Ось «кишечник-глаз» и здоровье глаз

Появляющаяся концепция оси «кишечник-глаз» признает, что кишечные микробы и продукты их жизнедеятельности могут влиять на глаз. Кишечные бактерии ферментируют клетчатку, производя короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) (такие как ацетат, пропионат, бутират) и изменяя желчные кислоты (ЖК). Эти метаболиты попадают в кровоток и могут достигать глаза, влияя на его иммунную среду и функцию (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Например, микробный дисбиоз – дисбаланс кишечной флоры – был связан с глазными заболеваниями, от возрастной макулярной дегенерации и увеита до сухого глаза и глаукомы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Фактически, недавнее исследование показало, что дисбаланс кишечника связан с множеством глазных заболеваний, и лишь несколько ранних испытаний (четыре из 25 исследований) проверили вмешательства, такие как пробиотики или трансплантация кала, при заболеваниях глаз (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эта ось «кишечник-глаз» предполагает, что КЦЖК, ЖК и даже воспалительные компоненты (например, ЛПС), поступающие из кишечника, могут модулировать иммунный тонус глаза (базовый иммунный статус) и влиять на такие ткани, как трабекулярная сеть (фильтр для оттока жидкости) и внутриглазное давление (ВГД).

Микробные метаболиты и иммунитет глаз

Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК)

КЦЖК — это жирные кислоты с менее чем шестью атомами углерода, в основном ацетат, пропионат и бутират, вырабатываемые кишечными бактериями при переваривании клетчатки. Они регулируют иммунные реакции системно (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В глазу КЦЖК оказывают противовоспалительное действие. В моделях на мышах инъецированные КЦЖК были обнаружены в тканях глаза и уменьшали воспаление, вызванное воздействием эндотоксина (ЛПС) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это показывает, что КЦЖК могут преодолевать гемато-офтальмический барьер через кровь и успокаивать внутриглазное воспаление. Например, интраперитонеальный бутират у мышей ослаблял ЛПС-индуцированный увеит, снижая провоспалительные цитокины и стимулируя регуляторные Т-клетки (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Аналогично, обзор отмечает, что КЦЖК ослабляют воспаление глаз после системной инъекции (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти противовоспалительные действия подразумевают, что КЦЖК помогают поддерживать здоровый иммунный тонус глаза (контролируя иммунную активность).

Напротив, поступающие из кишечника провоспалительные сигналы могут вредить глазу. Кишечные бактерии (особенно грамотрицательные) выделяют ЛПС, который активирует рецепторы врожденного иммунитета, такие как TLR4. Известно, что сигнализация TLR4 влияет на трабекулярную сеть и генетически связана с первичной открытоугольной глаукомой (www.frontiersin.org). У животных введение ЛПС усугубляет потерю нейронов сетчатки и повреждение фоторецепторов (www.frontiersin.org). Таким образом, сбалансированная кишечная флора (с обильными производителями КЦЖК) поддерживает здоровье глаз, в то время как дисбиоз может наполнять глаз воспалительными сигналами.

Желчные кислоты

Желчные кислоты (ЖК) — это соединения, производные холестерина, вырабатываемые печенью и модифицируемые кишечными микробами. Помимо переваривания жиров, ЖК являются сигнальными молекулами с противовоспалительными и нейропротекторными функциями (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Появляющиеся данные подчеркивают пользу ЖК при заболеваниях сетчатки и глаз. Например, урсодезоксихолевая кислота (УДХК) и ее тауриновый конъюгат ТУДХК показали защитное действие в моделях диабетической ретинопатии и макулярной дегенерации (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В моделях диабетической ретинопатии на мышах лечение УДХК восстановило гематоретинальный барьер и резко уменьшило воспаление сетчатки (снизив уровни ИЛ-1β, ИЛ-6) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). УДХК также сохраняла целостность капилляров и уменьшала потерю клеток в сетчатке (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Более того, системное введение УДХК или ТУДХК подавляло аберрантный рост кровеносных сосудов (хориоидальную неоваскуляризацию) в моделях травм глаза (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Механистически, ЖК действуют через рецепторы, такие как FXR и TGR5. При экспериментальном увеите были обнаружены низкие уровни ЖК, и восстановление ЖК (через сигнализацию TGR5) подавляло активацию NF-κB в иммунных клетках (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Таким образом, ЖК, поступающие из кишечника, могут модулировать иммунитет глаз и воспаление, дополняя эффекты КЦЖК.

Влияние на внутриглазное давление и трабекулярную сеть

Трабекулярная сеть (ТС) — это губчатая ткань, которая дренирует водянистую влагу для поддержания нормального ВГД. Если функция ТС нарушается, ВГД повышается (как при глаукоме). Микробные метаболиты могут влиять на ТС и ВГД несколькими способами:

- КЦЖК и ВГД: У грызунов системный бутират остро снижал ВГД. В одном исследовании инъекция бутирата нормотензивным крысам значительно снизила их ВГД (на протяжении всего эксперимента) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Этот эффект снижения ВГД наблюдался без параллельных изменений артериального давления, что указывает на прямое действие на глаз (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Механизм неясен, но может включать рецепторы КЦЖК на клетках ТС или нейропротекторное действие на глазные нервы.

- Воспалительные компоненты: ЛПС и цитокины, поступающие из кишечника, могут достигать ТС. Существуют доказательства того, что кишечные бактерии производят активные формы кислорода и воспалительные цитокины, которые перемещаются к зрительному нерву или ТС (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Хроническое системное воспаление низкой степени (например, вызванное дисбиозом, связанным с ожирением) ассоциируется с повышенным риском глаукомы. Известно, что ожирение повышает ВГД и риск глаукомы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), отчасти через взаимодействия кишечника и иммунной системы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Таким образом, провоспалительная среда кишечника может вызывать уплотнение или закупорку ТС. Например, варианты TLR4 (рецептора ЛПС) коррелируют с изменениями ТС при глаукоме (www.frontiersin.org). Напротив, КЦЖК могут способствовать поддержанию здоровья ТС, уменьшая воспаление и окислительный стресс. Хотя прямые эффекты КЦЖК на клетки ТС требуют дальнейших исследований, системные КЦЖК могут косвенно поддерживать нормальное ВГД посредством нейроваскулярных эффектов.

- Желчные кислоты и ВГД: Прямые данные ограничены. Однако противовоспалительные/нейропротекторные свойства ЖК (как видно на сетчатке) предполагают, что они могут способствовать функции ТС в условиях стресса (например, при увеитной глаукоме). Активация рецепторов ЖК (таких как TGR5) может модулировать клеточную сигнализацию ТС. При связанных глазных состояниях активация ядерных рецепторов (таких как рецептор печени X или RXR) защищала ТС от воспаления в моделях глаукомы (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Таким образом, микробная модуляция пулов ЖК может тонко влиять на регуляцию ВГД.

Доказательства трансляции от животных к человеку

Доклинические модели убедительно связывают кишечник с заболеваниями глаз, но данные на людях только появляются. В исследованиях на животных:

- Мыши без кишечных микробов (стерильные) или получавшие антибиотики показывают меньшее повреждение глаз. Например, у стерильных мышей развивался гораздо меньший экспериментальный аутоиммунный увеит, чем у обычных мышей (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Аналогично, у мышей, выращенных стерильными, не развивалась потеря ганглиозных клеток сетчатки, наблюдаемая у мышей с моделью глаукомы с нормальным микробиомом (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это предполагает, что кишечные микробы необходимы для определенных аутоиммунных/воспалительных процессов в глазах. Добавление КЦЖК или пробиотиков также помогает: пероральный пропионат снижал тяжесть увеита за счет увеличения регуляторных Т-клеток, блокируя при этом миграцию воспалительных клеток между кишечником и глазом (www.frontiersin.org) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

- Стареющий микробиом также влияет на старение глаз. В одном исследовании пересадка кала от старых мышей молодым мышам увеличивала проницаемость кишечника и воспаление сетчатки, повышая цитокины (CCL11, IL-1β) и снижая уровни RPE65 (важного белка зрительного цикла) в сетчатке (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Примечательно, что обратное действие – введение старым мышам молодой микробиоты – привело к обращению этих изменений (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это подчеркивает, как связанный с возрастом дисбиоз может приводить к дегенерации сетчатки через системное воспаление.

- Желчные кислоты: эксперименты показывают, что мыши с нарушенным метаболизмом ЖК страдают от более тяжелых заболеваний сетчатки. Напротив, введение ТУДХК моделям дегенерации сетчатки защищало фоторецепторы и предотвращало гибель клеток (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти исследования показывают, что пополнение полезных ЖК может уменьшить повреждение глаз при старении и заболеваниях.

У людей доказательства ограничены, но их количество растет. Исследования секвенирования выявляют дисбиоз кишечника при заболеваниях сетчатки и глаукоме. Например, крупное исследование показало, что у людей с глаукомой было меньше продуцирующих бутират кишечных бактерий (например, Butyrivibrio, Coprococcus, Ruminococcaceae), чем у контрольной группы. Те же таксоны были связаны с более низким ВГД и менее выраженной экскавацией зрительного нерва (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это предполагает, что потеря продуцентов противовоспалительных КЦЖК может способствовать риску глаукомы. Аналогично, дисбиоз кишечника (например, измененное соотношение Firmicutes:Bacteroidetes) был зарегистрирован при диабете с ретинопатией и при возрастной макулярной дегенерации.

Клинические испытания, направленные на кишечник для лечения глазных заболеваний, очень предварительны. Систематический обзор выявил только четыре интервенционных исследования на людях (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Небольшие пилотные исследования при заболеваниях поверхности глаза показали смешанные результаты:

- Халязион / Воспаление века: Два исследования у детей и взрослых показали, что ежедневные пероральные пробиотики (смеси Streptococcus thermophilus, Lactococcus lactis и Lactobacillus delbrueckii) значительно сократили время до разрешения халязиона (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В леченых группах небольшие халязионы разрешались быстрее, чем в контрольных, без побочных эффектов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это предполагает, что пробиотики могут модулировать местное воспаление в гранулемах век, возможно, через перекрестные связи между кишечником и иммунной системой.

- Сухой глаз (синдром Шегрена): Небольшое открытое исследование включало трансплантацию фекальной микробиоты (ТФМ) 10 пациентам с сухим глазом, связанным с синдромом Шегрена. После двух трансплантаций с интервалом в одну неделю, 50% сообщили об улучшении симптомов через 3 месяца (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (побочных эффектов не отмечено). Изменения микробного состава кишечника были ограничены, но польза для глаз намекает на то, что изменение кишечной флоры может облегчить хроническое воспаление глаз (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Совсем недавно двойное слепое РКИ с участием 41 пациента с сухим глазом сравнивало пероральную комбинированную пробиотико-пребиотическую терапию с плацебо в течение 4 месяцев (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Группа лечения показала значительно лучшие показатели симптомов (средний OSDI 16,8 против 23,4 в контроле, p<0,001) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), хотя объективные показатели слезной пленки не ухудшились, как в группе плацебо. Это предполагает, что пре-/пробиотики могут замедлять прогрессирование сухого глаза. Однако в этом исследовании специфические воспалительные маркеры (MMP-9 в слезной жидкости, С-реактивный белок в сыворотке) существенно не изменились во время лечения (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), поэтому механизмы остаются неясными.

Никаких крупных исследований по применению кишечной терапии при глаукоме или заболеваниях сетчатки пока не проводилось. В одном недавнем комментарии даже предлагалось использовать ТФМ как теоретическое дополнение к лечению глаукомы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), но клинические результаты отсутствуют. В целом, текущие данные на людях подразумевают, что связь между кишечником и глазом правдоподобна, но окончательные доказательства ожидают хорошо разработанных испытаний.

Старение, воспаление, метаболическое здоровье и ось «кишечник-глаз»

Системное старение пересекается с осью «кишечник-глаз». С возрастом разнообразие микробиоты кишечника часто снижается, а инфламмейджинг (хроническое воспаление низкой степени) увеличивается. Это может усугублять глазные заболевания. Например, ожирение (состояние метаболической дисрегуляции и дисбиоза) является известным фактором риска глаукомы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Дисбиотические микробиомы при ожирении подпитывают системное воспаление (например, эндотоксемию) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), что может способствовать повышению ВГД и стрессу зрительного нерва. Аналогично, диабет 2 типа включает дисбиоз кишечника, который предрасполагает к диабетической ретинопатии через метаболическое воспаление. Восстановление здоровых метаболитов может противодействовать некоторым эффектам: как отмечалось, микробиота от молодого донора обращала вспять возрастное воспаление сетчатки у мышей (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Иммуностарение (постепенное ухудшение иммунной системы с возрастом) также играет роль. У пожилых людей более слабый слизистый иммунитет, и они более склонны к аутоиммунным заболеваниям. Дисбиоз кишечника у пожилых людей может усугублять это, возможно, смещая иммунную привилегию глаз в сторону воспаления. (Например, у старых мышей, получавших молодую микробиоту, наблюдалось снижение воспалительных цитокинов в сетчатке (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Таким образом, поддержание сбалансированного метаболизма кишечника («метаболическое здоровье») может помочь контролировать иммунные реакции глаз во время старения.

Безопасность, специфичность штаммов и проблемы дизайна исследований

Терапии, основанные на микробиоме, сталкиваются с рядом препятствий. Безопасность пероральных пробиотиков у здоровых людей в целом хорошая, но сообщалось о редких серьезных инфекциях (например, у пациентов с ослабленным иммунитетом). Важен правильный штамм: не все пробиотики одинаковы. Данные свидетельствуют о том, что только специфические кишечные бактерии оказывают противовоспалительное действие на глаза. Недавний обзор предупредил, что «значительная изменчивость» в составах пробиотиков является основным ограничением, и подчеркнул необходимость точного определения каких именно штаммов, комбинаций и доз лучше всего работают в глазных исследованиях (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). На практике большинство исследований используют многоштаммовые продукты (как в исследованиях халязиона), что затрудняет отнесение эффектов к одному микробу.

Дизайн исследований также сложен. Результаты глазных исследований (например, ВГД, поле зрения, визуализация) часто меняются медленно, что требует длительного наблюдения и больших выборок для выявления эффектов вмешательств микробиома. Контроль плацебо и маскировка могут быть затруднены, если пациенты замечают изменения в ЖКТ. Кроме того, индивидуальные микробиомы кишечника сильно различаются, поэтому вероятны персонализированные реакции. Стандартизация диетических факторов и фонового лечения имеет важное значение. Идеальная доза, продолжительность и способ введения пробиотиков (перорально или местно) остаются неизвестными. Местные пробиотики (применение полезных бактерий непосредственно на поверхность глаза) исследуются, но системные эффекты могут отличаться от местных (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Таким образом, хотя доклинические данные многообещающи, их трансляция требует тщательного выбора штаммов/метаболитов и строгих методов исследования. Ранние исследования на людях указывают на пользу при поверхностных воспалительных состояниях, но требуется больше доказательств, прежде чем рекомендовать кишечно-направленные терапии для лечения ВГД или заболеваний сетчатки.

Заключение

Ось «кишечник-глаз» подчеркивает новое пересечение между микробиологией и офтальмологией. Микробные метаболиты, такие как КЦЖК и желчные кислоты, могут преодолевать системные барьеры, влияя на иммунитет глаз, потенциально воздействуя на заболевания от сухого глаза до глаукомы. Исследования на животных показывают, что восстановление полезных кишечных метаболитов (например, бутирата, УДХК) ослабляет воспаление глаз и может даже снижать ВГД (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Исследования на людях немногочисленны, но предполагают возможную пользу пробиотиков при воспалительных заболеваниях глаз (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Старение и метаболическое здоровье еще больше связывают эти системы, поскольку инфламмейджинг и дисбиоз с возрастом усугубляют воспаление глаз. В дальнейшем необходимы тщательно разработанные клинические испытания для проверки специфических штаммов пробиотиков, пребиотиков или метаболитных терапий для глаз. В случае успеха модуляция микробиома кишечника может стать безопасным и инновационным способом поддержания здоровья глаз, дополняя традиционные методы снижения ВГД и иммуносупрессивного лечения.