Resveratrola solījums glaukomā: Acu šūnas un sistēmiska novecošanās

Resveratrols ir polifenola savienojums, ko bieži dēvē par “kaloriju ierobežošanas mimetiku” un SIRT1 aktivatoru ar antioksidantu un pretiekaisuma iedarbību. Agrīnie pētījumi parādīja, ka resveratrols var palielināt stresa izturību un pagarināt dzīves ilgumu organismos no rauga līdz zīdītājiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šūnās un dzīvnieku modeļos resveratrols aktivizē SIRT1 – deacetilāzi, kas saistīta ar ilgmūžību – kas savukārt inducē autofāgiju (šūnu tīrīšanu), kas nepieciešama tā ieguvumiem veselības ilgumam (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie paši ceļi – samazināts oksidatīvais stress, uzlabota šūnu atjaunošanās – ir pamatā interesei par resveratrolu ar vecumu saistītu acu slimību gadījumā. Glaukomā, kur trabekulārā tīklojuma (TT) šūnas un tīklenes ganglija šūnas (TGŠ) cieš no hroniska stresa un novecošanās, tiek pētīti resveratrola pretnovecošanās mehānismi.

Trabekulārais tīklojums: Cīņa pret novecošanos un stresu

TT audi darbojas kā acs drenāžas filtrs un glaukomā kļūst mazāk šūnu un vairāk disfunkcionāli. Hronisks oksidatīvais stress un iekaisums TT šūnās izraisa novecošanos (ko raksturo SA-β-gal, lipofuscīns) un citokīnu izdalīšanos (IL-1α, IL-6, IL-8, ELAM-1). Kultivētās TT šūnās, kas pakļautas augstam skābekļa stresam, hronisks resveratrols (25 µM) praktiski novērsa reaktīvo skābekļa sugu (ROS) un iekaisuma marķieru pieaugumu un strauji samazināja novecošanās marķierus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vienā pētījumā ar resveratrolu apstrādātām TT šūnām bija daudz zemāka SA-β-gal aktivitāte un proteīnu karbonilācija, neskatoties uz oksidatīvo slodzi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas liecina, ka resveratrols var saglabāt TT šūnu veselību, bloķējot stresa izraisītu novecošanos.

Resveratrols ietekmē arī slāpekļa oksīda (NO) ceļus TT šūnās. Glaukomatozās cilvēka TT šūnās resveratrols palielināja endotēlija NO sintāzes (eNOS) ekspresiju un paaugstināja NO līmeni, vienlaikus samazinot inducējamās NOS (iNOS) līmeni augstākās devās (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tā kā NO veicina asins plūsmu un var samazināt izplūdes pretestību, palielināts NO līmenis varētu uzlabot acs apasiņošanu un izplūdes spēju. Tāpat iNOS samazināšana (kas izraisa bojājošu oksidatīvo stresu) uzsver resveratrola antioksidantu lomu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie efekti saskan ar tā pretiekaisuma darbību: resveratrols samazina pro-iekaisuma IL-1α un saistīto citokīnu regulāciju TT šūnās (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Resveratrola ieguvumi var attiekties arī uz autofāgiju TT šūnās. Lai gan konkrēti acu dati ir reti, ir zināms, ka resveratrols veicina autofāgiju caur SIRT1 daudzos šūnu tipos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Autofāgija ir process, kas attīra bojātus proteīnus un organellus, un tā parasti samazinās ar vecumu. Autofāgijas inducēšana varētu palīdzēt TT šūnām atbrīvoties no stresa bojātiem komponentiem un uzturēt izplūdes funkciju. Rezumējot, preklīniskie TT dati norāda, ka resveratrols aizsargā TT šūnas pret hronisku stresu un novecošanos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tīklenes ganglija šūnas: Neiroprotekcija un SIRT1

Glaukomatozs TGŠ zudums izraisa redzes zudumu, un šo neironu aizsardzība ir galvenais mērķis. Vairākos grauzēju un šūnu pētījumos resveratrols konsekventi uzrādījis neiroprotektīvus efektus uz TGŠ. Tas veicina TGŠ izdzīvošanu stresa apstākļos, izmantojot antioksidantu un anti-apoptotiskos mehānismus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Piemēram, kultivētās TGŠ, kas pakļautas ūdeņraža peroksīdam (H₂O₂), resveratrols stimulēja šūnu izdzīvošanu un augšanu, samazināja apoptotisko signalizāciju un pazemināja ROS līmeni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas arī bloķēja hipoksijas izraisītu TGŠ nāvi, nomācot pro-nāves ceļus (piemēram, samazinot ErbB2 proteīnu) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šīs darbības daļēji mediē SIRT1: resveratrols novērš stresa kināžu (c-Jun N-terminālās kināzes) fosforilāciju TGŠ caur SIRT1 atkarīgiem mehānismiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Dzīvnieku modeļos ar tīklenes išēmiju vai acs hipertensiju – eksperimentāliem glaukomas analogiem – resveratrola terapija saglabā tīklenes struktūru. Viens pētījums ar žurkām, kurām bija akūta tīklenes išēmija-reperfūzija, atklāja, ka resveratrola injekcijas ievērojami samazināja tīklenes retināšanos un TGŠ zudumu. To pavadīja mitohondriālās optiskās atrofijas proteīna-1 (Opa1) līmeņa un superoksīda dismutāzes (SOD) aktivitātes atjaunošana, kas abas bija nomāktas traumas dēļ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Citiem vārdiem sakot, ar resveratrolu apstrādātām acīm bija veselīgāki mitohondriji (Opa1) un antioksidantu aizsardzība (SOD), kas samazināja TGŠ apoptozi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Attiecīgi resveratrols daļēji atjaunoja tīklenes SIRT1, kas citādi tika zaudēts pēc išēmiskās traumas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tā kā SIRT1 upregulācija veicina šūnu izdzīvošanu (un ir nepieciešama resveratrolam, lai aktivizētu autofāgiju) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), šie atklājumi saista acu efektus ar tā sistēmisko pretnovecošanās lomu.

Nesen veikta ~30 preklīnisko pētījumu meta-analīze apstiprināja šīs tendences: ar resveratrolu apstrādātiem dzīvniekiem bija ievērojami lielāks TGŠ skaits, biezākas tīklenes un labāka redzes funkcija nekā kontroles grupās. Apkopotie dati parādīja lielu efekta lielumu attiecībā uz TGŠ izdzīvošanu un tīklenes biezumu ar resveratrolu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jo īpaši, resveratrola ārstēšana konsekventi paaugstināja tīklenes SIRT1 proteīnu šajos modeļos, liecinot par kopīgu neiroprotekcijas ceļu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Īsāk sakot, dzīvnieku dati stingri atbalsta resveratrolu kā neiroprotektīvu līdzekli TGŠ, izmantojot antioksidantu, pretiekaisuma, mitohondriālos un SIRT1 mediētos efektus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Pierādījumi cilvēkiem: Oksidatīvie marķieri un asins plūsma

Dati par resveratrolu acu slimību gadījumā cilvēkiem ir ierobežoti, taču tie sniedz norādes par ieguvumiem. Farmakokinētikas pētījumi liecina, ka pēc perorālas devas ievadīšanas resveratrols un tā metabolīti sasniedz acu audus. Pacientiem, kuriem tika dots perorāls resveratrola papildinājums (Longevinex), acu operācijas laikā acs priekšējā kamerā un stiklveida ķermenī tika atrasti izmērāmi resveratrola sulfāta metabolīti, un pat neskarts resveratrols parādījās konjunktīvas audos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas apstiprina, ka perorāli lietots resveratrols var iekļūt acī, vismaz kā metabolīti.

Viens neliels klīniskais pētījums demonstrēja tiešu ietekmi uz acs asins plūsmu: veseliem pieaugušajiem, kuri saņēma vienu devu ar resveratrolu bagāta uztura bagātinātāja, 1 stundas laikā ar OCT tika konstatēts ievērojams dzīslenes biezuma palielinājums (escholarship.org). Foveālās dzīslenes biezums palielinājās par ~6%, kas liecina par akūtu dzīslenes asinsvadu vazodilatāciju. Turpretī placebo nebija nekādas ietekmes (escholarship.org). Tas apstiprina uzskatu, ka resveratrols var uzlabot acs perfūziju cilvēkiem, kas saskan ar tā zināmo vazodilatācijas darbību (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (escholarship.org). Uzlabota asins plūsma varētu palīdzēt piegādāt barības vielas redzes nerva galviņai, lai gan tās klīniskā nozīme glaukomā joprojām ir spekulatīva.

Sistēmiskie biomarķieri cilvēkiem sniedz piesardzīgu perspektīvu. Klīnisko pētījumu meta-analīzes ziņo, ka resveratrola piedevas nedaudz paaugstina glutationa peroksidāzes līmeni, bet parasti būtiski nemaina SOD, malondialdehīda (MDA) vai kopējo antioksidantu kapacitāti (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Citiem vārdiem sakot, resveratrola ietekme uz asins oksidatīvajiem marķieriem ir bijusi neliela un nekonsekventa. Līdz šim nav veikti pētījumi, kas būtu pētījuši resveratrolu glaukomas pacientiem kā tādu, nedz arī saistījuši to ar redzes lauka saglabāšanu vai IAP. Maksimums, cilvēku dati liecina, ka resveratrols var darboties kā antioksidants un vazodilatators acī (palielinot perfūziju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (escholarship.org)), taču bez pārliecinošiem pierādījumiem par glaukomas progresēšanas palēnināšanos.

Sistēmiskie sirtuīni un veselīga novecošanās

Resveratrola ieguvumi acīm, visticamāk, ir saistīti ar tā sistēmisko iedarbību uz sirtuīniem un vielmaiņas veselību. SIRT1 aktivizēšana ar resveratrolu atkārto dažus kaloriju ierobežošanas efektus, kas ir zināms kā dzīves ilguma pagarinātājs. Šūnu un dzīvnieku modeļos diētas ierobežošana vai resveratrols pagarina dzīvi tikai tad, ja autofāgija (saistīta ar SIRT1) ir neskarta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). SIRT1 ietekmē arī daudzus ilgmūžības ceļus (mitohondriju biogenezi, DNS labošanu, iekaisuma kontroli), kas ietekmē smadzeņu, muskuļu un acu veselību. Piemēram, peles ar augsta tauku satura diētu dzīvoja ilgāk ar resveratrola ārstēšanu nekā bez tās (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), demonstrējot globālus ieguvumus, kas pārsniedz acs sfēru.

Tomēr resveratrola pētījumi ar novecojošām populācijām ir bijuši neviennozīmīgi. Pētījumos ar gados vecākiem vai diabēta slimniekiem netika konstatēts skaidrs SIRT1 aktivitātes pieaugums vai būtiskas vielmaiņas uzlabošanās, izņemot nelielas enzīmu izmaiņas (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nav veikti lieli pētījumi, kas būtu parādījuši, ka resveratrols pagarina cilvēka dzīves ilgumu vai novērš ar vecumu saistītas slimības. Tādējādi, lai gan resveratrols atbilst CR mimetikas teorijai, faktiskie veselīgas novecošanās rezultāti cilvēkiem ir neskaidri. Acu efekti (neiroprotekcija, asinsvadu paplašināšanās) atspoguļo tā vispārējās pretiekaisuma/antioksidantu lomas, taču piemērošana pacientiem nav pierādīta. Glaukomā pats SIRT1 ir neiroprotektīvs (pārprodukcija aizkavē TGŠ zudumu žurkām), un resveratrola atkarīga SIRT1 aktivācija dzīvnieku acīs, visticamāk, izskaidro lielu daļu tā tīklenes ieguvumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tomēr cilvēki atšķiras resveratrola absorbcijā un vielmaiņā, tāpēc sistēmiskas devu shēmas var neuzticami aktivizēt acs SIRT1.

Biopieejamība, formulējumi un cerības

Lielākais izaicinājums resveratrolam ir tā sliktā biopieejamība. Lai gan aptuveni 70–75% no perorālās devas absorbējas zarnās (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), aknas un zarnas to ātri pārvērš glikuronīdu un sulfāta konjugātos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie metabolīti ātri izvadās; brīvā resveratrola līmenis plazmā sasniedz īslaicīgu maksimumu pirms izvadīšanas. Praktiski runājot, tikai niecīgas perorālās devas frakcijas sasniedz audus aktīvā formā. Stratēģijas, kā to pārvarēt, ietver mikronizētus vai liposomu formulējumus, resveratrola kombinēšanu ar vielmaiņas inhibitoriem (piemēram, kvercetīnu) vai ilgstošas iedarbības tehnoloģiju izmantošanu. Piemēram, uztura bagātinātājs Longevinex satur mikronizētu trans-resveratrolu (100 mg) kopā ar kvercetīnu un citiem savienojumiem stabilitātes uzlabošanai (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vienlaicīga ievadīšana ar taukiem arī palielina absorbciju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tomēr pat šādi, terapeitisko līmeņu sasniegšana acī tikai ar diētu ir maz ticama; būtu nepieciešami augstas devas uztura bagātinātāji vai intravitreālas pieejas, lai atdarinātu laboratorijas pētījumos izmantotās koncentrācijas.

Ņemot vērā šos šķēršļus, cerībām uz glaukomas iznākumu jābūt mērenām. Neviens klīniskais pētījums nav pārbaudījis resveratrolu IAP pazemināšanai vai redzes saglabāšanai glaukomas pacientiem. Tā ieguvumi, visticamāk, būs atbalstoši, nevis primāri. Resveratrols varētu palīdzēt uzturēt TT un TGŠ veselību, samazinot oksidatīvo/iekaisuma stresu, taču tas nedrīkst aizstāt pierādītas glaukomas ārstēšanas metodes. Pacientiem jāturpina IAP pazeminošās terapijas un regulāras pārbaudes. Labākajā gadījumā resveratrols varētu būt papildlīdzeklis – līdzīgs citiem antioksidantiem (vitamīni, omega-3) vai dzīvesveida pasākumiem – nevis patstāvīga terapija. Daži acu aprūpes produkti ietver resveratrolu tā vazodilatācijas un antioksidantu solījumu dēļ, taču trūkst stingru cilvēku datu.

Rezumējot, preklīniskie dati liecina, ka resveratrols var aizsargāt TT šūnas no novecošanās un glābt TGŠ no nāves, galvenokārt caur SIRT1 mediētiem, antioksidatīviem ceļiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cilvēku pierādījumi norāda uz labāku acs perfūziju (dzīslenes sabiezēšanu) (escholarship.org) un nelielām izmaiņām asins antioksidantu līmenī (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), taču nav galīgu glaukomas pētījumu. Resveratrola veicinātā "veselīga novecošanās" caur sirtuīnu aktivizēšanu un autofāgiju ir labi dokumentēta modeļos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), taču tā piemērošana acu veselībai prasīs vairāk pētījumu. Līdz tam resveratrols joprojām ir daudzsološs uztura bagātinātājs ar sistēmiskām pretnovecošanās īpašībām, taču tas ir mērens dalībnieks starp glaukomas profilakses stratēģijām, nevis izārstēšana.