Resveratrooli potentsiaal glaukoomi ravis: silmarakud ja süsteemne vananemine

Resveratrool on polüfenoolne ühend, mida sageli nimetatakse „kaloripiirangu mimeetikuks” ja SIRT1 aktivaatoriks, omades antioksüdantset ja põletikuvastast toimet. Varasemad uuringud näitasid, et resveratrool võib suurendada stressitaluvust ja pikendada eluiga organismidel pärmist imetajateni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rakkudes ja loomamudelites aktiveerib resveratrool SIRT1 – pikaealisusega seotud detsetülaasi –, mis omakorda indutseerib autofaagiat (rakkude puhastust), mis on vajalik selle tervisliku eluea eeliste saavutamiseks (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Samad rajad – vähenenud oksüdatiivne stress, paranenud rakkude uuenemine – on aluseks huvile resveratrooli vastu vanusega seotud silmahaiguste puhul. Glaukoomi korral, kus trabekulaarvõrgustiku (TV) rakud ja võrkkesta ganglionirakud (VGR-id) kannatavad kroonilise stressi ja vananemise all, uuritakse resveratrooli vananemisvastaseid mehhanisme.

Trabekulaarvõrgustik: vananemise ja stressiga võitlemine

TV kude toimib silma drenaažifiltrina ja muutub glaukoomi korral rakuliselt hõredamaks ja talitlushäiretega. Krooniline oksüdatiivne stress ja põletik TV rakkudes käivitavad vananemise (mida iseloomustavad SA-β-gal, lipofustsiin) ja tsütokiinide vabanemise (IL-1α, IL-6, IL-8, ELAM-1). Kõrgele hapnikustressile allutatud kultiveeritud TV rakkudes kaotas krooniline resveratrool (25 µM) peaaegu täielikult reaktiivsete hapnikuühendite (ROS) ja põletikumarkerite tõusu, ning vähendas oluliselt vananemismarkereid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ühes uuringus oli resveratrooliga töödeldud TV rakkudel oluliselt madalam SA-β-gal aktiivsus ja valgu karbonüülimine vaatamata oksüdatiivsele väljakutsele (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See viitab, et resveratrool võib säilitada TV rakkude tervist, blokeerides stressist tingitud vananemist.

Resveratrool mõjutab ka lämmastikoksiidi (NO) radu TV rakkudes. Glaukoomsete inimeste TV rakkudes suurendas resveratrool endoteeli NO süntetaasi (eNOS) ekspressiooni ja tõstis NO taset, samal ajal vähendades indutseeritavat NOS-i (iNOS) kõrgemates annustes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kuna NO soodustab verevoolu ja võib vähendada väljavoolutakistust, võib suurenenud NO parandada silma perfusiooni ja väljavoolu funktsiooni. Samamoodi rõhutab iNOS-i (mis põhjustab kahjustavat oksüdatiivset stressi) vähendamine resveratrooli antioksüdantset rolli (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need mõjud on kooskõlas selle põletikuvastase toimega: resveratrool reguleerib TV rakkudes alla põletikueelset IL-1α ja seotud tsütokiine (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Resveratrooli eelised võivad laieneda ka autofaagiale TV rakkudes. Kuigi spetsiifilised silmaandmed on napid, on teada, et resveratrool soodustab autofaagiat SIRT1 kaudu paljudes rakutüüpides (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Autofaagia on protsess, mis puhastab kahjustatud valgud ja organellid, ning see väheneb tavaliselt vanusega. Autofaagia indutseerimine võiks aidata TV rakkudel vabaneda stressist kahjustatud komponentidest ja säilitada väljavoolu funktsiooni. Kokkuvõttes näitavad prekliinilised TV andmed, et resveratrool kaitseb TV rakke kroonilise stressi ja vananemise eest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Võrkkesta ganglionirakud: neuroprotektsioon ja SIRT1

Glaukoomne VGR-ide kadu viib nägemise kaotuseni ning nende neuronite kaitsmine on võtmetähtsusega eesmärk. Mitmetes näriliste ja rakupõhistes uuringutes on resveratrool järjepidevalt näidanud neuroprotektiivset toimet VGR-idele. See soodustab VGR-ide ellujäämist stressi tingimustes antioksüdantsete ja apoptoosivastaste mehhanismide kaudu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Näiteks vesinikperoksiidiga (H₂O₂) kokku puutunud kultiveeritud VGR-ides stimuleeris resveratrool rakkude ellujäämist ja kasvu, vähendas apoptootilist signaali ja alandas ROS-i taset (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Samuti blokeeris see hüpoksiast indutseeritud VGR-i surma, pärssides surma soodustavaid radasid (nt ErbB2 valgu vähendamine) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need toimingud on osaliselt vahendatud SIRT1 kaudu: resveratrool takistab stressikinaaside (c-Jun N-terminaalne kinaas) fosforüülimist VGR-ides SIRT1-sõltuvate mehhanismide kaudu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Võrkkesta isheemia või silmasisese hüpertensiooni loomamudelites – glaukoomi eksperimentaalsed analoogid – säilitab resveratrooli ravi võrkkesta struktuuri. Ühes uuringus rottidel, kellel oli äge võrkkesta isheemia-reperfusioon, leiti, et resveratrooli süsted vähendasid oluliselt võrkkesta hõrenemist ja VGR-ide kadu. Sellega kaasnes mitokondriaalse optilise atroofia valgu-1 (Opa1) tasemete ja superoksiiddismutaasi (SOD) aktiivsuse taastumine, mis mõlemad olid vigastuse tõttu pärsitud (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teisisõnu, resveratrooliga töödeldud silmadel oli tervemad mitokondrid (Opa1) ja antioksüdantne kaitse (SOD), mis viis vähemale VGR-ide apoptoosile (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vastavalt taastas resveratrool osaliselt võrkkesta SIRT1, mis muidu isheemilise kahjustuse järel kadus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kuna SIRT1 ülesreguleerimine soodustab rakkude ellujäämist (ja on vajalik resveratroolil autofaagia aktiveerimiseks) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), seostavad need leiud silma mõjusid selle süsteemse vananemisvastase rolliga.

Hiljutine ~30 prekliinilise uuringu metaanalüüs kinnitas neid suundumusi: resveratrooliga töödeldud loomadel oli kontrollrühmadega võrreldes oluliselt rohkem VGR-e, paksemad võrkkestad ja parem nägemisfunktsioon. Koondandmed näitasid resveratrooli puhul suurt mõju suurust VGR-ide ellujäämisele ja võrkkesta paksusele (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Märkimisväärne on, et resveratroolravi tõstis neis mudelites järjepidevalt võrkkesta SIRT1 valku, viidates ühisele neuroprotektsiooni rajale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lühidalt, loomkatsed toetavad tugevalt resveratrooli kui neuroprotektiivset ainet VGR-idele, kasutades antioksüdantseid, põletikuvastaseid, mitokondriaalseid ja SIRT1-vahendatud mõjusid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Inimeste tõendid: oksüdatiivsed markerid ja verevool

Andmed resveratrooli kohta silmahaiguste puhul inimestel on piiratud, kuid annavad vihjeid kasust. Farmakokineetilised uuringud näitavad, et pärast suukaudset manustamist jõuavad resveratrool ja selle metaboliidid silmakudedesse. Patsientidel, kellele anti suukaudset resveratrooli toidulisandit (Longevinex), leiti silmaoperatsiooni ajal mõõdetavaid resveratrool-sulfaadi metaboliite nii eeskambrinest kui ka klaaskehas ning isegi intaktset resveratrooli ilmus sidekesta koesse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See kinnitab, et suukaudselt võetud resveratrool võib vähemalt metaboliitidena silma tungida.

Üks väike kliiniline uuring näitas otsest mõju silma verevoolule: tervetel täiskasvanutel, kes said ühekordse annuse resveratroolirikast toidulisandit, oli märkimisväärne korioidi paksuse suurenemine, mõõdetuna OCT-ga 1 tunni jooksul (escholarship.org). Foveaalne korioid paksenes ~6%, viidates korioidi veresoonte ägedale vasodilatatsioonile. Seevastu platseebol puudus igasugune toime (escholarship.org). See toetab arusaama, et resveratrool võib inimestel parandada silma perfusiooni, mis on kooskõlas selle teadaoleva veresooni laiendava toimega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (escholarship.org). Parem verevool võib aidata toimetada toitaineid nägemisnärvi peasse, kuigi selle kliiniline tähendus glaukoomi ravis on veel spekulatiivne.

Süsteemsed biomarkerid inimestel annavad ettevaatliku vaatenurga. Kliiniliste uuringute metaanalüüsid näitavad, et resveratrooli toidulisandid tõstavad glutatioonperoksidaasi taset mõõdukalt, kuid üldiselt ei muuda oluliselt SOD, malondialdehüüdi (MDA) ega üldist antioksüdantset võimekust (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Teisisõnu, resveratrooli mõju vere oksüdatiivsetele markeritele on olnud tagasihoidlik ja ebaühtlane. Seni pole ühtegi uuringut resveratrooli kohta glaukoomipatsientidel per se läbi viidud ega seda seostatud nägemisvälja või silmasisese rõhu säilitamisega. Parimal juhul näitavad inimeste andmed, et resveratrool võib silmas käituda antioksüdandi ja vasodilataatorina (suurendades perfusiooni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (escholarship.org)), kuid puuduvad veenvad tõendid glaukoomi progresseerumise aeglustamise kohta.

Süsteemsed sirtuiinid ja tervislik vananemine

Resveratrooli silmadele kasulikud toimed on tõenäoliselt seotud selle süsteemse mõjuga sirtuiinidele ja ainevahetuse tervisele. SIRT1 aktiveerimine resveratrooli poolt kordab mõningaid kaloripiirangu efekte, mis on teadaolevalt eluiga pikendav režiim. Raku- ja loomamudelites pikendab toitumispiirang või resveratrool eluiga ainult siis, kui autofaagia (seotud SIRT1-ga) on terve (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). SIRT1 mõjutab ka paljusid pikaealisuse radu (mitokondriaalne biogenees, DNA parandus, põletikukontroll), mis mõjutavad aju, lihaste ja silmade tervist. Näiteks elasid kõrge rasvasisaldusega dieedil olnud hiired resveratroolraviga kauem kui ilma selleta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), demonstreerides globaalseid eeliseid lisaks silmadele.

Siiski on resveratrooli kliinilised uuringud vananevate populatsioonide seas olnud tagasihoidlikud. Eakate või diabeetikute uuringutes ei leitud selget SIRT1 aktiivsuse suurenemist ega olulisi ainevahetuse paranemisi, välja arvatud väikesed ensüümimuutused (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ükski suur uuring pole näidanud, et resveratrool pikendaks inimeste eluiga või ennetaks vanusega seotud haigusi. Seega, kuigi resveratrool sobib teooriasse kaloripiirangu mimeetikuna, on tegelikud tervisliku vananemise tulemused inimestel ebakindlad. Silma mõjud (neuroprotektsioon, veresoonte laienemine) peegeldavad selle üldisi põletikuvastaseid/antioksüdantseid rolle, kuid tõlkimine patsientidele on tõendamata. Glaukoomi korral on SIRT1 ise neuroprotektiivne (üleekspressioon aeglustab VGR-ide kadu rottidel) ja resveratroolist sõltuv SIRT1 aktiveerimine loomade silmades seletab tõenäoliselt suure osa selle võrkkesta kasust (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Siiski varieerub resveratrooli imendumine ja metabolism inimestel, seega süsteemsed annustamisrežiimid ei pruugi usaldusväärselt aktiveerida silma SIRT1-i.

Biokättesaadavus, preparaadid ja ootused

Suur väljakutse resveratrooli puhul on selle halb biokättesaadavus. Kuigi umbes 70–75% suukaudsest annusest imendub soolestikus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), muudavad maks ja soolestik selle kiiresti glükuroniidi- ja sulfaatkonjugaatideks (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need metaboliidid elimineeritakse kiiresti; vaba resveratrool plasmas saavutab lühiajalise maksimumi enne elimineerimist. Praktikas jõuab vaid väike osa suukaudsest annusest kudedesse aktiivsel kujul. Selle ületamise strateegiad hõlmavad mikroniseeritud või liposoomseid preparaate, resveratrooli kombineerimist ainevahetuse inhibiitoritega (nagu kvertsetiin) või pikaajalise vabanemisega tehnoloogiate kasutamist. Näiteks sisaldab toidulisand Longevinex mikroniseeritud trans-resveratrooli (100 mg) koos kvertsetiini ja teiste ühenditega stabiilsuse suurendamiseks (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Koos manustamine rasvadega suurendab samuti imendumist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isegi nii on terapeutiliste silmade tasemete saavutamine ainult dieedi kaudu ebatõenäoline; laboriuuringutes kasutatud kontsentratsioonide jäljendamiseks oleks vaja suure annusega toidulisandeid või intravitreaalseid lähenemisviise.

Arvestades neid takistusi, tuleks ootusi glaukoomi tulemuste osas leevendada. Ükski kliiniline uuring pole testinud resveratrooli silmasisese rõhu alandamiseks ega nägemise säilitamiseks glaukoomipatsientidel. Selle eelised on tõenäoliselt toetavad, mitte esmased. Resveratrool võib aidata säilitada TV ja VGR-ide tervist, vähendades oksüdatiivset/põletikulist stressi, kuid see ei tohiks asendada tõestatud glaukoomiravi. Patsiendid peaksid jätkama silmasisest rõhku alandavate ravimeetodite ja järelkontrollidega. Parimal juhul võiks resveratrool olla adjuvant – sarnaselt teiste antioksüdantidele (vitamiinid, oomega-3 rasvhapped) või elustiilimeetmetele – mitte aga iseseisev ravi. Mõned silmahooldustooted sisaldavad resveratrooli selle veresooni laiendava ja antioksüdantse lubaduse tõttu, kuid puuduvad ranged inimeste andmed.

Kokkuvõttes näitavad prekliinilised andmed, et resveratrool võib kaitsta TV rakke vananemise eest ja päästa VGR-e surmast, peamiselt SIRT1-vahendatud antioksüdatiivsete radade kaudu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Inimeste tõendid viitavad paremale silma perfusioonile (korioidi paksenemine) (escholarship.org) ja väikestele muutustele vere antioksüdantides (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), kuid puuduvad lõplikud glaukoomi uuringud. Resveratrooli 'tervisliku vananemise' soodustamine sirtuiini aktiveerimise ja autofaagia kaudu on mudelites hästi dokumenteeritud (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), kuid selle tõlkimine silmade tervisele nõuab rohkem uurimistööd. Seni jääb resveratrool paljutõotavaks toidulisandiks süsteemsete vananemisvastaste omadustega, kuid tagasihoidlikuks teguriks glaukoomi ennetamise strateegiate seas, mitte ravimiks.

Märksõnad: resveratrool, trabekulaarvõrgustik, võrkkesta ganglionirakud, sirtuiin1, oksüdatiivne stress, autofaagia, glaukoomi ravi, silma perfusioon, biokättesaadavus, pikaealisus