Шафран (кроцины) в нейропротекции зрительного нерва: перенос ретинальных данных на глаукому

Шафран (высушенные рыльца Crocus sativus L.) богат каротиноидными соединениями, особенно кроцинами (гликозидами) и их агликоном кроцетином. Эти биоактивные вещества обладают мощным антиоксидантным, противовоспалительным и биоэнергетическим действием на клетки сетчатки. В моделях на животных и клеточных моделях экстракты шафрана и очищенные кроцин/кроцетин защищают фоторецепторы, пигментный эпителий сетчатки (ПЭС) и ганглиозные клетки сетчатки (ГКС) от окислительного повреждения (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.spandidos-publications.com). Клинически большинство исследований шафрана было сосредоточено на возрастной макулярной дегенерации (ВМД) и диабетической ретинопатии, демонстрируя улучшение зрительной функции при дозах около 20–30 мг/день (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что эти преимущества могут распространяться и на глаукому. В одном небольшом исследовании первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) 30 мг/день шафрана значительно снижали внутриглазное давление (ВГД) примерно на 3 мм рт. ст. без побочных эффектов (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com). Механистически, противовоспалительное и митохондриально-поддерживающее действие шафрана – такое как подавление провоспалительных цитокинов и сохранение клеточного АТФ – вероятно, лежит в основе этих эффектов. Недавние исследования долголетия даже показывают, что кроцетин может усиливать энергетический метаболизм тканей и увеличивать среднюю продолжительность жизни у стареющих мышей (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ниже мы рассмотрим доклинические данные о нейропротекции сетчатки и перфузионных эффектах шафрана, обсудим, как они могут применяться при глаукоме (включая потенциальное влияние на истончение СНВС и поля зрения), а также рассмотрим вопросы дозирования и безопасности.

Доклинические данные в моделях сетчатки

Антиоксидантная нейропротекция. Исследования in vitro и на животных постоянно показывают, что кроцин и кроцетин защищают клетки сетчатки от окислительного стресса. Например, in vitro кроцин (0,1–1 мкМ) предотвращал вызванную H₂O₂ гибель клеток RGC-5 путем снижения АФК, сохранения потенциала митохондриальной мембраны (ΔΨm) и активации NF-κB (www.spandidos-publications.com). Кроцин увеличивал антиапоптотический Bcl-2 и уменьшал проапоптотические Bax и цитохром c, блокируя митохондриальный каскад апоптоза (www.spandidos-publications.com). Аналогично, in vitro кроцетин защищал культивированные человеческие клетки ПЭС от повреждения трет-бутилгидропероксидом, предотвращая потерю АТФ, поддерживая целостность ядра и запуская быстрый сигнал выживания ERK1/2 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). По сути, кроцетин сохранял пути выработки энергии клетками (митохондриальное дыхание и гликолиз) в условиях окислительного стресса (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти данные показывают, что метаболиты шафрана напрямую укрепляют биоэнергетическое здоровье клеток сетчатки.

- Исследования на животных подтверждают эти эффекты. В крысиной модели ишемически-реперфузионного повреждения сетчатки добавки кроцина снижали окислительные маркеры и уровни каспазы-3, сохраняя толщину сетчатки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У мышей, подвергшихся интенсивному свету (модель «светового повреждения» фоторецепторов), пероральный шафран или кроцетин также предотвращали апоптоз фоторецепторов и сохраняли зрительные реакции (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Кроме того, у животных, получавших шафран, наблюдалось меньшее перекисное окисление липидов и более высокая активность антиоксидантных ферментов в сетчатке (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), что отражает его способность поглощать свободные радикалы. Примечательно, что некоторые исследования показывают, что кроцин усиливает кровоток в сетчатке после ишемии (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), что может улучшить доставку кислорода и питательных веществ (хотя данные о кровотоке в основном получены из моделей на животных). В совокупности эти данные указывают на то, что нейропротекторные эффекты шафрана в сетчатке включают как прямое антиоксидантное действие, так и сохранение митохондриального производства АТФ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.spandidos-publications.com).

Противовоспалительные эффекты. Хроническое воспаление играет роль в глаукоме и других заболеваниях сетчатки. В мышиной модели глаукомы (индуцированная лазером глазная гипертензия) экстракт шафрана, стандартизированный по 3% кроцина, полностью подавлял обычное, вызванное ВГД, повышение провоспалительных цитокинов в сетчатке (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В частности, в глазах, обработанных шафраном, не наблюдалось заметного увеличения IL-1β, IFN-γ, TNF-α, IL-17, IL-4, IL-10, VEGF или фракталкина после глазной гипертензии, тогда как у необработанных контролей наблюдались всплески нескольких из этих факторов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Лишь IL-6 незначительно повышался в группе, получавшей лечение. На практике это означает, что шафран «нормализовал» цитокиновый профиль сетчатки, несмотря на высокое ВГД, защищая нейроны от воспаления (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти противовоспалительные действия согласуются с другими наблюдениями: компоненты шафрана могут ингибировать активацию микроглии и передачу сигналов NF-κB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В итоге, в доклинических моделях глаукомы кроцин/кроцетин шафрана снижают нейровоспалительный стресс в ГКС и их вспомогательных клетках (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Защита ГКС и зрительного нерва. Несколько исследований сосредоточены на ганглиозных клетках сетчатки (ГКС) – нейронах, которые теряются при глаукоме. Как отмечалось, кроцин защищал клетки RGC-5 от окислительного апоптоза (www.spandidos-publications.com). In vivo высокие дозы кроцина (20 мг/кг) подавляли апоптоз ГКС и дегенерацию зрительного нерва у крыс с хроническим повышением ВГД (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Кроцетин также предотвращал гибель ГКС в мышиных моделях ишемии, блокируя активацию каспазы-3/9 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти нейропротекторные результаты предполагают, что, если их перенести на человека, шафран может замедлить истончение СНВС (поскольку СНВС состоит из аксонов ГКС) и сохранить функцию полей зрения. Однако до сих пор не проводилось клинических исследований шафрана, измеряющих СНВС или поля зрения.

Ранние клинические данные о функции сетчатки

ВМД и другие ретинопатии. Исследования шафрана (или кроцина) на людях в основном были направлены на макулярные заболевания. Знаковое рандомизированное исследование у пациентов с ранней ВМД, получавших 20 мг/день шафрана, показало значительное улучшение чувствительности макулярного мерцания и максимально корригированной остроты зрения (ОЗ) через 3 месяца (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В этом исследовании средняя чувствительность fERG (фокальная электроретинограмма) увеличилась примерно на 0,3 лог-единицы, а средняя острота зрения по Снеллену улучшилась с 0,75 до 0,90 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти улучшения сохранялись в течение года лечения. Аналогично, шестимесячное исследование с использованием 30 мг/день шафрана при смешанной (сухой/влажной) ВМД показало значительные среднесрочные улучшения функции сетчатки по данным электроретинографии (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Короче говоря, контролируемые исследования неоднократно показывали, что 20–30 мг/день перорального шафрана могут улучшать или стабилизировать функцию сетчатки при ранней ВМД (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Помимо ВМД, плацебо-контролируемое исследование при диабетической макулопатии показало, что 15 мг/день очищенного кроцина значительно улучшали остроту зрения и уменьшали центральную толщину макулы в течение 12 недель (без побочных эффектов) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти клинические улучшения отражают доклинические антиоксидантные и антиапоптотические действия на фоторецепторы и ПЭС.

Глаукома и глазная гипертензия. Хотя данные о глаукоме у людей скудны, существующие исследования намекают на преимущества. Как отмечалось выше, одно пилотное исследование 30 мг/день шафрана при медикаментозно контролируемой ПОУГ показало дополнительное снижение ВГД на 2–3 мм рт. ст. через 3–4 недели по сравнению с плацебо (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com). Все пациенты продолжали использовать глазные капли от глаукомы; среднее ВГД в группе шафрана снизилось с ~12,9 до 10,6 мм рт. ст. (по сравнению с 14,0 до 13,8 мм рт. ст. в контрольной группе) (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com). Побочных эффектов не наблюдалось (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com). Хотя само снижение ВГД является нейропротекторным, неясно, был ли этот эффект фармакологическим или обусловлен улучшением оттока. Опубликованных исследований шафрана при глаукоме, измеряющих ГКС или результаты поля зрения, нет, но то же исследование (и другие при ретинопатии) не выявило токсичности в диапазоне доз 20–30 мг (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Гидростатическая перфузия сетчатки не оценивалась напрямую, но данные на животных предполагают, что шафран может усиливать глазной кровоток (см. Механизмы ниже), что может улучшить перфузию головки зрительного нерва.

Механистические аспекты: противовоспалительное и митохондриальное действие

Снижение воспаления. Противовоспалительное действие шафрана, вероятно, способствует его нейропротекторному профилю. Помимо упомянутой выше модели глаукомы, было показано, что соединения шафрана ингибируют ключевые воспалительные пути в клетках сетчатки. Кроцетин и кроцин могут модулировать высвобождение микроглией цитокинов, таких как IL-6, IL-1β и TNF-α (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), а также блокировать активацию пути NF-κB, который стимулирует воспаление (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Они также подавляют экспрессию молекул адгезии и индуцибельных ферментов (iNOS, ЦОГ-2), которые опосредуют нейровоспаление (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Подавляя чрезмерную активацию глии, шафран может помочь поддерживать нейропротекторную микросреду в головке зрительного нерва. Действительно, в мышиной модели ОГД шафран предотвращал типичный всплеск IL-1β, IFN-γ, TNF-α, IL-17 и ангиогенных факторов, сопровождающих повреждение ГКС (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти двойные противовоспалительные и антиоксидантные эффекты означают, что меньше ГКС подвергаются хроническому стрессу, что может замедлить потерю СНВС.

Митохондриальная биоэнергетика. Новые данные подчеркивают глубокое влияние кроцетина на клеточный энергетический метаболизм. Недавнее исследование показало, что хроническое лечение кроцетином у стареющих мышей восстановило гены митохондриального окислительного фосфорилирования (ОФ) до юношеских уровней и повысило концентрации АТФ и NAD⁺ в тканях (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У этих мышей наблюдались улучшение памяти, координации и увеличение средней продолжительности жизни по сравнению с контрольной группой (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), что подразумевает, что кроцетин улучшил утилизацию кислорода. В клетках сетчатки было обнаружено, что кроцетин сохраняет АТФ и потенциал митохондриальной мембраны в условиях стресса (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Каротиноиды шафрана также могут усиливать эндогенную антиоксидантную защиту (через гены, связанные с Nrf2) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что шафран не только связывает свободные радикалы, но и активно поддерживает функцию митохондрий. При глаукоме – заболевании, связанном с ранней митохондриальной дисфункцией в ГКС – такая поддержка может напрямую противодействовать ключевому патогенному механизму. Например, за счет увеличения АТФ в сетчатке и снижения активных форм кислорода, кроцетин может замедлять связанный с возрастом и давлением энергетический сбой в зрительном нерве.

Другие пути. Компоненты шафрана взаимодействуют с дополнительными путями. Например, сообщалось, что кроцетин модулирует регуляторы апоптоза (ингибируя каспазы-3/9), тем самым предотвращая запрограммированную клеточную смерть (www.spandidos-publications.com). Также имеются данные о влиянии шафрана на нейромедиаторные системы (например, ГАМК, каннабиноиды) в моделях стресса сетчатки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), что может косвенно влиять на нейропротекцию. Хотя эти механизмы все еще изучаются, общая картина заключается в том, что каротиноиды шафрана нацелены на множественные нейродегенеративные процессы: окислительный стресс, воспаление, эксайтотоксичность и метаболический спад.

Применимость при глаукоме: сохранение СНВС и полей зрения

Большая часть исследований шафрана была сосредоточена на макулярных расстройствах, но основные биологические эффекты явно пересекаются с патологией глаукомы. Защищая ГКС от окислительно-воспалительного повреждения, шафран мог бы замедлить истончение СНВС. Более медленная потеря ГКС, в свою очередь, сохранила бы чувствительность полей зрения. Хотя ни одно исследование не измеряло эти специфические для глаукомы показатели, доклинические нейропротекторные (сберегающие ГКС) данные обнадеживают (www.spandidos-publications.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Практически можно было бы предположить, что у пациентов, принимающих шафран, может наблюдаться более медленное прогрессирование повреждения зрительного нерва в течение многих лет.

Более того, скромный эффект шафрана по снижению ВГД (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com) добавляет обычное преимущество при глаукоме. Даже снижение на несколько мм рт. ст. (как наблюдалось в пилотном исследовании ПОУГ) может значительно уменьшить стресс ГКС. Будущие исследования глаукомы могли бы объединить стандартные капли с шафраном, чтобы проверить, замедляется ли снижение полей зрения. В настоящее время шафран можно рассматривать как дополнительную нейропротекторную стратегию – дополняющую контроль давления. Пока слишком рано утверждать, что он улучшит поля зрения или толщину СНВС, но механистическая синергия (антиоксидантная, противовоспалительная, метаболическая) делает его правдоподобным кандидатом. Как минимум, данные подтверждают дальнейшее изучение шафрана при глаукоме, включая формальные измерения СНВС и периметрии с течением времени.

Дозировка, источники шафрана и безопасность

Источники и формы выпуска. Пищевой шафран получают из высушенных рылец Crocus sativus. Коммерческие добавки используют различные экстракты или очищенные компоненты. Кроцин (особенно транс-кроцин-4) является основным активным компонентом; он гидролизуется до кроцетина во время абсорбции (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Некоторые продукты стандартизированы по содержанию кроцина, в то время как другие представляют собой экстракты цельной специи (содержащие кроцин, кроцетин, сафранал и т. д.). В исследованиях типичные дозы составляли 20–30 мг шафрана в день (что примерно дает 1–3 мг кроцина) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Сам кроцин в исследованиях применялся в дозах 15–20 мг/день (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Для справки, даже один грамм нитей шафрана содержит всего несколько миллиграммов кроцина, поэтому добавки концентрируют активные компоненты. Выращивание шафрана трудоемко (Иран и средиземноморские страны производят большую часть мировых поставок), поэтому качество и чистота могут варьироваться. Важно использовать авторитетные стандартизированные экстракты для обеспечения постоянного содержания кроцина.

Эффективные диапазоны доз. В исследованиях на животных экстракты шафрана часто давали в дозах от десятков до сотен мг/кг. Например, в мышиной модели глаукомы использовались 60 мг/кг (∼1,8 мг кроцина) перорально (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У крыс дозы кроцина варьировались до 50 мг/кг (0,25–5 мг/кг) в зависимости от исследования (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В исследованиях на людях безопасно использовались 20–30 мг/день шафрана или 15–20 мг/день кроцина. Это соответствует примерно 0,3–0,5 мг/кг у взрослых. Оптимальная нейропротекторная доза при глаукоме неизвестна, но существующие исследования глазных заболеваний показывают, что эти количества по крайней мере минимально эффективны без токсичности.

Безопасность. В изученных дозах шафран хорошо переносится. В исследованиях ВМД и макулопатии не сообщалось о каких-либо значительных побочных эффектах (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Пилотное исследование глаукомы также не выявило побочных явлений при приеме 30 мг/день в течение одного месяца (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com). Легкое желудочно-кишечное расстройство (тошнота, сухость во рту) может возникать при высоких дозах (в граммах) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) но редко при дозе около 20 мг. Токсичность зависит от дозы: исторически прием более 5 г/день может вызвать головокружение или риск аборта, а ≥20 г потенциально смертельны (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти крайние значения значительно превышают любое терапевтическое использование. Тем не менее, применяются стандартные меры предосторожности: беременным женщинам обычно рекомендуется избегать высоких доз шафрана, а тем, кто принимает препараты для снижения артериального давления или антикоагулянты, следует проконсультироваться с врачом. Поскольку шафран является специей, он обычно признается безопасным (GRAS) на кулинарном уровне. При использовании в качестве добавки разумно придерживаться доз, подтвержденных исследованиями (десятки миллиграммов в день).

В целом, шафран и кроцин имеют благоприятный профиль безопасности в дозах, демонстрирующих пользу для глаз. Контроль качества важен: ищите стандартизированное содержание кроцина и избегайте фальсифицированных продуктов. Как и в случае с любой добавкой, рекомендуется наблюдение врачом (на предмет аллергии или взаимодействий), но серьезных офтальмологических побочных эффектов в исследованиях не наблюдалось.

Заключение

Текущие данные – из клеточных культур, сетчатки животных и ранних испытаний на людях – показывают, что активные каротиноиды шафрана (кроцин, кроцетин) обеспечивают мощную антиоксидантную, противовоспалительную и митохондриальную поддержку тканям сетчатки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.spandidos-publications.com). У пациентов с ВМД и диабетической ретинопатией добавление шафрана улучшило функцию сетчатки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Этот массив данных, наряду с новыми открытиями о том, что кроцетин может улучшать энергетический метаболизм мозга и продолжительность жизни (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), предполагает широкие нейропротекторные перспективы. Экстраполируя на глаукому, шафран может помочь сохранить слой нервных волокон сетчатки и поля зрения, защищая ГКС. Ранние клинические данные (снижение ВГД (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com) и стабильное зрение) стимулируют дальнейшие исследования. Будущие исследования глаукомы должны измерять толщину СНВС и периметрию в течение более длительных периодов, чтобы подтвердить преимущества.

На практике добавление шафрановой добавки (20–30 мг/день) является низкорисковым и может обеспечить системную антиоксидантную поддержку – хотя клиницистам следует подчеркнуть, что это дополнительная мера, а не замена проверенным методам лечения глаукомы. Учитывая его профиль безопасности и сильное механистическое обоснование, шафран/кроцин могут стать частью нейропротекторной стратегии в офтальмологии. Тем временем пациенты и практикующие врачи должны полагаться на высококачественные продукты и придерживаться умеренных доз, показавших эффективность в исследованиях. Продолжающиеся исследования прояснят, могут ли преимущества шафрана для сетчатки привести к сохранению зрения при глаукоме.