Osa střevo–oko a zdraví očí

Nově vznikající koncept osy střevo–oko uznává, že střevní mikroby a jejich produkty mohou ovlivňovat oko. Střevní bakterie fermentují vlákninu a produkují tak mastné kyseliny s krátkým řetězcem (SCFAs) (jako je acetát, propionát, butyrát) a modifikují žlučové kyseliny (BAs). Tyto metabolity vstupují do krevního oběhu a mohou se dostat do oka, kde ovlivňují jeho imunitní prostředí a funkci (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Například mikrobiální dysbióza – nerovnováha střevní flóry – byla spojena s očními chorobami, od věkem podmíněné makulární degenerace a uveitidy po syndrom suchého oka a glaukom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nedávný průzkum dokonce zjistil, že nerovnováha ve střevech je spojena s mnoha očními stavy a pouze hrstka časných studií (čtyři z 25 studií) testovala intervence, jako jsou probiotika nebo transplantace stolice, na oční onemocnění (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tato osa střevo–oko naznačuje, že SCFAs, BAs a dokonce i zánětlivé složky (jako LPS) pocházející ze střev by mohly modulovat oční imunitní tonus (základní imunitní stav) a ovlivňovat tkáně, jako je trámčina (filtr pro odtok tekutin) a nitrooční tlak (NOT).

Mikrobiální metabolity a oční imunita

Mastné kyseliny s krátkým řetězcem (SCFAs)

SCFAs jsou mastné kyseliny s méně než šesti atomy uhlíku, převážně acetát, propionát a butyrát, produkované střevními bakteriemi při trávení vlákniny. Regulují imunitní reakce systémově (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). V oku SCFAs vykazují protizánětlivé účinky. U myších modelů byly injekčně podané SCFAs detekovány v očních tkáních a snížily zánět způsobený expozicí endotoxinu (LPS) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To ukazuje, že SCFAs mohou překonat krevně-oční bariéru a uklidnit nitrooční zánět. Například intraperitoneální butyrát u myší tlumil uveitidu vyvolanou LPS, snižoval pro-zánětlivé cytokiny a posiloval regulační T buňky (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Stejně tak přehled uvádí, že SCFAs snižují oční zánět po systémové injekci (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto protizánětlivé účinky naznačují, že SCFAs pomáhají udržovat zdravý oční imunitní tonus (udržování imunitní aktivity pod kontrolou).

Naproti tomu střevní prozánětlivé signály mohou oku škodit. Střevní bakterie (zejména Gram-negativní) uvolňují LPS, který spouští receptory vrozené imunity, jako je TLR4. Je známo, že signalizace TLR4 ovlivňuje trámčinu a byla geneticky spojena s primárním glaukomem s otevřeným úhlem (www.frontiersin.org). U zvířat podávání LPS zhoršuje úbytek retinálních neuronů a poškození fotoreceptorů (www.frontiersin.org). Vyvážená střevní flóra (s hojností producentů SCFA) tedy podporuje zdraví očí, zatímco dysbióza může zaplavit oko zánětlivými signály.

Žlučové kyseliny

Žlučové kyseliny (BAs) jsou sloučeniny odvozené od cholesterolu, produkované játry a modifikované střevními mikroby. Kromě trávení tuků jsou BAs signální molekuly s protizánětlivými a neuroprotektivními úlohami (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nové důkazy zdůrazňují přínosy BAs u retinálních a očních poruch. Například kyselina ursodeoxycholová (UDCA) a její taurinový konjugát TUDCA prokázaly ochranné účinky u modelů diabetické retinopatie a makulární degenerace (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). U myších modelů diabetické retinopatie léčba UDCA obnovila krevně-retinální bariéru a výrazně snížila retinální zánět (snížení IL-1β, IL-6) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). UDCA také zachovala integritu kapilár a snížila ztrátu buněk v sítnici (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kromě toho systémové UDCA nebo TUDCA potlačily aberantní růst cév (choroidální neovaskularizace) u modelů očního poškození (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mechanisticky BAs působí prostřednictvím receptorů jako FXR a TGR5. U experimentální uveitidy byly zjištěny nízké hladiny BAs a obnova BAs (prostřednictvím signalizace TGR5) tlumila aktivaci NF-κB v imunitních buňkách (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Střevní BAs tak mohou modulovat oční imunitu a zánět, doplňujíce účinky SCFAs.

Vlivy na nitrooční tlak a trámčinu

Trámčina (TM) je houbovitá tkáň, která odvádí komorovou tekutinu k udržení normálního NOT. Pokud funkce TM selže, NOT stoupá (jako u glaukomu). Mikrobiální metabolity mohou ovlivňovat TM a NOT několika způsoby:

- SCFAs a NOT: U hlodavců systémový butyrát akutně snížil NOT. V jedné studii injekční podání butyrátu normotenzním potkanům významně snížilo jejich NOT (trvale po dobu experimentu) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tento účinek snižující NOT nastal bez paralelních změn krevního tlaku, což naznačuje přímý oční účinek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mechanismus je nejasný, ale může zahrnovat SCFA receptory na buňkách TM nebo neuroprotektivní účinky na oční nervy.

- Zánětlivé složky: LPS a cytokiny pocházející ze střev se mohou dostat do TM. Existují důkazy, že střevní bakterie produkují reaktivní formy kyslíku a zánětlivé cytokiny, které cestují k očnímu nervu nebo TM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Chronický nízkostupňový systémový zánět (například z dysbiózy vyvolané obezitou) je spojen s vyšším rizikem glaukomu. Je známo, že obezita zvyšuje NOT a riziko glaukomu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), částečně prostřednictvím střevně-imunitních interakcí (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Prozánětlivé střevní prostředí tak může ztuhnout nebo ucpat TM. Například varianty v TLR4 (LPS receptoru) korelují se změnami TM u glaukomu (www.frontiersin.org). Naopak SCFAs mohou pomoci udržet zdraví TM snižováním zánětu a oxidačního stresu. Zatímco přímé účinky SCFAs na buňky TM vyžadují více výzkumu, systémové SCFAs mohou nepřímo udržovat normální NOT prostřednictvím neurovaskulárních účinků.

- Žlučové kyseliny a NOT: Přímé údaje jsou omezené. Nicméně protizánětlivé/neuroprotektivní vlastnosti BAs (jak je patrné v sítnici) naznačují, že by mohly podporovat funkci TM pod stresem (např. u uveitického glaukomu). Aktivace BA receptorů (jako je TGR5) by mohla modulovat buněčnou signalizaci TM. U souvisejících očních onemocnění aktivace jaderných receptorů (jako je jaterní X receptor nebo RXR) chránila TM před zánětem u modelů glaukomu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Mikrobiální modulace zásob BAs tedy může jemně ovlivňovat regulaci NOT.

Přenositelné důkazy od zvířat k lidem

Preklinické modely silně spojují střevo s očními chorobami, ale lidská data se teprve objevují. V studiích na zvířatech:

- Myši bez střevních mikrobů (germ-free) nebo s antibiotiky vykazují menší poškození očí. Například germ-free myši vyvinuly mnohem méně experimentální autoimunitní uveitidy než normální myši (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Podobně myši vychované bez mikrobů nevyvinuly ztrátu retinálních gangliových buněk pozorovanou u myších modelů glaukomu s normálním mikrobiomem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To naznačuje, že střevní mikroby jsou nezbytné pro určité oční autoimunitní/zánětlivé procesy. Doplňování SCFAs nebo probiotik také pomáhá: orální propionát snížil závažnost uveitidy zvýšením regulačních T buněk a blokováním migrace zánětlivých buněk mezi střevem a okem (www.frontiersin.org) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

- Stárnoucí mikrobiom také ovlivňuje stárnutí očí. V jedné studii přenos stolice od starých myší na mladé myši zvýšil střevní propustnost a retinální zánět, zvýšil cytokiny (CCL11, IL-1β) a snížil hladiny RPE65 (důležitého proteinu vizuálního cyklu) v sítnici (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Je pozoruhodné, že obrácený postup – podání mladé mikroflóry starým myším – tyto změny zvrátil (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To zdůrazňuje, jak dysbióza související s věkem může vést k degeneraci sítnice prostřednictvím systémového zánětu.

- Žlučové kyseliny: experimenty ukazují, že myši s narušeným metabolismem BAs trpí horším retinálním onemocněním. Naopak podávání TUDCA modelům degenerace sítnice chránilo fotoreceptory a zabránilo buněčné smrti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto studie naznačují, že doplňování prospěšných BAs může snížit oční poškození při stárnutí a nemoci.

U lidí jsou důkazy omezené, ale rostou. Sekvenační studie zjišťují střevní dysbiózu u retinálních onemocnění a glaukomu. Například velká studie zjistila, že lidé s glaukomem měli méně střevních bakterií produkujících butyrát (např. Butyrivibrio, Coprococcus, Ruminococcaceae) než kontrolní skupina. Tyto stejné taxony byly spojeny s nižším NOT a mírnějším prohnutím optického nervu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To naznačuje, že ztráta producentů protizánětlivých SCFAs může přispívat k riziku glaukomu. Podobně byla hlášena střevní dysbióza (např. změněný poměr Firmicutes:Bacteroidetes) u diabetu s retinopatií a u věkem podmíněné makulární degenerace.

Klinické studie zaměřené na střevo u očních chorob jsou velmi předběžné. Systematický přehled zjistil pouze čtyři intervenční studie na lidech (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Malé pilotní studie u onemocnění očního povrchu přinesly smíšené výsledky:

- Ječné zrno / Zánět očního víčka: Dvě studie u dětí a dospělých ukázaly, že denní perorální probiotika (směsi Streptococcus thermophilus, Lactococcus lactis, a Lactobacillus delbrueckii) významně zkrátily dobu do vymizení ječného zrna (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). V léčených skupinách se malá ječná zrna vyřešila rychleji než u kontrolních skupin, bez jakýchkoli nežádoucích účinků (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To naznačuje, že probiotika mohou modulovat lokální zánět u granulomů víček, pravděpodobně prostřednictvím imunitní komunikace mezi střevem a okem.

- Syndrom suchého oka (Sjögrenův syndrom): Malá otevřená studie podala transplantace fekální mikroflóry (FMT) 10 pacientům se syndromem suchého oka souvisejícím se Sjögrenovým syndromem. Po dvou transplantacích s týdenním odstupem 50 % pacientů uvedlo zlepšení symptomů po 3 měsících (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (nebyly zaznamenány žádné škodlivé účinky). Změny střevní mikroflóry byly omezené, ale oční přínos naznačuje, že změna střevní flóry může zmírnit chronický zánět očí (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nedávno dvojitě zaslepená RCT studie s 41 pacienty se syndromem suchého oka porovnávala perorální kombinovanou terapii probiotik+prebiotik s placebem po dobu 4 měsíců (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Skupina s léčbou vykázala výrazně lepší skóre symptomů (průměrné OSDI 16,8 vs 23,4 u kontrol, p<0,001) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ačkoli objektivní měření slzného filmu se nezhoršila jako ve skupině s placebem. To naznačuje, že pre/probiotika mohou zpomalit progresi syndromu suchého oka. V této studii se však specifické zánětlivé markery (slzný MMP-9, sérový CRP) během léčby významně nezměnily (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), takže mechanismy zůstávají nejasné.

Žádné velké studie dosud netestovaly střevní terapie pro glaukom nebo retinální onemocnění. Jeden nedávný komentář dokonce navrhl použití FMT jako teoretického doplňku léčby glaukomu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ale klinické výsledky nejsou k dispozici. Celkově současná lidská data naznačují, že spojení střevo–oko je možné, ale definitivní důkazy vyžadují dobře navržené studie.

Stárnutí, zánět, metabolické zdraví a osa střevo–oko

Systémové stárnutí se protíná s osou střevo–oko. S věkem často klesá diverzita střevní mikroflóry a zvyšuje se inflammaging (chronický nízkostupňový zánět). To může zhoršovat oční choroby. Například obezita (stav metabolické dysregulace a dysbiózy) je známým rizikovým faktorem pro glaukom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dysbiotické mikrobiomy u obezity živí systémový zánět (např. endotoxémii) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), což může přispívat k vyššímu NOT a stresu optického nervu. Podobně diabetes 2. typu zahrnuje střevní dysbiózu, která predisponuje k diabetické retinopatii prostřednictvím metabolického zánětu. Obnovení zdravých metabolitů může některé účinky potlačit: jak bylo uvedeno, mikroflóra od mladého dárce zvrátila u myší zánět sítnice související s věkem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Imunosenescence (postupné zhoršování imunitního systému s věkem) také hraje roli. Starší dospělí mají slabší slizniční imunitu a jsou náchylnější k autoimunitě. Střevní dysbióza u starších lidí to může zhoršit, čímž se oční imunitní privilegium může posunout směrem k zánětu. (Například u starších myší, které dostaly mladou mikroflóru, se snížily retinální zánětlivé cytokiny (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Udržování vyváženého střevního metabolismu („metabolického zdraví“) tedy může pomoci udržet oční imunitní reakce pod kontrolou během stárnutí.

Bezpečnost, specificita kmenů a výzvy v designu studií

Terapie založené na mikrobiomu čelí několika překážkám. Bezpečnost je obecně dobrá u perorálních probiotik u zdravých lidí, ale byly hlášeny vzácné závažné infekce (např. u imunokompromitovaných pacientů). Záleží na správném kmenu: ne všechna probiotika jsou stejná. Důkazy naznačují, že pouze specifické střevní bakterie vykazují protizánětlivé účinky na oko. Nedávný přehled varoval, že „rozsáhlá variabilita“ v probiotických formulacích je hlavním omezením a zdůraznil potřebu definovat přesně které kmeny, kombinace a dávky fungují nejlépe v očních studiích (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). V praxi většina studií používá vícekmenové produkty (jako studie s ječným zrnem), což ztěžuje přisuzování účinků jednomu mikrobu.

Design studií je také náročný. Oční výsledky (např. NOT, zorné pole, zobrazování) se často mění pomalu, což vyžaduje dlouhodobé sledování a velké vzorky k detekci účinků mikrobiomových intervencí. Kontrola placebem a zaslepení může být obtížné, pokud pacienti zaznamenají gastrointestinální změny. Navíc individuální střevní mikrobiomy se značně liší, takže personalizované odpovědi jsou pravděpodobné. Standardizace dietních faktorů a základní léčby je zásadní. Ideální dávka probiotik, doba trvání a způsob podání (perorální vs. lokální) zůstávají neznámé. Zkoumají se topická probiotika (aplikace prospěšných bakterií přímo na oční povrch), ale systémové účinky se mohou lišit od lokálních (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Shrnutě, zatímco preklinické údaje jsou slibné, jejich převedení do praxe vyžaduje pečlivý výběr kmenů/metabolitů a přísné metody studií. Rané humánní studie naznačují přínos pro zánětlivé stavy očního povrchu, ale je zapotřebí více důkazů, než bude možné doporučit terapie zaměřené na střevo pro NOT nebo retinální onemocnění.

Závěr

Osa střevo–oko poukazuje na nové propojení mezi mikrobiologií a oftalmologií. Mikrobiální metabolity jako SCFAs a žlučové kyseliny mohou překonávat systémové bariéry a ovlivňovat oční imunitu, což potenciálně ovlivňuje onemocnění od syndromu suchého oka po glaukom. Studie na zvířatech ukazují, že obnova prospěšných střevních metabolitů (např. butyrátu, UDCA) tlumí oční zánět a může dokonce snižovat NOT (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lidské studie jsou zatím vzácné, ale naznačují možné přínosy probiotik u zánětlivých očních stavů (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Stárnutí a metabolické zdraví tyto systémy dále propojují, protože inflammaging a dysbióza s věkem zhoršují oční zánět. Do budoucna jsou zapotřebí přísně navržené klinické studie k testování specifických probiotických kmenů, prebiotik nebo metabolických terapií pro oko. Pokud budou úspěšné, modulace střevního mikrobiomu by se mohla stát bezpečným a inovativním způsobem podpory zdraví očí, doplňujícím tradiční léčbu snižující NOT a imunosupresivní léčbu.