Шафран (кроцини) у нейропротекції зорового нерва: від ретинальних доказів до глаукоми

Шафран (висушені приймочки Crocus sativus L.) багатий на каротиноїдні сполуки, особливо на кроцини (глікозиди) та їхній аглікон кроцетин. Ці біоактивні речовини мають потужні антиоксидантні, протизапальні та біоенергетичні ефекти на клітини сітківки. У моделях на тваринах і клітинних моделях екстракти шафрану та очищені кроцин/кроцетин захищають фоторецептори, пігментний епітелій сітківки (ПЕС) та гангліозні клітини сітківки (ГКС) від окисного пошкодження (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.spandidos-publications.com). Клінічно більшість досліджень шафрану були зосереджені на віковій макулярній дегенерації (ВМД) та діабетичній ретинопатії, показуючи покращення зорової функції при дозах близько 20–30 мг/день (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Нові дані свідчать, що ці переваги можуть поширюватися на глаукому. В одному невеликому дослідженні первинної відкритокутової глаукоми (ПВКГ) 30 мг/день шафрану значно знизили внутрішньоочний тиск (ВОТ) приблизно на 3 мм рт. ст. без побічних ефектів (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com). Механістично, протизапальна дія шафрану та його підтримка мітохондрій – такі як приглушення прозапальних цитокінів та збереження клітинного АТФ – ймовірно, лежать в основі цих ефектів. Недавні дослідження довголіття навіть показують, що кроцетин може покращувати енергетичний метаболізм тканин та подовжувати середню тривалість життя у старіючих мишей (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Нижче ми розглядаємо доклінічні докази нейропротекції та перфузійних ефектів шафрану на сітківці, обговорюємо, як це може застосовуватися до глаукоми (включаючи потенційний вплив на витончення ШНВС та поля зору), а також охоплюємо міркування щодо дозування та безпеки.

Доклінічні докази на ретинальних моделях

Антиоксидантна нейропротекція. Дослідження in vitro та на тваринах послідовно виявляють, що кроцин та кроцетин захищають клітини сітківки від окисного стресу. Наприклад, in vitro кроцин (0.1–1 мкМ) запобігав індукованій H₂O₂ загибелі клітин RGC-5 шляхом зниження рівня активних форм кисню (АФК), збереження мітохондріального мембранного потенціалу (ΔΨm) та активації NF-κB (www.spandidos-publications.com). Кроцин підвищував антиапоптотичний Bcl-2 та знижував проапоптотичні Bax і цитохром c, блокуючи мітохондріальний апоптотичний каскад (www.spandidos-publications.com). Так само, in vitro кроцетин захищав культивовані людські клітини ПЕС від пошкодження трет-бутилгідропероксидом, запобігаючи втраті АТФ, підтримуючи цілісність ядра та запускаючи швидкий сигнал виживання ERK1/2 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Фактично, кроцетин зберігав шляхи вироблення енергії клітинами (мітохондріальне дихання та гліколіз) в умовах окисного стресу (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці висновки показують, що метаболіти шафрану безпосередньо підтримують біоенергетичне здоров'я клітин сітківки.

- Дослідження на тваринах підтверджують ці ефекти. У щурів з моделлю ішемічно-реперфузійного ушкодження сітківки добавки кроцину знижували окисні маркери та рівні каспази-3, зберігаючи товщину сітківки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У мишей, підданих інтенсивному світлу (модель «світлового пошкодження» фоторецепторів), пероральний шафран або кроцетин також запобігали апоптозу фоторецепторів та зберігали зорові реакції (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Більше того, у тварин, яких годували шафраном, спостерігалося менше перекисного окислення ліпідів та вища активність антиоксидантних ферментів у сітківці (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), що відображає його здатність поглинати вільні радикали. Варто зазначити, що деякі дослідження припускають, що кроцин покращує кровотік у сітківці після ішемії (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), що може покращити доставку кисню та поживних речовин (хоча дані про кровотік походять переважно з тваринних моделей). Разом ці дані вказують на те, що нейропротекторні ефекти шафрану в сітківці включають як пряму антиоксидантну дію, так і збереження мітохондріального виробництва АТФ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.spandidos-publications.com).

Протизапальні ефекти. Хронічне запалення пов'язане з глаукомою та іншими захворюваннями сітківки. У мишачій моделі глаукоми (лазер-індукована очна гіпертензія) екстракт шафрану, стандартизований до 3% кроцину, повністю приглушив звичайне підвищення прозапальних цитокінів у сітківці, спровоковане ВОТ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Зокрема, в очах, оброблених шафраном, не спостерігалося помітного підвищення IL-1β, IFN-γ, TNF-α, IL-17, IL-4, IL-10, VEGF або фракталкіну після очної гіпертензії, тоді як у нелікованих контрольних групах спостерігалися сплески кількох із цих факторів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Лише IL-6 дещо підвищився у групі лікування. На практиці це означає, що шафран «нормалізував» цитокіновий профіль сітківки, незважаючи на високий ВОТ, захищаючи нейрони від запалення (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці протизапальні дії узгоджуються з іншими спостереженнями: компоненти шафрану можуть пригнічувати активацію мікроглії та сигналізацію NF-κB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Отже, у доклінічних моделях глаукоми кроцин/кроцетин шафрану зменшують нейрозапальний стрес у ГКС та їхніх допоміжних клітинах (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Захист ГКС та зорового нерва. Кілька досліджень зосереджені на гангліозних клітинах сітківки (ГКС) – нейронах, які втрачаються при глаукомі. Як зазначалося, кроцин захищав клітини RGC-5 від окисного апоптозу (www.spandidos-publications.com). In vivo, високі дози кроцину (20 мг/кг) пригнічували апоптоз ГКС та дегенерацію зорового нерва у щурів з хронічним підвищенням ВОТ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Кроцетин також запобігав загибелі ГКС у мишачих моделях ішемії, блокуючи активацію каспази-3/9 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці нейропротекторні результати свідчать, що, якщо їх перенести на людей, шафран може уповільнити витончення ШНВС (оскільки ШНВС складається з аксонів ГКС) та зберегти функцію поля зору. Проте жодне клінічне дослідження шафрану ще не вимірювало ШНВС або поля зору.

Ранні клінічні дані щодо функції сітківки

ВМД та інші ретинопатії. Дослідження шафрану (або кроцину) на людях переважно були спрямовані на макулярні захворювання. Визначне рандомізоване дослідження на пацієнтах із ранньою ВМД, які приймали 20 мг/день шафрану, виявило значні покращення чутливості макулярного миготіння та максимально скоригованої гостроти зору (ГЗ) через 3 місяці (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У цьому дослідженні середня чутливість fERG (фокальної електроретинографії) зросла приблизно на 0.3 логарифмічних одиниць, а середня гострота зору за Снелленом покращилася з 0.75 до 0.90 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці покращення зберігалися протягом року лікування. Аналогічно, шестимісячне дослідження з використанням 30 мг/день шафрану при змішаній (сухій/вологій) ВМД показало значні середньострокові покращення функції сітківки за допомогою електроретинографії (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Коротко кажучи, контрольовані дослідження неодноразово показали, що 20–30 мг/день перорального шафрану можуть покращити або стабілізувати функцію сітківки при ранній ВМД (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Крім ВМД, плацебо-контрольоване дослідження при діабетичній макулопатії виявило, що 15 мг/день очищеного кроцину значно покращили гостроту зору та зменшили товщину центральної макули протягом 12 тижнів (без побічних ефектів) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці клінічні покращення відображають доклінічні антиоксидантні та антиапоптотичні дії на фоторецептори та ПЕС.

Глаукома та очна гіпертензія. Хоча дані щодо глаукоми на людях є рідкісними, існуючі дослідження натякають на переваги. Як зазначалося вище, одне пілотне дослідження 30 мг/день шафрану у медикаментозно контрольованій ПВКГ повідомило про додаткове зниження ВОТ на 2–3 мм рт. ст. через 3–4 тижні порівняно з плацебо (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com). Усі пацієнти продовжували приймати свої краплі від глаукоми; середній ВОТ у групі шафрану знизився з ~12.9 до 10.6 мм рт. ст. (проти 14.0 до 13.8 мм рт. ст. у контрольних групах) (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com). Жодних побічних ефектів не спостерігалося (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com). Хоча зниження ВОТ само по собі є нейропротекторним, незрозуміло, чи цей ефект був фармакологічним, чи зумовленим покращенням відтоку. Немає опублікованих досліджень шафрану при глаукомі, що вимірюють результати ГКС або полів зору, але те саме дослідження (та інші при ретинопатії) виявили відсутність токсичності у діапазоні дозування 20–30 мг (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Гідростатична перфузія сітківки не оцінювалася безпосередньо, але дані на тваринах свідчать, що шафран може покращувати очний кровотік (див. Механізми нижче), що може бути корисним для перфузії диска зорового нерва.

Механістичні аспекти: протизапальна та мітохондріальна дія

Зменшення запалення. Протизапальні дії шафрану, ймовірно, сприяють його нейропротекторному профілю. Окрім вищезгаданої моделі глаукоми, було показано, що сполуки шафрану пригнічують ключові запальні шляхи в клітинах сітківки. Кроцетин та кроцин можуть модулювати вивільнення цитокінів мікроглією, таких як IL-6, IL-1β та TNF-α (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), та блокувати активацію шляху NF-κB, що спричиняє запалення (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Вони також знижують експресію молекул адгезії та індуцибельних ферментів (iNOS, COX-2), що опосередковують нейрозапалення (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Пригнічуючи надмірну активацію глії, шафран може допомогти підтримувати нейропротекторне мікросередовище в диску зорового нерва. Дійсно, у мишачій моделі ОГТ шафран запобігав типовому сплеску IL-1β, IFN-γ, TNF-α, IL-17 та ангіогенних факторів, що супроводжують пошкодження ГКС (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці подвійні протизапальні та антиоксидантні ефекти означають, що менша кількість ГКС піддається хронічному стресу, що може уповільнити втрату ШНВС.

Мітохондріальна біоенергетика. Нові дані підкреслюють глибокий вплив кроцетину на клітинний енергетичний метаболізм. Недавнє дослідження показало, що хронічне лікування кроцетином у старих мишей відновило гени мітохондріального окислювального фосфорилювання (ОФ) до молодіжних рівнів та підвищило концентрації АТФ і NAD⁺ у тканинах (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці миші мали кращу пам'ять, координацію та збільшену середню тривалість життя порівняно з контрольними (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), що означає, що кроцетин покращив використання кисню. У клітинах сітківки було виявлено, що кроцетин зберігає АТФ та мітохондріальний мембранний потенціал в умовах стресу (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Каротиноїди шафрану також можуть регулювати ендогенні антиоксидантні захисні механізми (через гени, пов'язані з Nrf2) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У сукупності ці висновки свідчать, що шафран не тільки нейтралізує вільні радикали, але й активно підтримує функцію мітохондрій. При глаукомі – захворюванні, пов'язаному з ранньою мітохондріальною дисфункцією в ГКС – така підтримка може безпосередньо протидіяти ключовому патогенному механізму. Наприклад, шляхом підвищення рівня АТФ у сітківці та зменшення активних форм кисню, кроцетин може уповільнити пов'язаний з віком та тиском енергетичний збій у зоровому нерві.

Інші шляхи. Компоненти шафрану взаємодіють з додатковими шляхами. Наприклад, повідомлялося, що кроцетин модулює регулятори апоптозу (інгібуючи каспази-3/9), тим самим запобігаючи програмованій загибелі клітин (www.spandidos-publications.com). Також є докази впливу шафрану на нейромедіаторні системи (наприклад, ГАМК, канабіноїди) у моделях стресу сітківки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), що може опосередковано впливати на нейропротекцію. Хоча ці механізми все ще вивчаються, загальна картина полягає в тому, що каротиноїди шафрану спрямовані на численні нейродегенеративні процеси: окисний стрес, запалення, ексайтотоксичність та метаболічний занепад.

Застосовність до глаукоми: збереження ШНВС та поля зору

Більшість досліджень шафрану були зосереджені на макулярних розладах, але основні біологічні ефекти чітко перетинаються з патологією глаукоми. Захищаючи ГКС від окисно-запального ушкодження, шафран міг би уповільнити витончення ШНВС. Повільніша втрата ГКС, у свою чергу, зберегла б чутливість поля зору. Хоча жодне дослідження не вимірювало цих специфічних для глаукоми результатів, доклінічні нейропротекторні докази (збереження ГКС) є обнадійливими (www.spandidos-publications.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). На практиці можна припустити, що у пацієнтів, які приймають шафран, може спостерігатися повільніше прогресування пошкодження зорового нерва протягом років.

Крім того, помірний ефект зниження ВОТ шафрану (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com) додає традиційну користь для лікування глаукоми. Навіть зниження на кілька мм рт. ст. (як показано в пілотному дослідженні ПВКГ) може значно зменшити стрес для ГКС. Майбутні дослідження глаукоми могли б поєднувати стандартні краплі з шафраном, щоб перевірити, чи сповільнюється зниження поля зору. Наразі шафран можна розглядати як додаткову нейропротекторну стратегію – доповнення до контролю тиску. Ще занадто рано стверджувати, що він покращить поля зору або товщину ШНВС, але механістична синергія (антиоксидантна, протизапальна, метаболічна) робить його правдоподібним кандидатом. Як мінімум, дані підтверджують подальше вивчення шафрану при глаукомі, включаючи формальні вимірювання ШНВС та периметрії з часом.

Дозування, походження шафрану та безпека

Джерела та форми. Харчовий шафран отримують із висушених приймочок Crocus sativus. Комерційні добавки використовують різні екстракти або очищені компоненти. Кроцин (особливо транс-кроцин-4) є основним активним компонентом; він гідролізується до кроцетину під час абсорбції (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Деякі продукти стандартизовані за вмістом кроцину, тоді як інші є екстрактами цілих спецій (що містять кроцин, кроцетин, сафранал тощо). У дослідженнях типові дози становили 20–30 мг шафрану на день (що приблизно дає 1–3 мг кроцину) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Сам кроцин у дослідженнях застосовували по 15–20 мг/день (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Для контексту, навіть один грам ниток шафрану містить лише кілька міліграмів кроцину, тому добавки концентрують активні компоненти. Вирощування шафрану є трудомістким процесом (Іран та країни Середземномор'я виробляють більшу частину світового запасу), тому якість та чистота можуть відрізнятися. Важливо використовувати перевірені стандартизовані екстракти для забезпечення стабільного вмісту кроцину.

Діапазони ефективних доз. У дослідженнях на тваринах екстракти шафрану часто давали в дозах від десятків до сотень мг/кг. Наприклад, у мишачій моделі глаукоми використовували 60 мг/кг (∼1.8 мг кроцину) перорально (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У щурів дози кроцину коливалися до 50 мг/кг (0.25–5 мг/кг) залежно від дослідження (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Дослідження на людях безпечно використовували 20–30 мг/день шафрану або 15–20 мг/день кроцину. Це приблизно відповідає 0.3–0.5 мг/кг у дорослих. Оптимальна нейропротекторна доза при глаукомі невідома, але існуючі випробування при очних захворюваннях свідчать, що ці кількості є щонайменше мінімально ефективними без токсичності.

Безпека. При досліджених дозах шафран виглядає добре переносимим. У дослідженнях ВМД та макулопатії не повідомлялося про значні побічні ефекти (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Пілотне дослідження глаукоми також не виявило жодних несприятливих явищ при 30 мг/день протягом одного місяця (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com). Легкі шлунково-кишкові розлади (нудота, сухість у роті) можуть виникати при високих дозах (грами) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) але рідкісні при ~20 мг. Токсичність є дозозалежною: історично, прийом понад 5 г/день може викликати запаморочення або ризик викидня, а ≥20 г є потенційно летальним (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці екстремальні дози набагато перевищують будь-яке терапевтичне застосування. Тим не менш, застосовуються стандартні запобіжні заходи: вагітним жінкам зазвичай радять уникати високих доз шафрану, а тим, хто приймає препарати для зниження артеріального тиску або антикоагулянти, слід проконсультуватися з лікарем. Оскільки шафран є спецією, він загальновизнаний безпечним (GRAS) на кулінарному рівні. При використанні як добавки розсудливо дотримуватися доз, підтверджених дослідженнями (десятки міліграмів на день). У сукупності, шафран та кроцин мають сприятливий профіль безпеки у дозах, що демонструють користь для очей. Контроль якості важливий: шукайте стандартизований вміст кроцину та уникайте фальсифікованих продуктів. Як і з будь-якою добавкою, лікарський контроль (на предмет алергії або взаємодій) є рекомендованим, але серйозних офтальмологічних побічних ефектів у дослідженнях не виявлено.

Висновок

Сучасні докази – з клітинних культур, сітківки тварин та ранніх досліджень на людях – вказують на те, що активні каротиноїди шафрану (кроцин, кроцетин) забезпечують потужну антиоксидантну, протизапальну та мітохондріальну підтримку тканинам сітківки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.spandidos-publications.com). У пацієнтів з ВМД та діабетичною ретинопатією добавки шафрану покращили функцію сітківки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Цей масив даних, разом з новими відкриттями, що кроцетин може покращувати енергетичний метаболізм мозку та тривалість життя (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), свідчить про широкі нейропротекторні перспективи. Екстраполюючи на глаукому, шафран може допомогти зберегти шар нервових волокон сітківки та поля зору шляхом захисту ГКС. Ранні клінічні натяки (зниження ВОТ (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com) та стабільний зір) стимулюють подальші дослідження. Майбутні дослідження глаукоми повинні вимірювати товщину ШНВС та периметрію протягом довших періодів, щоб підтвердити переваги.

На практиці додавання добавки шафрану (20–30 мг/день) є низькоризиковим і може забезпечити системну антиоксидантну підтримку – хоча клініцисти повинні наголошувати, що це додатковий засіб, а не заміна доведених методів лікування глаукоми. Враховуючи його профіль безпеки та сильне механістичне обґрунтування, шафран/кроцин можуть стати частиною нейропротекторної стратегії в офтальмології. Тим часом пацієнти та лікарі повинні покладатися на високоякісні продукти та дотримуватися помірних доз, що показали ефективність у дослідженнях. Постійні дослідження з'ясують, чи зможуть переваги шафрану для сітківки перетворитися на збереження зору при глаукомі.