Saffron (Crocins) dalam Neuroproteksi Optik: Menerjemahkan Bukti Retina ke Glaucoma

Saffron (stigma kering Crocus sativus L.) kaya akan senyawa karotenoid, terutama crocin (glikosida) dan aglikonnya crocetin. Bioaktif ini memiliki efek antioksidan, anti-inflamasi, dan bioenergetik yang kuat pada sel-sel retina. Dalam model hewan dan sel, ekstrak saffron dan crocin/crocetin murni melindungi fotoreseptor, epitel pigmen retina (RPE), dan sel ganglion retina (RGC) dari cedera oksidatif (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.spandidos-publications.com). Secara klinis, sebagian besar uji coba saffron berfokus pada degenerasi makula terkait usia (AMD) dan retinopati diabetik, menunjukkan peningkatan fungsi visual dengan dosis sekitar 20–30 mg/hari (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Data yang muncul menunjukkan bahwa manfaat ini mungkin meluas ke glaucoma. Dalam satu studi kecil tentang glaucoma sudut terbuka primer (POAG), 30 mg/hari saffron secara signifikan menurunkan tekanan intraokular (TIO) sekitar ~3 mmHg tanpa efek samping (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com). Secara mekanistik, tindakan anti-inflamasi dan pendukung mitokondria saffron – seperti meredam sitokin pro-inflamasi dan menjaga ATP seluler – kemungkinan mendasari efek-efek ini. Penelitian terbaru tentang umur panjang bahkan menunjukkan bahwa crocetin dapat meningkatkan metabolisme energi jaringan dan memperpanjang rentang hidup rata-rata pada tikus tua (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Di bawah ini kami mengulas bukti praklinis neuroproteksi retina dan efek perfusi saffron, membahas bagaimana ini dapat diterapkan pada glaucoma (termasuk potensi dampak pada penipisan RNFL dan bidang visual), serta mencakup pertimbangan dosis dan keamanan.

Bukti Praklinis dalam Model Retina

Neuroproteksi antioksidan. Studi in vitro dan hewan secara konsisten menemukan bahwa crocin dan crocetin melindungi sel retina dari stres oksidatif. Misalnya, in vitro, crocin (0,1–1 µM) mencegah kematian sel RGC-5 yang diinduksi H₂O₂ dengan menurunkan ROS, mempertahankan potensi membran mitokondria (ΔΨm) dan mengaktifkan NF-κB (www.spandidos-publications.com). Crocin meningkatkan Bcl-2 anti-apoptosis dan menurunkan Bax serta sitokrom c pro-apoptosis, menghalangi kaskade apoptosis mitokondria (www.spandidos-publications.com). Demikian pula, in vitro crocetin melindungi sel RPE manusia yang dikultur dari cedera tert-butil hidroperoksida dengan mencegah hilangnya ATP, menjaga integritas nuklir, dan memicu sinyal kelangsungan hidup ERK1/2 yang cepat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Akibatnya, crocetin mempertahankan jalur produksi energi sel (respirasi mitokondria dan glikolisis) di bawah stres oksidatif (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Temuan ini menunjukkan bahwa metabolit saffron secara langsung meningkatkan kesehatan bioenergetik sel retina.

- Studi pada hewan menggemakan efek-efek ini. Dalam model tikus cedera iskemia-reperfusi retina, suplemen crocin mengurangi penanda oksidatif dan kadar caspase-3, menjaga ketebalan retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pada tikus yang terpapar cahaya intens (model “kerusakan cahaya” fotoreseptor), saffron oral atau crocetin juga mencegah apoptosis fotoreseptor dan mempertahankan respons visual (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Selain itu, hewan yang diberi saffron menunjukkan peroksidasi lipid yang lebih sedikit dan aktivitas enzim antioksidan yang lebih tinggi di retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), yang mencerminkan penangkapan radikal bebasnya. Khususnya, beberapa penelitian menunjukkan crocin meningkatkan aliran darah retina setelah iskemia (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), yang dapat meningkatkan pengiriman oksigen dan nutrisi (meskipun data aliran darah sebagian besar berasal dari model hewan). Bersama-sama, data ini menunjukkan bahwa efek neuroprotektif saffron di retina melibatkan tindakan antioksidan langsung dan pemeliharaan produksi ATP mitokondria (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.spandidos-publications.com).

Efek anti-inflamasi. Peradangan kronis terlibat dalam glaucoma dan penyakit retina lainnya. Dalam model glaucoma tikus (hipertensi okular yang diinduksi laser), ekstrak saffron yang distandarisasi hingga 3% crocin sepenuhnya menumpulkan peningkatan sitokin pro-inflamasi yang biasa dipicu TIO di retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Secara spesifik, mata yang diobati dengan saffron tidak menunjukkan peningkatan yang signifikan pada IL-1β, IFN-γ, TNF-α, IL-17, IL-4, IL-10, VEGF, atau fraktalkin setelah hipertensi okular, sedangkan kontrol yang tidak diobati menunjukkan lonjakan pada beberapa faktor ini (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hanya IL-6 yang meningkat sedikit pada kelompok yang diobati. Dalam praktiknya, ini berarti saffron “menormalkan” profil sitokin retina meskipun TIO tinggi, melindungi neuron dari peradangan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tindakan anti-inflamasi ini selaras dengan observasi lain: komponen saffron dapat menghambat aktivasi mikroglia dan sinyal NF-κB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Singkatnya, dalam model glaucoma praklinis, crocin/crocetin saffron mengurangi stres neuroinflamasi pada RGC dan sel-sel pendukungnya (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Perlindungan RGC dan saraf optik. Beberapa penelitian berfokus pada sel ganglion retina (RGC) – neuron yang hilang pada glaucoma. Seperti dicatat, crocin melindungi sel RGC-5 dari apoptosis oksidatif (www.spandidos-publications.com). In vivo, crocin dosis tinggi (20 mg/kg) menekan apoptosis RGC dan degenerasi saraf optik pada tikus dengan peningkatan TIO kronis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Crocetin juga mencegah kematian RGC dalam model iskemia tikus dengan memblokir aktivasi caspase-3/9 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hasil neuroprotektif ini menunjukkan bahwa, jika diterjemahkan ke manusia, saffron dapat memperlambat penipisan RNFL (karena RNFL terdiri dari akson RGC) dan menjaga fungsi bidang visual. Namun, belum ada studi klinis saffron yang mengukur RNFL atau bidang visual.

Data Klinis Awal tentang Fungsi Retina

AMD dan retinopati lainnya. Uji coba saffron (atau crocin) pada manusia terutama menargetkan penyakit makula. Sebuah uji coba acak penting pada AMD dini melengkapi pasien dengan 20 mg/hari saffron dan menemukan peningkatan signifikan dalam sensitivitas macular flicker dan ketajaman visual terbaik yang terkoreksi (VA) setelah 3 bulan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dalam studi tersebut, sensitivitas fERG rata-rata (focal electroretinogram) meningkat sekitar ~0,3 unit log dan ketajaman Snellen rata-rata membaik dari 0,75 menjadi 0,90 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Peningkatan ini bertahan selama setahun pengobatan. Demikian pula, uji coba enam bulan menggunakan 30 mg/hari saffron pada AMD campuran (kering/basah) menunjukkan peningkatan jangka menengah yang signifikan dalam fungsi retina melalui elektroretinografi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Singkatnya, uji coba terkontrol telah berulang kali menunjukkan bahwa saffron oral 20–30 mg/hari dapat meningkatkan atau menstabilkan fungsi retina pada AMD dini (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Selain AMD, uji coba terkontrol plasebo pada makulopati diabetik menemukan bahwa crocin murni 15 mg/hari secara signifikan meningkatkan ketajaman visual dan mengurangi ketebalan makula sentral selama 12 minggu (tanpa efek samping) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Peningkatan klinis ini mencerminkan tindakan anti-oksidatif dan anti-apoptosis praklinis pada fotoreseptor dan RPE.

Glaucoma dan hipertensi okular. Meskipun data manusia dalam glaucoma masih langka, uji coba yang ada mengisyaratkan manfaat. Seperti disebutkan di atas, satu studi percontohan saffron 30 mg/hari pada POAG yang dikontrol secara medis melaporkan pengurangan TIO tambahan 2–3 mmHg setelah 3–4 minggu, dibandingkan dengan plasebo (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com). Semua pasien melanjutkan tetes glaucoma mereka; TIO rata-rata kelompok saffron turun dari ~12,9 menjadi 10,6 mmHg (dibanding 14,0 menjadi 13,8 mmHg pada kontrol) (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com). Tidak ada efek samping yang terjadi (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com). Meskipun penurunan TIO itu sendiri bersifat neuroprotektif, tidak jelas apakah efek ini bersifat farmakologis atau karena peningkatan aliran keluar. Belum ada uji coba saffron yang diterbitkan dalam glaucoma yang mengukur RGC atau hasil bidang penglihatan, tetapi uji coba yang sama (dan lainnya pada retinopati) menemukan tidak ada toksisitas dalam rentang dosis 20–30 mg (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Perfusi retina hidrostatik tidak dinilai secara langsung, tetapi data hewan menunjukkan saffron dapat meningkatkan aliran darah okular (lihat Mekanisme di bawah), yang dapat bermanfaat bagi perfusi kepala saraf optik.

Wawasan Mekanistik: Tindakan Anti-Inflamasi dan Mitokondria

Mengurangi peradangan. Tindakan anti-inflamasi saffron kemungkinan berkontribusi pada profil neuroprotektifnya. Selain model glaucoma di atas, senyawa saffron telah terbukti menghambat jalur inflamasi utama dalam sel retina. Crocetin dan crocin dapat memodulasi pelepasan sitokin oleh mikroglia seperti IL-6, IL-1β, dan TNF-α (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), dan memblokir aktivasi jalur NF-κB yang mendorong peradangan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mereka juga menurunkan regulasi molekul adhesi dan enzim yang dapat diinduksi (iNOS, COX-2) yang memediasi neuroinflamasi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dengan menekan aktivasi berlebihan glial, saffron dapat membantu menjaga lingkungan mikro neuroprotektif di kepala saraf optik. Memang, dalam model OHT tikus, saffron mencegah lonjakan khas IL-1β, IFN-γ, TNF-α, IL-17, dan faktor-faktor angiogenik yang menyertai cedera RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Efek anti-inflamasi dan antioksidan ganda ini berarti lebih sedikit RGC yang mengalami stres kronis, yang dapat memperlambat hilangnya RNFL.

Bioenergetika mitokondria. Bukti yang muncul menyoroti efek mendalam crocetin pada metabolisme energi seluler. Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa pengobatan crocetin kronis pada tikus tua mengembalikan gen fosforilasi oksidatif mitokondria (OXPHOS) ke tingkat muda dan meningkatkan konsentrasi ATP dan NAD⁺ jaringan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tikus-tikus ini memiliki memori, koordinasi yang lebih baik dan peningkatan rentang hidup rata-rata dibandingkan kontrol (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), menyiratkan bahwa crocetin meningkatkan pemanfaatan oksigen. Dalam sel retina, crocetin telah ditemukan untuk mempertahankan ATP dan potensi membran mitokondria di bawah stres (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Karotenoid saffron juga dapat meningkatkan pertahanan antioksidan endogen (via gen terkait Nrf2) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Secara kolektif, temuan ini menunjukkan saffron tidak hanya menangkap radikal bebas tetapi juga secara aktif mempertahankan fungsi mitokondria. Pada glaucoma – penyakit yang terkait dengan disfungsi mitokondria awal pada RGC – dukungan semacam itu dapat secara langsung melawan mekanisme patogenik utama. Misalnya, dengan meningkatkan ATP retina dan mengurangi spesies oksigen reaktif, crocetin dapat memperlambat kegagalan energi yang terkait usia dan tekanan pada saraf optik.

Jalur lainnya. Komponen saffron berinteraksi dengan jalur tambahan. Misalnya, crocetin dilaporkan memodulasi regulator apoptosis (menghambat caspases-3/9) sehingga mencegah kematian sel terprogram (www.spandidos-publications.com). Ada juga bukti saffron memengaruhi sistem neurotransmiter (misalnya GABA, kanabinoid) dalam model stres retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), yang mungkin memengaruhi neuroproteksi secara tidak langsung. Meskipun mekanisme ini masih dalam penelitian, gambaran keseluruhannya adalah bahwa karotenoid saffron menargetkan beberapa proses neurodegeneratif: stres oksidatif, peradangan, excitotoxicity, dan penurunan metabolik.

Penerapan pada Glaucoma: Pelestarian RNFL dan Bidang Visual

Sebagian besar penelitian saffron berfokus pada gangguan makula, tetapi efek biologis yang mendasarinya jelas bersinggungan dengan patologi glaucoma. Dengan melindungi RGC dari cedera oksidatif-inflamasi, saffron secara konseptual dapat memperlambat penipisan RNFL. Kehilangan RGC yang lebih lambat pada gilirannya akan menjaga sensitivitas bidang visual. Meskipun belum ada uji coba yang mengukur hasil spesifik glaucoma ini, bukti neuroprotektif (penyelamatan RGC) praklinis sangat menjanjikan (www.spandidos-publications.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Secara praktis, seseorang akan berhipotesis bahwa pasien yang mengonsumsi saffron mungkin menunjukkan perkembangan kerusakan saraf optik yang lebih lambat selama bertahun-tahun.

Selain itu, efek penurunan TIO saffron yang moderat (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com) menambah manfaat glaucoma konvensional. Bahkan pengurangan beberapa mmHg (seperti yang terlihat dalam studi percontohan POAG) dapat secara signifikan mengurangi stres RGC. Uji coba glaucoma di masa depan dapat menggabungkan tetes standar dengan saffron untuk menguji apakah penurunan bidang visual diperlambat. Saat ini, saffron dapat dipandang sebagai strategi neuroprotektif tambahan – melengkapi kontrol tekanan. Terlalu dini untuk mengklaim bahwa itu akan meningkatkan bidang visual atau ketebalan RNFL, tetapi sinergi mekanistiknya (antioksidan, anti-inflamasi, metabolik) menjadikannya kandidat yang masuk akal. Minimal, data mendukung studi lebih lanjut tentang saffron dalam glaucoma, termasuk pengukuran formal RNFL dan perimetri dari waktu ke waktu.

Dosis, Sumber Saffron, dan Keamanan

Sumber dan formulasi. Saffron diet diperoleh dari stigma kering Crocus sativus. Suplemen komersial menggunakan berbagai ekstrak atau komponen murni. Crocin (terutama trans-crocin-4) adalah konstituen aktif utama; ia dihidrolisis menjadi crocetin selama penyerapan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Beberapa produk distandarisasi untuk kandungan crocin, sementara yang lain adalah ekstrak rempah utuh (mengandung crocin, crocetin, safranal, dll). Dalam penelitian, dosis tipikal adalah 20–30 mg saffron per hari (secara kasar menghasilkan 1–3 mg crocin) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Crocin itu sendiri telah diberikan pada 15–20 mg/hari dalam uji coba (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sebagai konteks, bahkan satu gram benang saffron hanya mengandung beberapa miligram crocin, jadi suplemen mengonsentrasikan komponen aktif. Budidaya saffron membutuhkan banyak tenaga kerja (Iran dan negara-negara Mediterania menghasilkan sebagian besar pasokan dunia), sehingga kualitas dan kemurnian dapat bervariasi. Penting untuk menggunakan ekstrak standar yang terkemuka untuk memastikan kandungan crocin yang konsisten.

Rentang dosis efektif. Dalam studi hewan, ekstrak saffron sering diberikan pada puluhan hingga ratusan mg/kg. Misalnya, model glaucoma tikus menggunakan 60 mg/kg (sekitar ∼1,8 mg crocin) secara oral (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pada tikus, dosis crocin berkisar hingga 50 mg/kg (0,25–5 mg/kg) tergantung pada studi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uji coba pada manusia telah dengan aman menggunakan 20–30 mg/hari saffron atau 15–20 mg/hari crocin. Ini diterjemahkan menjadi sekitar 0,3–0,5 mg/kg pada orang dewasa. Dosis neuroprotektif optimal pada glaucoma tidak diketahui, tetapi uji coba penyakit mata yang ada menunjukkan bahwa jumlah ini setidaknya minimal efektif tanpa toksisitas.

Keamanan. Pada dosis yang diteliti, saffron tampak ditoleransi dengan baik. Dalam uji coba AMD dan makulopati, tidak ada efek samping signifikan yang dilaporkan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pilot studi glaucoma juga menemukan tidak ada kejadian merugikan dengan 30 mg/hari selama satu bulan (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com). Gangguan pencernaan ringan (mual, mulut kering) dapat terjadi pada dosis tinggi (skala gram) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) tetapi jarang pada sekitar ~20 mg. Toksisitas bergantung pada dosis: secara historis, asupan di atas 5 g/hari dapat menyebabkan pusing atau risiko keguguran, dan ≥20 g berpotensi fatal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ekstrem ini jauh di atas penggunaan terapeutik apa pun. Meskipun demikian, tindakan pencegahan standar berlaku: wanita hamil biasanya disarankan untuk menghindari saffron dosis tinggi, dan mereka yang menjalani terapi tekanan darah atau antikoagulan harus berkonsultasi dengan dokter. Karena saffron adalah rempah-rempah, ia umumnya diakui aman (GRAS) pada tingkat kuliner. Ketika digunakan sebagai suplemen, berpegang pada dosis yang didukung penelitian (puluhan miligram per hari) adalah bijaksana.

Singkatnya, saffron dan crocin memiliki profil keamanan yang menguntungkan pada dosis yang menunjukkan manfaat okular. Kontrol kualitas penting: cari kandungan crocin yang distandarisasi dan hindari produk yang dipalsukan. Seperti halnya suplemen apa pun, pemantauan oleh dokter (untuk alergi atau interaksi) disarankan, tetapi tidak ada efek samping oftalmik serius yang muncul dalam uji coba.

Kesimpulan

Bukti saat ini – dari kultur sel, retina hewan, dan uji coba awal pada manusia – menunjukkan bahwa karotenoid aktif saffron (crocin, crocetin) memberikan dukungan antioksidan, anti-inflamasi, dan mitokondria yang kuat pada jaringan retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.spandidos-publications.com). Pada pasien AMD dan retinopati diabetik, suplementasi saffron meningkatkan fungsi retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kumpulan data ini, bersama dengan temuan baru bahwa crocetin dapat meningkatkan metabolisme energi otak dan rentang hidup (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), menunjukkan janji neuroprotektif yang luas. Ekstrapolasi ke glaucoma, saffron dapat membantu menjaga lapisan serat saraf retina dan bidang visual dengan melindungi RGC. Petunjuk klinis awal (penurunan TIO (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com) dan penglihatan stabil) mendorong lebih banyak penelitian. Uji coba glaucoma di masa depan harus mengukur ketebalan RNFL dan perimetri selama periode yang lebih lama untuk mengkonfirmasi manfaat.

Dalam praktiknya, menambahkan suplemen saffron (20–30 mg/hari) berisiko rendah dan dapat memberikan dukungan antioksidan sistemik – meskipun dokter harus menekankan bahwa ini adalah tambahan bukan pengganti, untuk terapi glaucoma yang terbukti. Mengingat profil keamanannya dan dasar pemikiran mekanistik yang kuat, saffron/crocin dapat menjadi bagian dari strategi neuroprotektif dalam perawatan mata. Sementara itu, pasien dan praktisi harus mengandalkan produk berkualitas tinggi dan mematuhi dosis moderat yang terbukti efektif dalam penelitian. Penelitian berkelanjutan akan mengklarifikasi apakah manfaat retina saffron dapat diterjemahkan menjadi penglihatan yang terjaga pada glaucoma.