Resveratrolio perspektyvos glaukomos gydyme: akies ląstelės ir sisteminis senėjimas

Resveratrolis yra polifenolinis junginys, dažnai vadinamas „kalorijų apribojimo mimiku“ ir SIRT1 aktyvatoriumi, pasižyminčiu antioksidaciniu bei priešuždegiminiu poveikiu. Ankstesni tyrimai parodė, kad resveratrolis gali didinti atsparumą stresui ir prailginti gyvybės trukmę organizmuose nuo mielių iki žinduolių (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ląstelėse ir gyvūnų modeliuose resveratrolis aktyvuoja SIRT1 – su ilgaamžiškumu susijusią deacetilazę – kuri savo ruožtu sukelia autofagiją (ląstelių valymą), reikalingą jos naudingam poveikiui sveikatai (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie patys keliai – sumažėjęs oksidacinis stresas, sustiprintas ląstelių atsinaujinimas – pagrindžia susidomėjimą resveratroliu gydant su amžiumi susijusias akių ligas. Glaukoma, kai trabekulinio tinklo (TM) ląstelės ir tinklainės ganglijų ląstelės (TGL) kenčia nuo lėtinio streso ir senėjimo, yra tyrinėjami resveratrolio senėjimą stabdantys mechanizmai.

Trabekulinis tinklas: kova su senėjimu ir stresu

TM audinys veikia kaip akies drenažo filtras ir sergant glaukoma tampa mažiau ląstelinis bei labiau nefunkcionalus. Lėtinis oksidacinis stresas ir uždegimas TM ląstelėse sukelia senėjimą (pažymėtą SA-β-gal, lipofuscinu) ir citokinų išsiskyrimą (IL-1α, IL-6, IL-8, ELAM-1). Kultivuotose TM ląstelėse, paveiktose dideliu deguonies stresu, nuolatinis resveratrolis (25 µM) beveik panaikino reaktyviųjų deguonies formų (ROS) ir uždegiminių žymenų padidėjimą bei ryškiai sumažino senėjimo žymenis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Viename tyrime resveratroliu apdorotos TM ląstelės turėjo daug mažesnį SA-β-gal aktyvumą ir baltymų karbonilinimą, nepaisant oksidacinio iššūkio (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai rodo, kad resveratrolis gali išsaugoti TM ląstelių sveikatą blokuodamas streso sukeltą senėjimą.

Resveratrolis taip pat veikia azoto oksido (AO) kelius TM ląstelėse. Glaukomos pažeistose žmogaus TM ląstelėse resveratrolis padidino endotelio AO sintazės (eNOS) ekspresiją ir padidino AO lygius, o didesnėmis dozėmis sumažino indukuojamos NOS (iNOS) kiekį (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kadangi AO skatina kraujo tekėjimą ir gali sumažinti nutekėjimo pasipriešinimą, padidėjęs AO galėtų pagerinti akies perfuziją ir nutekėjimo efektyvumą. Taip pat, iNOS sumažinimas (kuri sukelia žalingą oksidacinį stresą) pabrėžia resveratrolio antioksidacinį vaidmenį (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šis poveikis atitinka jo priešuždegiminį veikimą: resveratrolis slopina pro-uždegiminių IL-1α ir susijusių citokinų ekspresiją TM ląstelėse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Resveratrolio nauda gali apimti ir autofagiją TM ląstelėse. Nors specifinių duomenų apie akis yra nedaug, žinoma, kad resveratrolis skatina autofagiją per SIRT1 daugelyje ląstelių tipų (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Autofagija yra procesas, šalinantis pažeistus baltymus ir organeles, ir paprastai ji mažėja su amžiumi. Autofagijos sukėlimas galėtų padėti TM ląstelėms atsikratyti streso pažeistų komponentų ir palaikyti nutekėjimo funkciją. Apibendrinant, ikiklinikiniai TM duomenys rodo, kad resveratrolis apsaugo TM ląsteles nuo lėtinio streso ir senėjimo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tinklainės ganglijų ląstelės: neuroprotekcija ir SIRT1

Glaukomos sukeltas TGL praradimas veda prie regėjimo praradimo, o šių neuronų apsauga yra pagrindinis tikslas. Daugelio graužikų ir ląstelių tyrimuose resveratrolis nuosekliai rodė neuroprotekcinį poveikį TGL. Jis skatina TGL išgyvenimą streso sąlygomis per antioksidacinius ir anti-apoptotinius mechanizmus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pavyzdžiui, kultivuotose TGL ląstelėse, paveiktose vandenilio peroksidu (H₂O₂), resveratrolis skatino ląstelių išgyvenimą ir augimą, mažino apoptotinį signalizavimą ir sumažino ROS lygius (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jis taip pat blokavo hipoksijos sukeltą TGL mirtį, slopindamas pro-mirties kelius (pvz., mažindamas ErbB2 baltymą) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie veiksmai iš dalies yra tarpininkaujami per SIRT1: resveratrolis neleidžia fosforilinti streso kinazių (c-Jun N-terminalinės kinazės) TGL per nuo SIRT1 priklausomus mechanizmus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Gyvūnų tinklainės išemijos ar akies hipertenzijos modeliuose – eksperimentiniuose glaukomos analoguose – resveratrolio gydymas išsaugo tinklainės struktūrą. Vienas tyrimas su žiurkėmis, kurioms buvo ūminė tinklainės išemija-reperfuzija, parodė, kad resveratrolio injekcijos žymiai sumažino tinklainės suplonėjimą ir TGL praradimą. Tai lydėjo mitochondrijų optinės atrofijos baltymo-1 (Opa1) lygių ir superoksido dismutazės (SOD) aktyvumo atkūrimas, kuriuos abu buvo slopinusi trauma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kitaip tariant, resveratroliu gydytos akys turėjo sveikesnes mitochondrijas (Opa1) ir antioksidacinę gynybą (SOD), dėl ko sumažėjo TGL apoptozė (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Atitinkamai, resveratrolis iš dalies atkūrė tinklainės SIRT1, kuris kitaip buvo prarastas po išeminio pažeidimo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kadangi SIRT1 padidėjimas skatina ląstelių išgyvenimą (ir yra būtinas resveratroliui aktyvuoti autofagiją) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), šie duomenys sieja akies poveikį su jo sisteminiu anti-senėjimo vaidmeniu.

Neseniai atlikta maždaug 30 ikiklinikinių tyrimų metaanalizė patvirtino šias tendencijas: resveratroliu gydyti gyvūnai turėjo daug didesnį TGL skaičių, storesnes tinklaines ir geresnę regos funkciją nei kontrolinės grupės. Apibendrinti duomenys parodė didelį resveratrolio poveikį TGL išgyvenimui ir tinklainės storiui (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pažymėtina, kad resveratrolio gydymas nuosekliai padidino tinklainės SIRT1 baltymą šiuose modeliuose, o tai rodo bendrą neuroprotekcijos kelią (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trumpai tariant, gyvūnų duomenys tvirtai patvirtina resveratrolį kaip neuroprotekcinį agentą TGL, pasinaudojantį antioksidaciniais, priešuždegiminiais, mitochondrijų ir SIRT1 tarpininkaujamais poveikiais (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Duomenys apie žmones: oksidaciniai žymenys ir kraujo tekėjimas

Duomenys apie resveratrolį akių ligų atveju yra riboti, tačiau leidžia manyti apie galimą naudą. Farmakokinetiniai tyrimai rodo, kad po geriamojo vartojimo resveratrolis ir jo metabolitai pasiekia akies audinius. Pacientams, vartojusiems geriamąjį resveratrolio papildą (Longevinex), operacijos metu priekinės kameros ir stiklakūnio skystyje rasta išmatuojamų resveratrolio sulfato metabolitų, o net nepakitęs resveratrolis aptiktas junginės audinyje (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai patvirtina, kad oraliniu būdu vartojamas resveratrolis gali patekti į akį, bent jau metabolitų pavidalu.

Vienas nedidelis klinikinis tyrimas parodė tiesioginį poveikį akies kraujo tėkmei: sveikiems suaugusiems, vartojantiems vienkartinę resveratrolio turtingo papildo dozę, per 1 valandą žymiai padidėjo gyslainės storis, matuojamas OCT metodu (escholarship.org). Geltonosios dėmės gyslainė pastorėjo apie 6%, o tai rodo ūminį gyslainės kraujagyslių išsiplėtimą. Priešingai, placebas neturėjo jokio poveikio (escholarship.org). Tai patvirtina idėją, kad resveratrolis gali pagerinti akies perfuziją žmonėms, atitinkamai jo žinomam vazodilataciniam veikimui (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (escholarship.org). Pagerėjusi kraujo tėkmė galėtų padėti tiekti maistines medžiagas regos nervo galvai, nors jos klinikinė reikšmė glaukomos atveju vis dar yra spekuliacinė.

Sisteminiai biomarkerai žmonėms suteikia atsargią perspektyvą. Klinikinių tyrimų metaanalizės praneša, kad resveratrolio papildai nežymiai padidina glutationo peroksidazės lygius, tačiau paprastai žymiai nekeičia SOD, malondialdehido (MDA) ar bendro antioksidacinio pajėgumo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kitaip tariant, resveratrolio poveikis kraujo oksidaciniams žymenims buvo nedidelis ir nenuoseklus. Iki šiol neatlikta jokių tyrimų, kurie būtų nagrinėję resveratrolį glaukomos pacientams ar susieję jį su regėjimo lauko ar akispūdžio išsaugojimu. Geriausiu atveju, duomenys apie žmones rodo, kad resveratrolis gali veikti kaip antioksidantas ir vazodilatatorius akyje (didinantis perfuziją (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (escholarship.org)) bet be galutinių įrodymų, kad lėtina glaukomos progresavimą.

Sisteminis sirtuinų ir sveiko senėjimo poveikis

Resveratrolio nauda akims greičiausiai susijusi su jo sisteminiu poveikiu sirtuinams ir medžiagų apykaitos sveikatai. SIRT1 aktyvavimas resveratroliu atkartojami kai kurie kalorijų apribojimo, režimo, žinomo dėl gyvybės trukmės prailginimo, efektai. Ląstelių ir gyvūnų modeliuose dietos apribojimas arba resveratrolis prailgina gyvenimą tik tada, kai autofagija (susijusi su SIRT1) yra nepakitusi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). SIRT1 taip pat veikia daugelį ilgaamžiškumo kelių (mitochondrijų biogenezę, DNR atitaisymą, uždegimo kontrolę), kurie veikia smegenų, raumenų ir akių sveikatą. Pavyzdžiui, pelės, maitinamos riebiu maistu, gyveno ilgiau vartodamos resveratrolį nei be jo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), demonstruodamos pasaulinę naudą ne tik akims.

Tačiau žmogaus tyrimai su resveratroliu senstančiose populiacijose buvo nuviliantys. Tyrimai su pagyvenusiais ar cukriniu diabetu sergančiais suaugusiaisiais neparodė aiškaus SIRT1 aktyvumo padidėjimo ar didelių medžiagų apykaitos pagerėjimų, išskyrus nedidelius fermentų pokyčius (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nėra didelių tyrimų, kurie būtų parodę, kad resveratrolis prailgina žmogaus gyvenimo trukmę ar užkerta kelią su amžiumi susijusioms ligoms. Taigi, nors resveratrolis atitinka kalorijų apribojimo mimiko teoriją, faktiniai sveiko senėjimo rezultatai žmonėms yra neaiškūs. Akies poveikis (neuroprotekcija, kraujagyslių išsiplėtimas) atspindi jo bendrą priešuždegiminį/antioksidacinį vaidmenį, tačiau taikymas pacientams nėra įrodytas. Glaukomos atveju pats SIRT1 yra neuroprotekcinis (per didelė ekspresija atitolina TGL praradimą žiurkėms), o nuo resveratrolio priklausomas SIRT1 aktyvavimas gyvūnų akyse greičiausiai paaiškina didelę dalį jo naudos tinklainei (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vis dėlto žmonės skirtingai absorbuoja ir metabolizuoja resveratrolį, todėl sisteminės dozavimo schemos gali patikimai neaktyvuoti akies SIRT1.

Biologinis prieinamumas, formulės ir lūkesčiai

Didelis resveratrolio iššūkis yra jo prastas biologinis prieinamumas. Nors apie 70–75% per burną vartojamos dozės absorbuojama žarnyne (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), kepenys ir žarnynas greitai paverčia jį gliukuronido ir sulfato konjugatais (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie metabolitai greitai pašalinami; laisvas resveratrolis plazmoje trumpai pasiekia piką prieš pašalinant. Praktiškai tik maža dalis per burną vartojamos dozės pasiekia audinius aktyvia forma. Strategijos, kaip tai įveikti, apima mikronizuotas arba liposomines formules, resveratrolio derinimas su medžiagų apykaitos inhibitoriais (pvz., kvercetinu) arba lėtinio atpalaidavimo technologijų naudojimas. Pavyzdžiui, papildas Longevinex sudėtyje yra mikronizuoto trans-resveratrolio (100 mg) kartu su kvercetinu ir kitais junginiais, siekiant padidinti stabilumą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kartu su riebalais vartojimas taip pat padidina absorbciją (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nepaisant to, pasiekti terapinį akies lygį vien tik per dietą yra mažai tikėtina; norint imituoti laboratoriniuose tyrimuose naudojamas koncentracijas, reikėtų didelių dozių papildų arba intravitrealių metodų.

Atsižvelgiant į šias kliūtis, lūkesčiai dėl glaukomos rezultatų turėtų būti sumažinti. Neatlikta jokių klinikinių tyrimų, kurie būtų išbandę resveratrolį akispūdžio mažinimui ar regėjimo išsaugojimui glaukomos pacientams. Jo nauda greičiausiai bus palaikomoji, o ne pirminė. Resveratrolis gali padėti palaikyti TM ir TGL sveikatą, mažindamas oksidacinį/uždegiminį stresą, tačiau jis neturėtų pakeisti patikrintų glaukomos gydymo būdų. Pacientai turėtų tęsti akispūdį mažinančias terapijas ir tolesnius patikrinimus. Geriausiu atveju, resveratrolis galėtų būti priedas – panašus į kitus antioksidantus (vitaminus, omega-3) ar gyvenimo būdo priemones – o ne savarankiškas gydymas. Kai kuriuose akių priežiūros produktuose yra resveratrolio dėl jo vazodilatacinio ir antioksidacinio potencialo, tačiau trūksta griežtų duomenų apie žmones.

Apibendrinant, ikiklinikiniai duomenys rodo, kad resveratrolis gali apsaugoti TM ląsteles nuo senėjimo ir išgelbėti TGL nuo mirties, daugiausia per SIRT1 tarpininkaujamus, antioksidacinius kelius (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Duomenys apie žmones rodo geresnę akies perfuziją (gyslainės pastorėjimą) (escholarship.org) ir nedidelius kraujo antioksidantų pokyčius (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), tačiau nėra galutinių glaukomos tyrimų. Resveratrolio „sveiko senėjimo“ skatinimas per sirtuinų aktyvavimą ir autofagiją yra gerai dokumentuotas modeliuose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), tačiau, norint tai pritaikyti akių sveikatai, reikės daugiau tyrimų. Iki tol resveratrolis išlieka perspektyvus papildas, turintis sisteminių senėjimą stabdančių savybių, tačiau nedidelis veiksnys tarp glaukomos prevencijos strategijų, o ne vaistas.

Rakšniažodžiai: resveratrolis, trabekulinis tinklas, tinklainės ganglijų ląstelės, sirtuinas1, oksidacinis stresas, autofagija, glaukomos terapija, akies perfuzija, biologinis prieinamumas, ilgaamžiškumas