuroinflamator în CGR și celulele lor de susținere (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Protecția CGR și a nervului optic. Mai multe studii se concentrează pe celulele ganglionare retiniene (CGR) – neuronii pierduți în glaucom. Așa cum s-a menționat, crocina a protejat celulele CGR-5 de apoptoza oxidativă (www.spandidos-publications.com). In vivo, crocina în doză mare (20 mg/kg) a suprimat apoptoza CGR și degenerarea nervului optic la șobolani cu elevație cronică a PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Crocetina, de asemenea, a prevenit moartea CGR în modelele de ischemie la șoareci prin blocarea activării caspazei-3/9 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceste rezultate neuroprotective sugerează că, dacă ar fi transpuse la oameni, șofranul ar putea încetini subțierea SFNR (deoarece SFNR constă în axonii CGR) și ar putea conserva funcția câmpului vizual. Cu toate acestea, niciun studiu clinic cu șofran nu a măsurat încă SFNR sau câmpurile vizuale.

Date Clinice Incipiente privind Funcția Retiniană

DMLV și alte retinopatii. Studiile umane cu șofran (sau crocină) au vizat în principal bolile maculare. Un studiu randomizat de referință în DMLV incipientă a administrat pacienților 20 mg/zi șofran și a constatat îmbunătățiri semnificative ale sensibilității maculare la licărire și ale acuității vizuale corectate optim (AV) după 3 luni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În acel studiu, sensibilitatea medie a fERG (electroretinograma focală) a crescut cu ~0,3 unități logaritmice, iar acuitatea medie Snellen s-a îmbunătățit de la 0,75 la 0,90 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceste câștiguri au persistat pe parcursul unui an de tratament. În mod similar, un studiu de șase luni care a utilizat 30 mg/zi șofran în DMLV mixtă (uscată/umedă) a arătat câștiguri semnificative pe termen mediu în funcția retiniană prin electroretinografie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pe scurt, studiile controlate au arătat în mod repetat că 20–30 mg/zi de șofran oral pot îmbunătăți sau stabiliza funcția retiniană în DMLV incipientă (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Pe lângă DMLV, un studiu controlat cu placebo în maculopatia diabetică a constatat că 15 mg/zi de crocină purificată a îmbunătățit semnificativ acuitatea vizuală și a redus grosimea maculară centrală pe parcursul a 12 săptămâni (fără efecte secundare) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceste câștiguri clinice reflectă acțiunile preclinice anti-oxidative și anti-apoptotice asupra fotoreceptorilor și RPE.

Glaucomul și hipertensiunea oculară. Deși datele umane privind glaucomul sunt puține, studiile existente indică beneficii. Așa cum s-a menționat mai sus, un studiu pilot cu 30 mg/zi șofran în GPUD controlat medical a raportat o reducere suplimentară a PIO de 2–3 mmHg după 3–4 săptămâni, comparativ cu placebo (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com). Toți pacienții și-au continuat picăturile pentru glaucom; PIO medie a grupului cu șofran a scăzut de la ~12,9 la 10,6 mmHg (față de 14,0 la 13,8 mmHg în controale) (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com). Nu au apărut efecte adverse (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com). Deși scăderea PIO în sine este neuroprotectoare, nu este clar dacă acest efect a fost farmacologic sau datorat îmbunătățirii fluxului de ieșire. Nu există studii publicate cu șofran în glaucom care să măsoare CGR sau rezultatele câmpului vizual, dar același studiu (și altele în retinopatie) a constatat lipsa toxicității în intervalul de dozare de 20–30 mg (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Perfuzia retiniană hidrostatică nu a fost evaluată direct, dar datele animale sugerează că șofranul poate îmbunătăți fluxul sanguin ocular (vezi Mecanismele de mai jos), ceea ce ar putea beneficia perfuzia capului nervului optic.

Perspective Mecanice: Acțiuni Antiinflamatorii și Mitocondriale

Reducerea inflamației. Acțiunile antiinflamatorii ale șofranului contribuie probabil la profilul său neuroprotector. Pe lângă modelul de glaucom menționat mai sus, compușii șofranului au demonstrat că inhibă căile inflamatorii cheie în celulele retiniene. Crocetina și crocina pot modula eliberarea microglială de citokine precum IL-6, IL-1β și TNF-α (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), și blochează activarea căii NF-κB care determină inflamația (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De asemenea, acestea reglează în jos moleculele de adeziune și enzimele inductibile (iNOS, COX-2) care mediază neuroinflamația (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Prin suprimarea supraactivării gliale, șofranul poate contribui la menținerea unui microambient neuroprotector în capul nervului optic. Într-adevăr, în modelul de HO la șoareci, șofranul a prevenit creșterea tipică a IL-1β, IFN-γ, TNF-α, IL-17 și a factorilor angiogenici care însoțesc leziunea CGR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceste efecte duale antiinflamatorii și antioxidante înseamnă că mai puține CGR suferă de stres cronic, ceea ce ar putea încetini pierderea SFNR.

Bioenergetica mitocondrială. Dovezile emergente subliniază un efect profund al crocetinei asupra metabolismului energetic celular. Un studiu recent a arătat că tratamentul cronic cu crocetină la șoarecii în vârstă a restaurat genele fosforilării oxidative mitocondriale (OXPHOS) la niveluri tinerești și a crescut concentrațiile tisulare de ATP și NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Acești șoareci au avut o memorie, coordonare mai bune și o durată mediană de viață crescută comparativ cu controalele (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), implicând că crocetina a îmbunătățit utilizarea oxigenului. În celulele retiniene, crocetina a demonstrat că păstrează ATP-ul și potențialul membranei mitocondriale sub stres (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Carotenoidele din șofran pot, de asemenea, să regleze în sus apărarea antioxidantă endogenă (prin gene legate de Nrf2) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În mod colectiv, aceste descoperiri sugerează că șofranul nu numai că elimină radicalii liberi, dar și menține activ funcția mitocondrială. În glaucom – o boală asociată cu disfuncția mitocondrială timpurie în CGR – un astfel de suport ar putea contracara direct un mecanism patogen cheie. De exemplu, prin stimularea ATP-ului retinian și reducerea speciilor reactive de oxigen, crocetina ar putea încetini insuficiența energetică legată de vârstă și presiune în nervul optic.

Alte căi. Componentele șofranului interacționează cu căi suplimentare. De exemplu, s-a raportat că crocetina modulează regulatorii apoptozei (inhibând caspazele-3/9), prevenind astfel moartea celulară programată (www.spandidos-publications.com). Există, de asemenea, dovezi că șofranul afectează sistemele de neurotransmițători (de ex. GABA, canabinoizi) în modelele de stres retinian (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ceea ce ar putea influența neuroprotecția indirect. Deși aceste mecanisme sunt încă în studiu, imaginea de ansamblu este că carotenoidele șofranului vizează multiple procese neurodegenerative: stresul oxidativ, inflamația, excitotoxicitatea și declinul metabolic.

Aplicabilitate în Glaucom: Conservarea SFNR și a Câmpului Vizual

Majoritatea cercetărilor privind șofranul s-au concentrat pe tulburările maculare, dar efectele biologice subiacente se intersectează clar cu patologia glaucomului. Prin protejarea CGR de leziunile oxidative-inflamatorii, șofranul ar putea, în mod plauzibil, încetini subțierea SFNR. O pierdere mai lentă a CGR ar conserva, la rândul său, sensibilitatea câmpului vizual. Deși niciun studiu nu a măsurat aceste rezultate specifice glaucomului, dovezile neuroprotective preclinice (de conservare a CGR) sunt încurajatoare (www.spandidos-publications.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În termeni practici, s-ar putea ipotetiza că pacienții care iau șofran ar putea prezenta o progresie mai lentă a leziunilor nervului optic de-a lungul anilor.

Mai mult, efectul modest de scădere a PIO al șofranului (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com) adaugă un beneficiu convențional pentru glaucom. Chiar și o reducere de câțiva mmHg (așa cum s-a observat în studiul pilot POAG) poate reduce semnificativ stresul CGR. Studiile viitoare privind glaucomul ar putea combina picăturile standard cu șofranul pentru a testa dacă declinul câmpului vizual este încetinit. În prezent, șofranul poate fi considerat o strategie neuroprotectoare adjuvantă – complementară controlului presiunii. Este prea devreme pentru a afirma că va îmbunătăți câmpurile vizuale sau grosimea SFNR, dar sinergia mecanică (antioxidantă, antiinflamatorie, metabolică) îl face un candidat plauzibil. Cel puțin, datele susțin studii suplimentare ale șofranului în glaucom, inclusiv măsurători formale ale SFNR și perimetriei în timp.

Dozare, Aprovizionare cu Șofran și Siguranță

Surse și formulări. Șofranul alimentar este obținut din stigmatele uscate ale Crocus sativus. Suplimentele comerciale utilizează diverse extracte sau componente purificate. Crocina (în special trans-crocina-4) este principalul constituent activ; aceasta este hidrolizată la crocetina în timpul absorbției (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Unele produse sunt standardizate în funcție de conținutul de crocină, în timp ce altele sunt extracte de condimente integrale (conținând crocină, crocetina, safranal, etc.). În cercetare, dozele tipice au fost de 20–30 mg șofran pe zi (producând aproximativ 1–3 mg crocină) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Crocina în sine a fost administrată în doze de 15–20 mg/zi în studii (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pentru context, chiar și un gram de fire de șofran conține doar câțiva miligrame de crocină, astfel încât suplimentele concentrează componentele active. Cultivarea șofranului este intensivă în muncă (Iranul și țările mediteraneene produc cea mai mare parte a aprovizionării mondiale), astfel încât calitatea și puritatea pot varia. Este important să se utilizeze extracte standardizate de încredere pentru a asigura un conținut constant de crocină.

Intervale de dozare eficiente. În studiile pe animale, extractele de șofran au fost adesea administrate în zeci până la sute de mg/kg. De exemplu, modelul de glaucom la șoareci a utilizat 60 mg/kg (aproximativ 1,8 mg crocină) oral (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La șobolani, dozele de crocină au variat până la 50 mg/kg (0,25–5 mg/kg) în funcție de studiu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studiile umane au utilizat în siguranță 20–30 mg/zi șofran sau 15–20 mg/zi crocină. Acestea se traduc la aproximativ 0,3–0,5 mg/kg la adulți. Doza neuroprotectoare optimă în glaucom este necunoscută, dar studiile existente privind bolile oculare sugerează că aceste cantități sunt cel puțin minim eficiente, fără toxicitate.

Siguranță. La dozele studiate, șofranul pare bine tolerat. În studiile DMLV și maculopatie, nu au fost raportate efecte secundare semnificative (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studiul pilot pentru glaucom a constatat, de asemenea, fără evenimente adverse cu 30 mg/zi timp de o lună (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com). Pot apărea tulburări gastrointestinale ușoare (greață, gură uscată) la doze mari (la scară de grame) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) dar sunt rare la ~20 mg. Toxicitatea este dependentă de doză: istoric, aportul peste 5 g/zi poate provoca amețeli sau risc de avort, iar ≥20 g este potențial letal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceste extreme sunt mult peste orice utilizare terapeutică. Cu toate acestea, se aplică precauțiile standard: femeile însărcinate sunt de obicei sfătuite să evite șofranul în doze mari, iar cele aflate sub tratament pentru tensiune arterială sau anticoagulant ar trebui să consulte un medic. Deoarece șofranul este un condiment, este recunoscut în general ca sigur (GRAS) la niveluri culinare. Atunci când este utilizat ca supliment, este prudent să se respecte dozele susținute de cercetare (zeci de miligrame pe zi).

În concluzie, șofranul și crocina au un profil de siguranță favorabil la doze care prezintă beneficii oculare. Controlul calității este important: căutați conținut standardizat de crocină și evitați produsele adulterate. Ca și în cazul oricărui supliment, monitorizarea medicală (pentru alergii sau interacțiuni) este recomandată, dar nu au apărut efecte secundare oftalmologice grave în studii.

Concluzie

Dovezile actuale – din culturi celulare, retină animală și studii umane timpurii – indică faptul că carotenoidele active ale șofranului (crocina, crocetina) oferă un suport antioxidant, antiinflamator și mitocondrial puternic țesutului retinian (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.spandidos-publications.com). La pacienții cu DMLV și retinopatie diabetică, suplimentarea cu șofran a îmbunătățit funcția retiniană (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Acest corp de date, împreună cu noi descoperiri care arată că crocetina poate îmbunătăți metabolismul energetic cerebral și durata de viață (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), sugerează o amplă promisiune neuroprotectoare. Extrapolând la glaucom, șofranul poate contribui la conservarea stratului de fibre nervoase retiniene și a câmpurilor vizuale prin protejarea CGR. Indicațiile clinice timpurii (reducerea PIO (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com) și vederea stabilă) încurajează mai multe cercetări. Studiile viitoare privind glaucomul ar trebui să măsoare grosimea SFNR și perimetria pe perioade mai lungi pentru a confirma beneficiile.

În practică, adăugarea unui supliment de șofran (20–30 mg/zi) prezintă un risc scăzut și ar putea oferi suport antioxidant sistemic – deși clinicienii ar trebui să sublinieze că acesta este un tratament adjuvant, nu un înlocuitor pentru terapiile dovedite ale glaucomului. Având în vedere profilul său de siguranță și raționamentul mecanic puternic, șofranul/crocina ar putea deveni parte a unei strategii neuroprotective în îngrijirea ochilor. Între timp, pacienții și practicienii trebuie să se bazeze pe produse de înaltă calitate și să respecte dozele modeste care s-au dovedit eficiente în studii. Cercetările continue vor clarifica dacă beneficiile retiniene ale șofranului se pot traduce într-o viziune conservată în glaucom.