Обіцянка ресвератролу при глаукомі: Очні клітини та системне старіння

Ресвератрол — це поліфенольна сполука, яку часто називають «міметиком обмеження калорій» та активатором SIRT1 з антиоксидантними та протизапальними ефектами. Ранні дослідження показали, що ресвератрол може підвищувати стресостійкість та подовжувати тривалість життя в організмів від дріжджів до ссавців (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У клітинах та на тваринних моделях ресвератрол активує SIRT1 – деацетилазу, пов'язану з довголіттям – що, своєю чергою, індукує аутофагію (клітинне очищення), необхідну для його переваг у подовженні здорового життя (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці самі механізми – зниження окислювального стресу, посилене клітинне оновлення – лежать в основі інтересу до ресвератролу для вікових захворювань очей. При глаукомі, де клітини трабекулярної сітки (ТС) та ретинальні гангліозні клітини (РГК) страждають від хронічного стресу та старіння, досліджуються антивікові механізми ресвератролу.

Трабекулярна сітка: Боротьба зі старінням та стресом

Тканина ТС функціонує як дренажний фільтр ока і при глаукомі стає менш клітинною та більш дисфункціональною. Хронічний окислювальний стрес та запалення в клітинах ТС запускають старіння (що характеризується SA-β-gal, ліпофусцином) та вивільнення цитокінів (IL-1α, IL-6, IL-8, ELAM-1). У культивованих клітинах ТС, підданих високому кисневому стресу, хронічне застосування ресвератролу (25 мкМ) практично усувало підвищення рівня активних форм кисню (АФК) та запальних маркерів, а також різко знижувало маркери старіння (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В одному дослідженні клітини ТС, оброблені ресвератролом, мали значно нижчу активність SA-β-gal та карбонілювання білків, незважаючи на окислювальний вплив (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це свідчить про те, що ресвератрол може зберігати здоров'я клітин ТС, блокуючи стрес-індуковане старіння.

Ресвератрол також впливає на шляхи оксиду азоту (NO) у клітинах ТС. У глаукомних клітинах ТС людини ресвератрол збільшував експресію ендотеліальної NO-синтази (eNOS) та підвищував рівень NO, одночасно знижуючи індуцибельну NOS (iNOS) при вищих дозах (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Оскільки NO сприяє кровотоку та може зменшувати опір відтоку, підвищений рівень NO може покращити очний кровообіг та полегшити відтік. Так само зниження iNOS (що спричиняє руйнівний окислювальний стрес) підкреслює антиоксидантну роль ресвератролу (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці ефекти узгоджуються з його протизапальною дією: ресвератрол знижує регуляцію прозапального IL-1α та пов'язаних цитокінів у клітинах ТС (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Переваги ресвератролу можуть також поширюватися на аутофагію в клітинах ТС. Хоча конкретні очні дані є рідкісними, відомо, що ресвератрол сприяє аутофагії через SIRT1 у багатьох типах клітин (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Аутофагія – це процес, що очищає пошкоджені білки та органели, і він зазвичай знижується з віком. Індукція аутофагії може допомогти клітинам ТС позбутися пошкоджених стресом компонентів та підтримувати функцію відтоку. Підсумовуючи, доклінічні дані щодо ТС вказують на те, що ресвератрол захищає клітини ТС від хронічного стресу та старіння (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ретинальні гангліозні клітини: Нейропротекція та SIRT1

Глаукомна втрата РГК призводить до втрати зору, і захист цих нейронів є ключовою метою. У численних дослідженнях на гризунах та клітинних дослідженнях ресвератрол послідовно демонстрував нейропротекторні ефекти на РГК. Він сприяє виживанню РГК в умовах стресу за допомогою антиоксидантних та антиапоптотичних механізмів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Наприклад, у культивованих РГК, підданих впливу перекису водню (H₂O₂), ресвератрол стимулював виживання та ріст клітин, зменшував апоптотичну сигналізацію та знижував рівні АФК (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Він також блокував індуковану гіпоксією загибель РГК шляхом пригнічення про-смертних шляхів (наприклад, зменшення білка ErbB2) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці дії частково опосередковані через SIRT1: ресвератрол запобігає фосфорилюванню стресових кіназ (c-Jun N-кінцева кіназа) в РГК через SIRT1-залежні механізми (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

На тваринних моделях ішемії сітківки або очної гіпертензії – експериментальних аналогах глаукоми – лікування ресвератролом зберігає структуру сітківки. Одне дослідження на щурах з гострою ішемією-реперфузією сітківки виявило, що ін'єкції ресвератролу значно зменшили стоншення сітківки та втрату РГК. Це супроводжувалося відновленням рівнів мітохондріального білка оптичної атрофії-1 (Opa1) та активності супероксиддисмутази (СОД), які були пригнічені ушкодженням (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Іншими словами, очі, оброблені ресвератролом, мали здоровіші мітохондрії (Opa1) та антиоксидантний захист (СОД), що призводило до меншого апоптозу РГК (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Відповідно, ресвератрол частково відновив ретинальний SIRT1, який інакше був втрачений після ішемічного ушкодження (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Оскільки підвищення регуляції SIRT1 сприяє виживанню клітин (і є необхідним для активації аутофагії ресвератролом) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ці висновки пов'язують очні ефекти з його системною антивіковою роллю.

Недавній мета-аналіз близько 30 доклінічних досліджень підтвердив ці тенденції: тварини, яким вводили ресвератрол, мали значно вищу кількість РГК, товстіші сітківки та кращу зорову функцію, ніж контрольні групи. Зведені дані показали значний розмір ефекту для виживання РГК та товщини сітківки при застосуванні ресвератролу (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Примітно, що лікування ресвератролом послідовно підвищувало рівень білка SIRT1 у сітківці в цих моделях, що свідчить про спільний шлях нейропротекції (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Коротко кажучи, дані на тваринах рішуче підтримують ресвератрол як нейропротекторний засіб для РГК, що використовує антиоксидантні, протизапальні, мітохондріальні та SIRT1-опосередковані ефекти (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Докази на людях: Окислювальні маркери та кровотік

Дані щодо застосування ресвератролу при захворюваннях очей у людей обмежені, але дають натяки на користь. Фармакокінетичні дослідження показують, що після перорального прийому ресвератрол та його метаболіти досягають очних тканин. У пацієнтів, які приймали пероральну добавку ресвератролу (Longevinex), вимірювані метаболіти ресвератролу-сульфату були виявлені у водянистій та скловидній рідинах під час операції на оці, і навіть незмінений ресвератрол з'явився в кон'юнктивальній тканині (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це підтверджує, що ресвератрол, прийнятий перорально, може проникати в око, принаймні у вигляді метаболітів.

Одне невелике клінічне випробування продемонструвало прямий вплив на очний кровотік: у здорових дорослих, які отримували разову дозу добавки, багатої на ресвератрол, протягом 1 години спостерігалося значне збільшення товщини хоріоідеї, виміряне за допомогою ОКТ (escholarship.org). Фовеальна хоріоідея потовщилася приблизно на 6%, що свідчить про гостру вазодилатацію хоріоїдальних кровоносних судин. На відміну від цього, плацебо не мало ефекту (escholarship.org). Це підтверджує думку про те, що ресвератрол може покращувати очний кровообіг у людей, що відповідає його відомій судинорозширювальній дії (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (escholarship.org). Покращений кровотік може допомогти доставляти поживні речовини до головки зорового нерва, хоча його клінічна значущість при глаукомі все ще є спекулятивною.

Системні біомаркери у людей дають обережний погляд. Мета-аналізи клінічних випробувань повідомляють, що добавки ресвератролу помірно підвищують рівень глутатіонпероксидази, але загалом не змінюють значно СОД, малоновий діальдегід (МДА) або загальну антиоксидантну здатність (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Іншими словами, вплив ресвератролу на маркери окислювального стресу в крові був помірним та непослідовним. На сьогоднішній день не проводилося випробувань, які б вивчали ресвератрол у пацієнтів з глаукомою як такий, а також не пов'язували його зі збереженням поля зору або ВТІ. Максимум, дані на людях показують, що ресвератрол може діяти як антиоксидант та вазодилататор в оці (збільшуючи перфузію (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (escholarship.org)) але без остаточних доказів уповільнення прогресування глаукоми.

Системні сиртуїни та здорове старіння

Очні переваги ресвератролу, ймовірно, пов'язані з його системною дією на сиртуїни та метаболічне здоров'я. Активація SIRT1 ресвератролом відтворює деякі ефекти обмеження калорій, режиму, відомого своєю здатністю подовжувати тривалість життя. У клітинних та тваринних моделях, дієтичне обмеження або ресвератрол подовжують життя лише тоді, коли аутофагія (пов'язана з SIRT1) є цілісною (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). SIRT1 також впливає на багато шляхів довголіття (мітохондріальний біогенез, відновлення ДНК, контроль запалення), які впливають на здоров'я мозку, м'язів та очей. Наприклад, миші на дієтах з високим вмістом жиру жили довше при лікуванні ресвератролом, ніж без нього (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), демонструючи загальні переваги, що виходять за межі очей.

Однак, клінічні випробування ресвератролу в популяціях, що старіють, були непереконливими. Дослідження у літніх або діабетичних дорослих не виявили чіткого збільшення активності SIRT1 або значних метаболічних покращень, за винятком незначних змін ферментів (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Жодні великі випробування не показали, що ресвератрол подовжує тривалість життя людини або запобігає віковим захворюванням. Таким чином, хоча ресвератрол відповідає теорії міметика обмеження калорій, фактичні результати здорового старіння у людей є невизначеними. Очні ефекти (нейропротекція, розширення судин) відображають його загальні протизапальні/антиоксидантні ролі, але трансляція на пацієнтів не доведена. При глаукомі сам SIRT1 є нейропротекторним (гіперекспресія затримує втрату РГК у щурів), і активація SIRT1, залежна від ресвератролу, в очах тварин, ймовірно, пояснює більшу частину його користі для сітківки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Проте, люди відрізняються поглинанням та метаболізмом ресвератролу, тому системні режими дозування можуть не надійно активувати очний SIRT1.

Біодоступність, формуляції та очікування

Головною проблемою ресвератролу є його низька біодоступність. Хоча близько 70–75% пероральної дози абсорбується в кишківнику (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), печінка та кишечник швидко перетворюють його на глюкуронідні та сульфатні кон'югати (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці метаболіти швидко виводяться; вільний ресвератрол у плазмі крові досягає короткочасного піку перед елімінацією. Практично, лише крихітні фракції пероральної дози досягають тканин в активній формі. Стратегії подолання цього включають мікронізовані або ліпосомальні формуляції, поєднання ресвератролу з інгібіторами метаболізму (як кверцетин) або використання технологій уповільненого вивільнення. Наприклад, добавка Longevinex містить мікронізований транс-ресвератрол (100 мг) разом з кверцетином та іншими сполуками для підвищення стабільності (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Спільне введення з жирами також збільшує абсорбцію (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Навіть так, досягти терапевтичних рівнів в очах лише за допомогою дієти малоймовірно; для імітації концентрацій, використовуваних у лабораторних дослідженнях, знадобилися б високі дози добавок або інтравітреальні підходи.

З огляду на ці перешкоди, очікування щодо результатів при глаукомі мають бути стриманими. Жодні клінічні випробування не перевіряли ресвератрол для зниження ВТІ або збереження зору у пацієнтів з глаукомою. Його переваги, ймовірно, будуть допоміжними, а не основними. Ресвератрол може допомогти підтримувати здоров'я ТС та РГК шляхом зниження окислювального/запального стресу, але він не повинен замінювати доведені методи лікування глаукоми. Пацієнти повинні продовжувати терапію для зниження ВТІ та регулярні обстеження. У кращому випадку, ресвератрол може бути додатковим засобом – подібним до інших антиоксидантів (вітамінів, омега-3) або заходів способу життя – а не самостійною терапією. Деякі засоби для догляду за очима включають ресвератрол через його судинорозширювальні та антиоксидантні властивості, але надійні дані на людях відсутні.

Підсумовуючи, доклінічні дані показують, що ресвератрол може захищати клітини ТС від старіння та рятувати РГК від загибелі, головним чином через SIRT1-опосередковані, антиоксидантні шляхи (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Докази на людях натякають на покращення очного кровообігу (потовщення хоріоідеї) (escholarship.org) та невеликі зміни в антиоксидантах крові (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), але остаточних випробувань при глаукомі не існує. Сприяння ресвератролом "здоровому старінню" через активацію сиртуїнів та аутофагію добре задокументовано в моделях (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), але для переведення цього на здоров'я очей потрібні додаткові дослідження. Доти ресвератрол залишається перспективною добавкою із системними антивіковими властивостями, але скромним гравцем серед стратегій профілактики глаукоми, а не ліками.

Ключові слова: ресвератрол, трабекулярна сітка, ретинальні гангліозні клітини, сиртуїн1, окислювальний стрес, аутофагія, терапія глаукоми, очна перфузія, біодоступність, довголіття