Safrāns (krocīni) redzes nerva neiroprotekcijā: tīklenes pierādījumu pielietošana glaukomai

Safrāns (Crocus sativus L. žāvētas drīksnas) ir bagāts ar karotinoīdu savienojumiem, īpaši krocīniem (glikozīdiem) un to aglikonu krocetīnu. Šīm bioaktīvajām vielām ir spēcīga antioksidanta, pretiekaisuma un bioenerģētiska iedarbība uz tīklenes šūnām. Dzīvnieku un šūnu modeļos safrāna ekstrakti un attīrīts krocīns/krocetīns aizsargā fotoreceptorus, tīklenes pigmenta epitēliju (TPE) un tīklenes ganglija šūnas (TGS) no oksidatīviem bojājumiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.spandidos-publications.com). Klīniski lielākā daļa safrāna pētījumu ir vērsti uz ar vecumu saistītu makulas deģenerāciju (AMD) un diabētisko retinopātiju, uzrādot uzlabotu redzes funkciju ar devām aptuveni 20–30 mg/dienā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jaunie dati liecina, ka šie ieguvumi varētu attiekties arī uz glaukomu. Vienā nelielā primārās atklātā leņķa glaukomas (PALG) pētījumā 30 mg/dienā safrāns būtiski samazināja intraokulāro spiedienu (IOS) par ~3 mmHg bez blakusparādībām (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com). Mehāniski safrāna pretiekaisuma un mitohondriju atbalsta darbības – piemēram, pro-iekaisuma citokīnu mazināšana un šūnu ATF saglabāšana – visticamāk ir šo efektu pamatā. Jaunākie ilgmūžības pētījumi pat liecina, ka krocetīns var uzlabot audu enerģijas vielmaiņu un pagarināt vidējo dzīves ilgumu vecām pelēm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Turpmāk mēs apskatīsim preklīniskos pierādījumus par safrāna tīklenes neiroprotekcijas un perfūzijas efektiem, apspriedīsim, kā tie varētu attiekties uz glaukomu (ieskaitot iespējamo ietekmi uz RNFL retināšanos un redzes laukiem), kā arī aplūkosim dozēšanas un drošības apsvērumus.

Preklīniskie pierādījumi tīklenes modeļos

Antioksidanta neiroprotekcija. In vitro un dzīvnieku pētījumi pastāvīgi atklāj, ka krocīns un krocetīns aizsargā tīklenes šūnas no oksidatīvā stresa. Piemēram, in vitro, krocīns (0,1–1 µM) novērsa H₂O₂ izraisītu RGC-5 šūnu nāvi, samazinot ROS, saglabājot mitohondriju membrānas potenciālu (ΔΨm) un aktivizējot NF-κB (www.spandidos-publications.com). Krocīns palielināja anti-apoptotiskā Bcl-2 līmeni un samazināja pro-apoptotiskā Bax un citohroma c līmeni, bloķējot mitohondriju apoptozes kaskādi (www.spandidos-publications.com). Līdzīgi, in vitro krocetīns aizsargāja kultivētas cilvēka TPE šūnas no t-butilhidroperoksīda bojājumiem, novēršot ATF zudumu, saglabājot kodola integritāti un aktivizējot ātru ERK1/2 izdzīvošanas signālu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Faktiski krocetīns oksidatīvā stresa apstākļos saglabāja šūnu enerģijas ražošanas ceļus (mitohondriju elpošanu un glikolīzi) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie atklājumi liecina, ka safrāna metabolīti tieši stiprina tīklenes šūnu bioenerģētisko veselību.

- Dzīvnieku pētījumi apstiprina šos efektus. Žurku tīklenes išēmijas-reperfusijas bojājumu modelī krocīna piedevas samazināja oksidatīvos marķierus un kaspāzes-3 līmeni, saglabājot tīklenes biezumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pelēm, kas tika pakļautas intensīvai gaismai (fotoreceptoru “gaismas bojājuma” modelis), perorāli lietots safrāns vai krocetīns arī novērsa fotoreceptoru apoptozi un saglabāja redzes reakcijas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Turklāt ar safrānu barotiem dzīvniekiem tīklenē bija mazāka lipīdu peroksidācija un augstāka antioksidantu enzīmu aktivitāte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), atspoguļojot tā brīvo radikāļu piesaisti. Ievērības cienīgi, daži pētījumi liecina, ka krocīns palielina tīklenes asins plūsmu pēc išēmijas (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), kas varētu uzlabot skābekļa un barības vielu piegādi (lai gan asins plūsmas dati galvenokārt iegūti no dzīvnieku modeļiem). Kopumā šie dati liecina, ka safrāna neiroprotektīvie efekti tīklenē ietver gan tiešu antioksidantu darbību, gan mitohondriju ATF ražošanas saglabāšanu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.spandidos-publications.com).

Pretiekaisuma ietekme. Hronisks iekaisums ir saistīts ar glaukomu un citām tīklenes slimībām. Peļu glaukomas modelī (ar lāzeru inducēta acs hipertensija) safrāna ekstrakts, standartizēts uz 3% krocīna, pilnībā vājināja parasto IOS izraisīto pro-iekaisuma citokīnu pieaugumu tīklenē (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Konkrēti, acīs, kas tika ārstētas ar safrānu, pēc acs hipertensijas netika novērots būtisks IL-1β, IFN-γ, TNF-α, IL-17, IL-4, IL-10, VEGF vai fraktalkīna pieaugums, savukārt neārstētām kontroles grupām vairāku no šiem faktoriem līmenis strauji pieauga (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tikai IL-6 nedaudz pieauga ārstētajā grupā. Praksē tas nozīmē, ka safrāns “normalizēja” tīklenes citokīnu profilu, neskatoties uz augstu IOS, pasargājot neironus no iekaisuma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šīs pretiekaisuma darbības saskan ar citiem novērojumiem: safrāna komponenti var inhibēt mikroglio aktivāciju un NF-κB signalizāciju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rezumējot, preklīniskajos glaukomas modeļos safrāna krocīns/krocetīns samazina neiroiekaisuma stresu TGS un to atbalsta šūnās (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

TGS un redzes nerva aizsardzība. Vairākos pētījumos galvenā uzmanība pievērsta tīklenes ganglija šūnām (TGS) – neironiem, kas tiek zaudēti glaukomas gadījumā. Kā jau minēts, krocīns aizsargāja RGC-5 šūnas no oksidatīvās apoptozes (www.spandidos-publications.com). In vivo, augsta krocīna deva (20 mg/kg) nomāca TGS apoptozi un redzes nerva deģenerāciju žurkām ar hroniski paaugstinātu IOS (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Krocetīns līdzīgi novērsa TGS nāvi peļu išēmijas modeļos, bloķējot kaspāzes-3/9 aktivāciju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie neiroprotektīvie rezultāti liecina, ka, ja tie tiktu piemēroti cilvēkiem, safrāns varētu palēnināt RNFL retināšanos (jo RNFL sastāv no TGS aksoniem) un saglabāt redzes lauka funkciju. Tomēr pagaidām nav veikti klīniskie pētījumi par safrānu, kas mērītu RNFL vai redzes laukus.

Agrīnie klīniskie dati par tīklenes funkciju

AMD un citas retinopātijas. Safrāna (vai krocīna) pētījumi ar cilvēkiem galvenokārt ir vērsti uz makulas slimībām. Ievērojamā randomizētā pētījumā ar agrīnu AMD pacientiem tika papildināta 20 mg/dienā safrāna deva, un pēc 3 mēnešiem tika konstatēti būtiski uzlabojumi makulas mirgošanas jutīgumā un labākajā koriģētajā redzes asums (RA) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šajā pētījumā vidējā fERG (fokālā elektroretinogramma) jutība palielinājās par ~0,3 log vienībām, un vidējais Snellena asums uzlabojās no 0,75 līdz 0,90 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie uzlabojumi saglabājās vairāk nekā gadu ilgas ārstēšanas laikā. Līdzīgi, sešu mēnešu pētījumā, kurā tika izmantots 30 mg/dienā safrāns jauktai (sausai/mitrai) AMD, tika konstatēti būtiski vidēja termiņa uzlabojumi tīklenes funkcijā, izmantojot elektroretinogrāfiju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Īsāk sakot, kontrolēti pētījumi atkārtoti ir parādījuši, ka 20–30 mg/dienā perorāli lietots safrāns var uzlabot vai stabilizēt tīklenes funkciju agrīnā AMD stadijā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Papildus AMD, placebo kontrolēts pētījums par diabētisko makulopātiju atklāja, ka 15 mg/dienā attīrīts krocīns būtiski uzlaboja redzes asumu un samazināja centrālo makulas biezumu 12 nedēļu laikā (bez blakusparādībām) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie klīniskie ieguvumi atspoguļo preklīniskās antioksidatīvās un anti-apoptotiskās darbības uz fotoreceptoriem un TPE.

Glaukoma un acs hipertensija. Lai gan cilvēka dati par glaukomu ir ierobežoti, esošie pētījumi liecina par ieguvumiem. Kā minēts iepriekš, vienā pilotpētījumā par 30 mg/dienā safrānu medicīniski kontrolētas PALG gadījumā tika ziņots par papildu 2–3 mmHg IOS samazinājumu pēc 3–4 nedēļām, salīdzinot ar placebo (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com). Visi pacienti turpināja lietot glaukomas pilienus; safrāna grupas vidējais IOS samazinājās no ~12,9 līdz 10,6 mmHg (salīdzinot ar 14,0 līdz 13,8 mmHg kontroles grupā) (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com). Blakusparādības netika novērotas (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com). Lai gan paša IOS samazināšana ir neiroprotektīva, nav skaidrs, vai šis efekts bija farmakoloģisks vai saistīts ar plūsmas uzlabošanos. Nav publicētu pētījumu par safrānu glaukomas gadījumā, kas mērītu TGS vai lauka rādītājus, taču tas pats pētījums (un citi par retinopātiju) konstatēja toksiskuma neesamību 20–30 mg dozēšanas diapazonā (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hidrostatiskā tīklenes perfūzija netika tieši novērtēta, taču dzīvnieku dati liecina, ka safrāns var uzlabot acs asins plūsmu (sk. Mehānismi zemāk), kas varētu uzlabot redzes nerva galviņas perfūziju.

Mehāniskās atziņas: pretiekaisuma un mitohondriju darbības

Iekaisuma mazināšana. Safrāna pretiekaisuma darbība, visticamāk, veicina tā neiroprotektīvo profilu. Papildus iepriekš minētajam glaukomas modelim, ir pierādīts, ka safrāna savienojumi inhibē galvenos iekaisuma ceļus tīklenes šūnās. Krocetīns un krocīns var modulēt mikroglio citokīnu, piemēram, IL-6, IL-1β un TNF-α, izdalīšanos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), un bloķēt NF-κB ceļa aktivāciju, kas veicina iekaisumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tie arī samazina adhēzijas molekulu un inducējamo enzīmu (iNOS, COX-2) regulāciju, kas mediē neiroiekaisumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nomācot glia pārmērīgu aktivāciju, safrāns var palīdzēt uzturēt neiroprotektīvu mikro vidi redzes nerva galviņā. Patiešām, peļu OHT modelī safrāns novērsa tipisko IL-1β, IFN-γ, TNF-α, IL-17 un angiogēno faktoru pieaugumu, kas pavada TGS bojājumus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie divējādie pretiekaisuma un antioksidantu efekti nozīmē, ka mazāk TGS pakļauti hroniskam stresam, kas varētu palēnināt RNFL zudumu.

Mitohondriju bioenerģētika. Jaunie pierādījumi uzsver krocetīna dziļo ietekmi uz šūnu enerģijas vielmaiņu. Nesenais pētījums parādīja, ka hroniska krocetīna ārstēšana vecām pelēm atjaunoja mitohondriju oksidatīvās fosforilēšanas (OXPHOS) gēnus līdz jauneklīgam līmenim un paaugstināja audu ATF un NAD⁺ koncentrāciju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šīm pelēm bija labāka atmiņa, koordinācija un palielināts vidējais dzīves ilgums salīdzinājumā ar kontroles grupām (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), kas nozīmē, ka krocetīns uzlaboja skābekļa izmantošanu. Tīklenes šūnās ir konstatēts, ka krocetīns saglabā ATF un mitohondriju membrānas potenciālu stresa apstākļos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Safrāna karotinoīdi var arī regulēt endogēnos antioksidantu aizsardzības mehānismus (izmantojot ar Nrf2 saistītos gēnus) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kopumā šie atklājumi liecina, ka safrāns ne tikai piesaista brīvos radikāļus, bet arī aktīvi uztur mitohondriju funkciju. Glaukomā – slimībā, kas saistīta ar agrīnu mitohondriju disfunkciju TGS – šāds atbalsts varētu tieši novērst galveno patogēno mehānismu. Piemēram, palielinot tīklenes ATF un samazinot reaktīvās skābekļa sugas, krocetīns varētu palēnināt ar vecumu un spiedienu saistīto enerģijas deficītu redzes nervā.

Citi ceļi. Safrāna komponenti mijiedarbojas ar papildu ceļiem. Piemēram, ir ziņots, ka krocetīns modulē apoptozes regulatorus (inhibējot kaspāzes-3/9), tādējādi novēršot ieprogrammētu šūnu nāvi (www.spandidos-publications.com). Ir arī pierādījumi, ka safrāns ietekmē neirotransmiteru sistēmas (piemēram, GABA, kanabinoīdus) tīklenes stresa modeļos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), kas var netieši ietekmēt neiroprotekciju. Lai gan šie mehānismi joprojām tiek pētīti, kopējais attēls ir tāds, ka safrāna karotinoīdi mērķē uz vairākiem neirodeģeneratīviem procesiem: oksidatīvo stresu, iekaisumu, eksitotoksicitāti un vielmaiņas pasliktināšanos.

Pielietojamība glaukomai: RNFL un redzes lauka saglabāšana

Lielākā daļa safrāna pētījumu ir vērsti uz makulas slimībām, taču pamatā esošie bioloģiskie efekti nepārprotami krustojas ar glaukomas patoloģiju. Pasargājot TGS no oksidatīvi-iekaisuma bojājumiem, safrāns varētu, iespējams, palēnināt RNFL retināšanos. Lēnāks TGS zudums savukārt saglabātu redzes lauka jutību. Lai gan nevienā pētījumā nav mērīti šie glaukomas specifiskie rādītāji, preklīniskie neiroprotektīvie (TGS saglabājošie) pierādījumi ir iedrošinoši (www.spandidos-publications.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Praktiski varētu hipotētiski pieņemt, ka pacientiem, kas lieto safrānu, gadu gaitā varētu novērot lēnāku redzes nerva bojājumu progresēšanu.

Turklāt safrāna pieticīgais IOS pazeminošais efekts (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com) piešķir tam tradicionālu glaukomas ieguvumu. Pat dažu mmHg samazinājums (kā novērots PALG pilotpētījumā) var ievērojami samazināt TGS stresu. Nākotnes glaukomas pētījumi varētu apvienot standarta pilienus ar safrānu, lai pārbaudītu, vai redzes lauka samazināšanās tiek palēnināta. Pašlaik safrānu var uzskatīt par papildu neiroprotektīvu stratēģiju – papildinot spiediena kontroli. Ir pāragri apgalvot, ka tas uzlabos laukus vai RNFL biezumu, taču mehāniskā sinerģija (antioksidanta, pretiekaisuma, vielmaiņas) padara to par ticamu kandidātu. Vismaz dati atbalsta turpmākus safrāna pētījumus glaukomas jomā, ieskaitot formālus RNFL un perimetrijas mērījumus laika gaitā.

Dozēšana, safrāna avoti un drošība

Avoti un formulējumi. Uztura safrāns tiek iegūts no Crocus sativus žāvētām drīksnām. Komerciālie uztura bagātinātāji izmanto dažādus ekstraktus vai attīrītas sastāvdaļas. Krocīns (īpaši trans-krocīns-4) ir galvenā aktīvā sastāvdaļa; absorbcijas laikā tas tiek hidrolizēts par krocetīnu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Daži produkti tiek standartizēti pēc krocīna satura, savukārt citi ir veselu garšvielu ekstrakti (kas satur krocīnu, krocetīnu, safranālu utt.). Pētījumos tipiskās devas ir bijušas 20–30 mg safrāna dienā (aptuveni iegūstot 1–3 mg krocīna) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pats krocīns pētījumos ir dots 15–20 mg/dienā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kontekstam, pat viens grams safrāna pavedienu satur tikai dažus miligramus krocīna, tāpēc uztura bagātinātāji koncentrē aktīvās sastāvdaļas. Safrāna audzēšana ir darbietilpīga (Irāna un Vidusjūras valstis ražo lielāko daļu pasaules piegādes), tāpēc kvalitāte un tīrība var atšķirties. Ir svarīgi izmantot uzticamus standartizētus ekstraktus, lai nodrošinātu nemainīgu krocīna saturu.

Efektīvās devu diapazons. Dzīvnieku pētījumos safrāna ekstrakti bieži tika doti desmitos līdz simtos mg/kg. Piemēram, peļu glaukomas modelī tika izmantots 60 mg/kg (apmēram 1,8 mg krocīna) perorāli (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Žurkām krocīna devas svārstījās līdz 50 mg/kg (0,25–5 mg/kg) atkarībā no pētījuma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cilvēku pētījumos droši ir izmantoti 20–30 mg/dienā safrāna vai 15–20 mg/dienā krocīna. Tas atbilst aptuveni 0,3–0,5 mg/kg pieaugušajiem. Optimālā neiroprotektīvā deva glaukomas gadījumā nav zināma, taču esošie acu slimību pētījumi liecina, ka šie daudzumi ir vismaz minimāli efektīvi bez toksicitātes.

Drošība. Pētītajās devās safrāns šķiet labi panesams. AMD un makulopātijas pētījumos netika ziņots par būtiskām blakusparādībām (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukomas pilotpētījumā arī netika konstatēti nelabvēlīgi notikumi ar 30 mg/dienā viena mēneša laikā (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com). Vieglas kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi (nelabums, sausa mute) var rasties pie augstām devām (gramu skalā) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), bet ir reti pie ~20 mg. Toksicitāte ir atkarīga no devas: vēsturiski devas, kas pārsniedz 5 g/dienā, var izraisīt reiboni vai aborta risku, un ≥20 g ir potenciāli letāla deva (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šīs galējības ir tālu virs jebkuras terapeitiskās lietošanas. Tomēr jāievēro standarta piesardzības pasākumi: grūtniecēm parasti ieteicams izvairīties no augstas safrāna devas, un tiem, kas lieto asinsspiediena vai antikoagulantu terapiju, jākonsultējas ar ārstu. Tā kā safrāns ir garšviela, tas parasti tiek atzīts par drošu (GRAS) kulinārijas līmenī. Lietojot to kā uztura bagātinātāju, ir prātīgi pieturēties pie pētījumos pamatotām devām (desmitiem miligramu dienā).

Rezumējot, safrānam un krocīnam ir labvēlīgs drošības profils devās, kas uzrāda labvēlīgu ietekmi uz acīm. Kvalitātes kontrole ir svarīga: meklējiet standartizētu krocīna saturu un izvairieties no viltotiem produktiem. Tāpat kā ar jebkuru uztura bagātinātāju, ieteicams ārsta uzraudzība (alerģiju vai mijiedarbības gadījumā), taču pētījumos nav konstatētas nopietnas oftalmoloģiskas blakusparādības.

Secinājums

Pašreizējie pierādījumi – no šūnu kultūrām, dzīvnieku tīklenes un agrīniem pētījumiem ar cilvēkiem – liecina, ka safrāna aktīvie karotinoīdi (krocīns, krocetīns) nodrošina spēcīgu antioksidantu, pretiekaisuma un mitohondriju atbalstu tīklenes audiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.spandidos-publications.com). AMD un diabētiskās retinopātijas pacientiem safrāna papildināšana uzlaboja tīklenes funkciju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šis datu kopums, kopā ar jaunajiem atklājumiem, ka krocetīns var uzlabot smadzeņu enerģijas vielmaiņu un dzīves ilgumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), liecina par plašu neiroprotektīvo potenciālu. Ekstrapolējot uz glaukomu, safrāns var palīdzēt saglabāt tīklenes nervu šķiedru slāni un redzes laukus, aizsargājot TGS. Agrīnie klīniskie rādītāji (IOS samazināšanās (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com) un stabila redze) veicina turpmākus pētījumus. Nākotnes glaukomas pētījumos būtu jāmēra RNFL biezums un perimetrija ilgākā laika posmā, lai apstiprinātu ieguvumus.

Praksē safrāna piedevas (20–30 mg/dienā) pievienošana ir zema riska un varētu nodrošināt sistēmisku antioksidantu atbalstu – lai gan klīnicistiem jāuzsver, ka tas ir papildinošs, nevis aizstājējs pierādītām glaukomas terapijām. Ņemot vērā tā drošības profilu un spēcīgo mehānisko pamatojumu, safrāns/krocīns varētu kļūt par daļu no neiroprotektīvas stratēģijas acu aprūpē. Tikmēr pacientiem un praktizējošiem speciālistiem jāpaļaujas uz augstas kvalitātes produktiem un jāievēro mērenās devas, kas pētījumos ir pierādītas kā efektīvas. Turpmākie pētījumi noskaidros, vai safrāna labvēlīgā ietekme uz tīkleni var pārvērsties par saglabātu redzi glaukomas gadījumā.