Obietnica resweratrolu w jaskrze: Komórki oczne i starzenie ogólnoustrojowe

Resweratrol to związek polifenolowy, często reklamowany jako „mimetyk ograniczenia kalorycznego” i aktywator SIRT1, posiadający działanie przeciwutleniające i przeciwzapalne. Wczesne badania wykazały, że resweratrol może zwiększać odporność na stres i wydłużać życie u organizmów, od drożdży po ssaki (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W komórkach i modelach zwierzęcych resweratrol aktywuje SIRT1 – deacetylazę związaną z długowiecznością – która z kolei indukuje autofagię (oczyszczanie komórkowe), niezbędną dla jego korzyści zdrowotnych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Te same szlaki – zmniejszony stres oksydacyjny, wzmocniona odnowa komórkowa – stanowią podstawę zainteresowania resweratrolem w kontekście chorób oczu związanych z wiekiem. W jaskrze, gdzie komórki siatki beleczkowej (TM) i komórki zwojowe siatkówki (RGC) cierpią na chroniczny stres i starzenie, badane są mechanizmy przeciwstarzeniowe resweratrolu.

Siatka beleczkowa: Walka ze starzeniem i stresem

Tkanka TM działa jak filtr drenażowy oka i w jaskrze staje się mniej komórkowa i bardziej dysfunkcyjna. Chroniczny stres oksydacyjny i stan zapalny w komórkach TM wyzwalają starzenie (oznaczone SA-β-gal, lipofuscyną) i uwalnianie cytokin (IL-1α, IL-6, IL-8, ELAM-1). W hodowanych komórkach TM poddanych silnemu stresowi tlenowemu, chroniczny resweratrol (25 µM) praktycznie zniósł wzrost reaktywnych form tlenu (ROS) i markerów zapalnych, oraz znacznie zredukował markery starzenia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W jednym badaniu, komórki TM traktowane resweratrolem miały znacznie niższą aktywność SA-β-gal i karbonylację białek pomimo wyzwania oksydacyjnego (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sugeruje to, że resweratrol może chronić zdrowie komórek TM poprzez blokowanie starzenia indukowanego stresem.

Resweratrol wpływa również na szlaki tlenku azotu (NO) w komórkach TM. W ludzkich komórkach TM dotkniętych jaskrą, resweratrol zwiększał ekspresję syntazy NO śródbłonkowej (eNOS) i podnosił poziom NO, jednocześnie obniżając indukowaną syntazę NO (iNOS) w wyższych dawkach (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ponieważ NO promuje przepływ krwi i może zmniejszać opór odpływu, zwiększony poziom NO mógłby poprawić perfuzję oczną i zdolność odpływu. Podobnie, obniżenie iNOS (które napędza uszkadzający stres oksydacyjny) podkreśla rolę przeciwutleniającą resweratrolu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Działania te są zgodne z jego działaniem przeciwzapalnym: resweratrol reguluje w dół prozapalne IL-1α i powiązane cytokiny w komórkach TM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Korzyści z resweratrolu mogą również obejmować autofagię w komórkach TM. Chociaż konkretne dane dotyczące oka są rzadkie, wiadomo, że resweratrol promuje autofagię poprzez SIRT1 w wielu typach komórek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Autofagia to proces usuwania uszkodzonych białek i organelli, który zazwyczaj maleje wraz z wiekiem. Indukowanie autofagii mogłoby pomóc komórkom TM w pozbyciu się uszkodzonych stresem składników i utrzymaniu funkcji odpływu. Podsumowując, przedkliniczne dane dotyczące TM wskazują, że resweratrol chroni komórki TM przed chronicznym stresem i starzeniem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Komórki zwojowe siatkówki: Neuroprotekcja i SIRT1

Jaskrowe uszkodzenie RGC prowadzi do utraty wzroku, a ochrona tych neuronów jest kluczowym celem. W wielu badaniach na gryzoniach i komórkach resweratrol konsekwentnie wykazywał działanie neuroprotekcyjne na RGC. Promuje przeżycie RGC w warunkach stresu poprzez mechanizmy przeciwutleniające i antyapoptotyczne (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Na przykład, w hodowanych RGC eksponowanych na nadtlenek wodoru (H₂O₂), resweratrol stymulował przeżycie i wzrost komórek, redukował sygnały apoptotyczne i obniżał poziom ROS (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Blokował również śmierć RGC wywołaną niedotlenieniem poprzez tłumienie szlaków prośmierciowych (np. zmniejszanie białka ErbB2) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Działania te są częściowo mediowane przez SIRT1: resweratrol zapobiega fosforylacji kinaz stresowych (kinazy N-końcowej c-Jun) w RGC poprzez mechanizmy zależne od SIRT1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

W modelach zwierzęcych niedokrwienia siatkówki lub nadciśnienia ocznego – eksperymentalnych analogach jaskry – leczenie resweratrolem zachowuje strukturę siatkówki. Jedno badanie na szczurach z ostrym niedokrwieniem-reperfuzją siatkówki wykazało, że iniekcje resweratrolu znacząco zmniejszyły ścieńczenie siatkówki i utratę RGC. Towarzyszyło temu przywrócenie poziomów mitochondrialnego białka atrofii nerwu wzrokowego-1 (Opa1) i aktywności dysmutazy ponadtlenkowej (SOD), które zostały zahamowane przez uraz (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Innymi słowy, oczy traktowane resweratrolem miały zdrowsze mitochondria (Opa1) i obronę antyoksydacyjną (SOD), co prowadziło do mniejszej apoptozy RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Odpowiednio, resweratrol częściowo przywrócił SIRT1 w siatkówce, który został utracony po uszkodzeniu ischemicznym (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ponieważ wzrost SIRT1 promuje przeżycie komórek (i jest wymagany do aktywacji autofagii przez resweratrol) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), odkrycia te łączą efekty oczne z jego ogólnoustrojową rolą przeciwstarzeniową.

Niedawna metaanaliza około 30 badań przedklinicznych potwierdziła te tendencje: zwierzęta leczone resweratrolem miały znacznie wyższą liczbę RGC, grubsze siatkówki i lepszą funkcję wzrokową niż grupy kontrolne. Zgromadzone dane wykazały dużą wielkość efektu dla przeżycia RGC i grubości siatkówki przy zastosowaniu resweratrolu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Co ważne, leczenie resweratrolem konsekwentnie podnosiło poziom białka SIRT1 w siatkówce w tych modelach, sugerując wspólny szlak neuroprotekcyjny (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Krótko mówiąc, dane zwierzęce silnie wspierają resweratrol jako środek neuroprotekcyjny dla RGC, wykorzystujący działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne, mitochondrialne i mediowane przez SIRT1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Dowody u ludzi: Markery oksydacyjne i przepływ krwi

Dane dotyczące resweratrolu w chorobach oczu u ludzi są ograniczone, ale wskazują na korzyści. Badania farmakokinetyczne pokazują, że po doustnym podaniu resweratrol i jego metabolity docierają do tkanek oka. U pacjentów, którym podawano doustny suplement resweratrolu (Longevinex), wykryto mierzalne metabolity siarczanu resweratrolu w cieczy wodnistej i ciele szklistym podczas operacji oka, a nawet nienaruszony resweratrol pojawił się w tkance spojówki (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Potwierdza to, że doustnie przyjęty resweratrol może przenikać do oka, przynajmniej w postaci metabolitów.

Jedno małe badanie kliniczne wykazało bezpośredni wpływ na przepływ krwi w oku: zdrowi dorośli, którzy otrzymali pojedynczą dawkę suplementu bogatego w resweratrol, wykazali znaczący wzrost grubości naczyniówki mierzonej za pomocą OCT w ciągu 1 godziny (escholarship.org). Naczyniówka dołka pogrubiła się o ~6%, co sugeruje ostre rozszerzenie naczyń krwionośnych naczyniówki. W przeciwieństwie do tego, placebo nie miało żadnego efektu (escholarship.org). Potwierdza to pogląd, że resweratrol może poprawiać perfuzję oka u ludzi, co jest zgodne z jego znanym działaniem rozszerzającym naczynia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (escholarship.org). Poprawiony przepływ krwi może pomóc w dostarczaniu składników odżywczych do tarczy nerwu wzrokowego, choć jego kliniczne znaczenie w jaskrze jest nadal spekulatywne.

Ogólnoustrojowe biomarkery u ludzi przedstawiają ostrożną perspektywę. Metaanalizy badań klinicznych donoszą, że suplementy resweratrolu umiarkowanie podnoszą poziom peroksydazy glutationowej, ale generalnie nie zmieniają znacząco SOD, dialdehydu malonowego (MDA) ani całkowitej pojemności antyoksydacyjnej (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Innymi słowy, wpływ resweratrolu na markery oksydacyjne we krwi był umiarkowany i niespójny. Do tej pory żadne badania nie analizowały resweratrolu u pacjentów z jaskrą per se, ani nie łączyły go z zachowaniem pola widzenia lub ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP). Co najwyżej, dane ludzkie pokazują, że resweratrol może działać jako przeciwutleniacz i środek rozszerzający naczynia w oku (zwiększając perfuzję (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (escholarship.org)), ale bez ostatecznych dowodów na spowalnianie progresji jaskry.

Ogólnoustrojowe sirtuiny i zdrowe starzenie

Korzyści oczne z resweratrolu prawdopodobnie wiążą się z jego ogólnoustrojowym działaniem na sirtuiny i zdrowie metaboliczne. Aktywacja SIRT1 przez resweratrol odtwarza niektóre efekty ograniczenia kalorycznego, reżimu znanego z wydłużania życia. W modelach komórkowych i zwierzęcych, restrykcja dietetyczna lub resweratrol przedłużają życie tylko wtedy, gdy autofagia (związana z SIRT1) jest nienaruszona (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). SIRT1 wpływa również na wiele szlaków długowieczności (biogeneza mitochondrialna, naprawa DNA, kontrola stanu zapalnego), które wpływają na zdrowie mózgu, mięśni i oczu. Na przykład, myszy na diecie wysokotłuszczowej żyły dłużej z leczeniem resweratrolem niż bez niego (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), co demonstruje globalne korzyści wykraczające poza oko.

Jednakże, badania kliniczne resweratrolu u starzejących się populacji były niezadowalające. Badania na osobach starszych lub dorosłych z cukrzycą nie wykazały wyraźnego wzrostu aktywności SIRT1 ani znaczących popraw metabolicznych, z wyjątkiem niewielkich zmian enzymatycznych (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Żadne duże badania nie wykazały, aby resweratrol wydłużał życie ludzi ani zapobiegał chorobom związanym z wiekiem. Zatem, choć resweratrol pasuje do teorii mimetyku CR, rzeczywiste rezultaty zdrowego starzenia się u ludzi są niepewne. Efekty oczne (neuroprotekcja, rozszerzanie naczyń) odzwierciedlają jego ogólne role przeciwzapalne/przeciwutleniające, ale przeniesienie na pacjentów jest nieudowodnione. W jaskrze sam SIRT1 jest neuroprotekcyjny (nadmierna ekspresja opóźnia utratę RGC u szczurów), a aktywacja SIRT1 zależna od resweratrolu w oczach zwierząt prawdopodobnie wyjaśnia wiele z jego korzyści dla siatkówki (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Niemniej jednak, ludzie różnią się pod względem wchłaniania i metabolizmu resweratrolu, więc ogólnoustrojowe schematy dawkowania mogą nie niezawodnie aktywować SIRT1 w oku.

Biodostępność, formulacje i oczekiwania

Głównym wyzwaniem dla resweratrolu jest jego słaba biodostępność. Chociaż około 70–75% dawki doustnej jest wchłaniane w jelitach (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), wątroba i jelita szybko przekształcają go w koniugaty glukuronidowe i siarczanowe (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Te metabolity są szybko eliminowane; wolny resweratrol w osoczu osiąga krótkotrwały szczyt przed usunięciem. W praktyce, tylko niewielkie frakcje dawki doustnej docierają do tkanek w aktywnej formie. Strategie pokonania tego problemu obejmują formuły mikronizowane lub liposomalne, łączenie resweratrolu z inhibitorami metabolizmu (takimi jak kwercetyna) lub stosowanie technologii o przedłużonym uwalnianiu. Na przykład, suplement Longevinex zawiera mikronizowany trans-resweratrol (100 mg) wraz z kwercetyną i innymi związkami w celu zwiększenia stabilności (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Współpodawanie z tłuszczami również zwiększa wchłanianie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mimo to, osiągnięcie terapeutycznych poziomów w oku za pomocą samej diety jest mało prawdopodobne; potrzebne byłyby suplementy wysokodawkowe lub metody doszklistkowe, aby naśladować stężenia stosowane w badaniach laboratoryjnych.

Biorąc pod uwagę te przeszkody, oczekiwania dotyczące wyników w jaskrze powinny być umiarkowane. Żadne badania kliniczne nie testowały resweratrolu pod kątem obniżania IOP lub zachowania wzroku u pacjentów z jaskrą. Jego korzyści prawdopodobnie będą wspierające, a nie podstawowe. Resweratrol może pomóc w utrzymaniu zdrowia komórek TM i RGC poprzez redukcję stresu oksydacyjnego/zapalnego, ale nie powinien zastępować sprawdzonych terapii jaskry. Pacjenci powinni kontynuować terapie obniżające IOP i wizyty kontrolne. W najlepszym razie resweratrol mógłby być środkiem pomocniczym – podobnym do innych przeciwutleniaczy (witamin, omega-3) lub środków związanych ze stylem życia – a nie samodzielną terapią. Niektóre produkty do pielęgnacji oczu zawierają resweratrol ze względu na jego obiecujące działanie rozszerzające naczynia i przeciwutleniające, ale brakuje rygorystycznych danych od ludzi.

Podsumowując, dane przedkliniczne pokazują, że resweratrol może chronić komórki TM przed starzeniem i ratować RGC przed śmiercią, głównie poprzez szlaki antyoksydacyjne mediowane przez SIRT1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dowody u ludzi wskazują na lepszą perfuzję oka (pogrubienie naczyniówki) (escholarship.org) i niewielkie zmiany w antyoksydantach krwi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), ale brakuje definitywnych badań klinicznych dotyczących jaskry. Promowanie przez resweratrol „zdrowego starzenia się” poprzez aktywację sirtuin i autofagię jest dobrze udokumentowane w modelach (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ale przełożenie tego na zdrowie oczu będzie wymagało dalszych badań. Do tego czasu resweratrol pozostaje obiecującym suplementem o ogólnoustrojowych właściwościach przeciwstarzeniowych, ale skromnym graczem wśród strategii zapobiegania jaskrze, a nie lekarstwem.

Słowa kluczowe: resweratrol, siatka beleczkowa, komórki zwojowe siatkówki, sirtuina1, stres oksydacyjny, autofagia, terapia jaskry, perfuzja oczna, biodostępność, długowieczność