Oś jelito–oko a zdrowie oka

Pojawiająca się koncepcja osi jelito–oko uznaje, że mikroby jelitowe i ich produkty mogą wpływać na oko. Bakterie jelitowe fermentują błonnik, produkując krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (KKT) (takie jak octan, propionian, maślan) i modyfikują kwasy żółciowe (KZ). Metabolity te dostają się do krwiobiegu i mogą dotrzeć do oka, wpływając na jego środowisko i funkcje immunologiczne (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Na przykład, dysbioza mikrobiologiczna – zaburzenie równowagi flory jelitowej – została powiązana z chorobami oczu, od zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem i zapalenia błony naczyniowej, po zespół suchego oka i jaskrę (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W rzeczywistości, niedawne badanie wykazało, że brak równowagi jelitowej jest związany z wieloma schorzeniami oczu, a tylko nieliczne wczesne badania (cztery z 25 analizowanych) testowały interwencje takie jak probiotyki czy przeszczepy kału w chorobach oczu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ta oś jelito–oko sugeruje, że pochodzące z jelit KKT, KZ, a nawet składniki zapalne (takie jak LPS) mogą modulować ton immunologiczny oka (podstawowy status immunologiczny) i wpływać na tkanki takie jak siateczka beleczkowa (filtr odprowadzający płyn) i ciśnienie wewnątrzgałkowe (CWG).

Metabolity mikroorganizmów a odporność oka

Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (KKT)

KKT to kwasy tłuszczowe o mniej niż sześciu atomach węgla, głównie octan, propionian i maślan, produkowane przez bakterie jelitowe trawiące błonnik. Systemowo regulują odpowiedź immunologiczną (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W oku, KKT wykazują działanie przeciwzapalne. W modelach mysich, wstrzyknięte KKT zostały wykryte w tkankach oka i zmniejszyły stan zapalny wywołany ekspozycją na endotoksyny (LPS) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To pokazuje, że KKT mogą przekraczać barierę krew–oko poprzez krew i łagodzić wewnątrzgałkowe stany zapalne. Na przykład, dootrzewnowo podany maślan u myszy osłabił zapalenie błony naczyniowej wywołane przez LPS, zmniejszając prozapalne cytokiny i zwiększając liczbę regulacyjnych limfocytów T (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Podobnie, przegląd odnotowuje, że KKT zmniejszają stan zapalny oka po wstrzyknięciu ogólnoustrojowym (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Te działania przeciwzapalne oznaczają, że KKT pomagają utrzymać zdrowy ton immunologiczny oka (utrzymując aktywność immunologiczną pod kontrolą).

W przeciwieństwie do tego, pochodzące z jelit sygnały prozapalne mogą szkodzić oku. Bakterie jelitowe (zwłaszcza Gram-ujemne) uwalniają LPS, który aktywuje receptory odporności wrodzonej, takie jak TLR4. Sygnalizacja TLR4 wiadomo, że wpływa na siateczkę beleczkową i została genetycznie powiązana z pierwotną jaskrą otwartego kąta (www.frontiersin.org). U zwierząt podawanie LPS pogarsza utratę neuronów siatkówki i uszkodzenia fotoreceptorów (www.frontiersin.org). Tym samym zrównoważona flora jelitowa (z obfitością producentów KKT) wspiera zdrowie oczu, podczas gdy dysbioza może zalewać oko sygnałami zapalnymi.

Kwasy żółciowe

Kwasy żółciowe (KZ) to związki pochodzące z cholesterolu, wytwarzane przez wątrobę i modyfikowane przez mikroby jelitowe. Oprócz trawienia tłuszczów, KZ są cząsteczkami sygnałowymi o działaniu przeciwzapalnym i neuroprotekcyjnym (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pojawiające się dowody podkreślają korzyści z KZ w schorzeniach siatkówki i oka. Na przykład, kwas ursodeoksycholowy (UDCA) i jego taurynowy koniugat TUDCA wykazały działanie ochronne w modelach retinopatii cukrzycowej i zwyrodnienia plamki żółtej (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W mysich modelach retinopatii cukrzycowej, leczenie UDCA przywróciło barierę krew-siatkówka i znacznie zmniejszyło stan zapalny siatkówki (obniżając IL-1β, IL-6) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). UDCA zachował również integralność naczyń włosowatych i zmniejszył utratę komórek w siatkówce (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Co więcej, ogólnoustrojowe podawanie UDCA lub TUDCA tłumiło nieprawidłowy wzrost naczyń krwionośnych (neowaskularyzację naczyniówki) w modelach uszkodzenia oka (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mechanistycznie, KZ działają poprzez receptory takie jak FXR i TGR5. W eksperymentalnym zapaleniu błony naczyniowej stwierdzono niskie poziomy KZ, a przywrócenie KZ (poprzez sygnalizację TGR5) osłabiło aktywację NF-κB w komórkach odpornościowych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tym samym, pochodzące z jelit KZ mogą modulować odporność oka i stan zapalny, uzupełniając działanie KKT.

Wpływ na ciśnienie wewnątrzgałkowe i siateczkę beleczkową

Siateczka beleczkowa (SB) to gąbczasta tkanka, która odprowadza płyn wodnisty, aby utrzymać normalne CWG. Jeśli funkcja SB zawodzi, CWG wzrasta (jak w jaskrze). Metabolity mikroorganizmów mogą wpływać na SB i CWG na kilka sposobów:

- KKT a CWG: U gryzoni, ogólnoustrojowy maślan gwałtownie obniżał CWG. W jednym badaniu, wstrzyknięcie maślanu normotensyjnym szczurom znacząco obniżyło ich CWG (utrzymując się przez cały czas trwania eksperymentu) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ten efekt obniżania CWG wystąpił bez równoległych zmian ciśnienia krwi, co wskazuje na bezpośrednie działanie oczne (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mechanizm jest niejasny, ale może obejmować receptory KKT na komórkach SB lub neuroprotekcyjne działanie na nerwy oczne.

- Składniki zapalne: Pochodzące z jelit LPS i cytokiny mogą dotrzeć do SB. Istnieją dowody na to, że bakterie jelitowe produkują reaktywne formy tlenu i cytokiny zapalne, które przedostają się do nerwu wzrokowego lub SB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Przewlekły, niskiego stopnia ogólnoustrojowy stan zapalny (na przykład z powodu dysbiozy wywołanej otyłością) jest związany z wyższym ryzykiem jaskry. Wiadomo, że otyłość podnosi CWG i ryzyko jaskry (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), częściowo poprzez interakcje jelitowo-immunologiczne (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tym samym, prozapalne środowisko jelitowe może usztywnić lub zatkać SB. Na przykład, warianty TLR4 (receptora LPS) korelują ze zmianami w SB w jaskrze (www.frontiersin.org). Z drugiej strony, KKT mogą pomóc w utrzymaniu zdrowia SB poprzez zmniejszenie stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego. Chociaż bezpośredni wpływ KKT na komórki SB wymaga dalszych badań, ogólnoustrojowe KKT mogą pośrednio utrzymywać normalne CWG poprzez efekty neuro naczyniowe.

- Kwasy żółciowe a CWG: Bezpośrednie dane są ograniczone. Jednak właściwości przeciwzapalne/neuroprotekcyjne KZ (jak widać w siatkówce) sugerują, że mogą one sprzyjać funkcji SB w warunkach stresu (np. jaskra w przebiegu zapalenia błony naczyniowej). Aktywacja receptorów KZ (takich jak TGR5) mogłaby modulować sygnalizację komórek SB. W pokrewnych schorzeniach oka, aktywacja receptorów jądrowych (takich jak receptor X wątroby lub RXR) chroniła SB przed stanem zapalnym w modelach jaskry (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Zatem modulacja puli KZ przez mikroorganizmy może subtelnie wpływać na regulację CWG.

Dowody translacyjne od zwierząt do ludzi

Modele przedkliniczne silnie wiążą jelita z chorobami oczu, ale dane dotyczące ludzi dopiero się pojawiają. W badaniach na zwierzętach:

- Myszy bez mikrobów jelitowych (wolne od zarazków) lub leczone antybiotykami wykazują mniejsze uszkodzenia oczu. Na przykład, myszy wolne od zarazków rozwinęły znacznie mniej eksperymentalnego autoimmunologicznego zapalenia błony naczyniowej niż normalne myszy (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Podobnie, myszy wychowywane w środowisku wolnym od zarazków nie rozwinęły utraty komórek zwojowych siatkówki, obserwowanej u myszy z modelem jaskry i normalnym mikrobiomem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To sugeruje, że mikroby jelitowe są niezbędne do pewnych autoimmunologicznych/zapalnych procesów ocznych. Suplementacja KKT lub probiotyków również pomaga: doustny propionian zmniejszył nasilenie zapalenia błony naczyniowej poprzez zwiększenie liczby regulacyjnych limfocytów T i blokowanie migracji komórek zapalnych między jelitem a okiem (www.frontiersin.org) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

- Starzejący się mikrobiom również wpływa na starzenie się oka. W jednym badaniu, przeszczepienie kału od starych myszy młodym myszom zwiększyło przepuszczalność jelit i stan zapalny siatkówki, podnosząc poziom cytokin (CCL11, IL-1β) i obniżając poziom RPE65 (ważnego białka cyklu wzrokowego) w siatkówce (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Co ciekawe, wykonanie odwrotnego działania – podanie starym myszom młodej mikrobioty – odwróciło te zmiany (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To podkreśla, jak dysbioza związana z wiekiem może napędzać zwyrodnienie siatkówki poprzez ogólnoustrojowy stan zapalny.

- Kwasy żółciowe: eksperymenty pokazują, że myszy z zaburzonym normalnym metabolizmem KZ cierpią na poważniejsze choroby siatkówki. Z drugiej strony, karmienie modeli zwyrodnienia siatkówki TUDCA chroniło fotoreceptory i zapobiegało śmierci komórek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Badania te wskazują, że uzupełnianie korzystnych KZ może zmniejszyć uszkodzenia oka w starzeniu się i chorobach.

U ludzi dowody są ograniczone, ale rosnące. Badania sekwencjonowania wykazują dysbiozę jelitową w chorobach siatkówki i jaskrze. Na przykład, duże badanie wykazało, że osoby z jaskrą miały mniej bakterii jelitowych produkujących maślan (np. Butyrivibrio, Coprococcus, Ruminococcaceae) niż grupa kontrolna. Te same taksony były związane z niższym CWG i łagodniejszym zagłębieniem tarczy nerwu wzrokowego (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To sugeruje, że utrata producentów przeciwzapalnych KKT może przyczyniać się do ryzyka jaskry. Podobnie, dysbiozę jelitową (np. zmieniony stosunek Firmicutes:Bacteroidetes) odnotowano w cukrzycy z retinopatią oraz w zwyrodnieniu plamki związanym z wiekiem.

Badania kliniczne ukierunkowane na jelita w chorobach oczu są bardzo wstępne. Systematyczny przegląd wykazał tylko cztery interwencyjne badania na ludziach (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Małe badania pilotażowe w chorobach powierzchni oka zgłosiły mieszane wyniki:

- Gradówka / Zapalenie powiek: Dwa badania u dzieci i dorosłych wykazały, że codzienne doustne probiotyki (mieszanki Streptococcus thermophilus, Lactococcus lactis i Lactobacillus delbrueckii) znacząco skróciły czas do ustąpienia gradówki (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W grupach leczonych, małe gradówki ustępowały szybciej niż w grupach kontrolnych, bez żadnych skutków ubocznych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To sugeruje, że probiotyki mogą modulować lokalny stan zapalny w ziarniniakach powiek, prawdopodobnie poprzez wzajemne oddziaływanie jelitowo-immunologiczne.

- Zespół suchego oka (zespół Sjögrena): Małe, otwarte badanie podawało przeszczepy mikrobioty kałowej (FMT) 10 pacjentom z zespołem suchego oka związanym z zespołem Sjögrena. Po dwóch przeszczepach w odstępie tygodnia, 50% zgłosiło poprawę objawów po 3 miesiącach (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (nie odnotowano szkodliwych skutków). Zmiany mikrobiologiczne w jelitach były ograniczone, ale korzyść dla oka sugeruje, że zmiana flory jelitowej może łagodzić przewlekłe stany zapalne oka (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bardziej niedawno, podwójnie zaślepione RCT z udziałem 41 pacjentów z zespołem suchego oka porównało doustną terapię połączonym probiotykiem+prebiotykiem z placebo przez 4 miesiące (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Grupa leczona wykazała znacząco lepsze wyniki w zakresie objawów (średni OSDI 16,8 vs 23,4 w grupie kontrolnej, p<0,001) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), chociaż obiektywne pomiary filmu łzowego nie pogorszyły się tak jak w grupie placebo. To sugeruje, że pre/probiotyki mogą spowalniać progresję zespołu suchego oka. Jednak w tym badaniu specyficzne markery zapalne (MMP-9 w łzach, CRP w surowicy) nie zmieniły się znacząco podczas leczenia (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), więc mechanizmy pozostają niejasne.

Żadne duże badania nie testowały jeszcze terapii jelitowych w jaskrze czy chorobach siatkówki. Jeden z ostatnich komentarzy nawet zaproponował stosowanie FMT jako teoretycznego uzupełnienia leczenia jaskry (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ale brak jest dostępnych wyników klinicznych. Ogólnie, obecne dane dotyczące ludzi wskazują, że związek jelito–oko jest prawdopodobny, ale ostateczne dowody wymagają dobrze zaprojektowanych badań.

Starzenie, stan zapalny, zdrowie metaboliczne i oś jelito–oko

Ogólnoustrojowe starzenie się przecina się z osią jelito–oko. W miarę starzenia się ludzi, różnorodność mikrobioty jelitowej często spada, a infammaging (przewlekły stan zapalny niskiego stopnia) wzrasta. To może pogarszać choroby oczu. Na przykład, otyłość (stan dysregulacji metabolicznej i dysbiozy) jest znanym czynnikiem ryzyka jaskry (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dysbiotyczne mikrobiomy w otyłości napędzają ogólnoustrojowy stan zapalny (np. endotoksemię) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), co może przyczyniać się do wyższego CWG i stresu nerwu wzrokowego. Podobnie, cukrzyca typu 2 wiąże się z dysbiozą jelitową, która predysponuje do retinopatii cukrzycowej poprzez stan zapalny metaboliczny. Przywrócenie zdrowych metabolitów może przeciwdziałać niektórym efektom: jak wspomniano, mikrobiota od młodego dawcy odwróciła związane z wiekiem zapalenie siatkówki u myszy (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Immunosenescencja (stopniowe pogarszanie się układu odpornościowego wraz z wiekiem) również odgrywa rolę. Starsi dorośli mają słabszą odporność śluzówkową i są bardziej podatni na autoimmunizację. Dysbioza jelitowa u osób starszych może to nasilać, prawdopodobnie przesuwając przywilej immunologiczny oka w kierunku stanu zapalnego. (Na przykład, stare myszy otrzymujące młodą mikrobiotę wykazały zmniejszenie cytokin zapalnych w siatkówce (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Zatem utrzymanie zrównoważonego metabolizmu jelitowego („zdrowie metaboliczne”) może pomóc w kontrolowaniu odpowiedzi immunologicznych oka podczas starzenia.

Bezpieczeństwo, specyficzność szczepów i wyzwania w projektowaniu badań

Terapie oparte na mikrobiomie napotykają na kilka przeszkód. Bezpieczeństwo doustnych probiotyków u zdrowych osób jest ogólnie dobre, ale zgłaszano rzadkie poważne infekcje (np. u pacjentów z obniżoną odpornością). Ważny jest właściwy szczep: nie wszystkie probiotyki są sobie równe. Dowody sugerują, że tylko specyficzne bakterie jelitowe wywierają przeciwzapalne działanie na oko. Niedawny przegląd ostrzegł, że „szeroka zmienność” w formułach probiotyków jest głównym ograniczeniem i podkreślił potrzebę zdefiniowania, które dokładnie szczepy, kombinacje i dawki działają najlepiej w badaniach ocznych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W praktyce większość badań wykorzystuje produkty wieloszczepowe (tak jak w badaniach nad gradówką), co utrudnia przypisanie efektów jednemu mikrobowi.

Projektowanie badań jest również wyzwaniem. Wyniki oczne (np. CWG, pole widzenia, obrazowanie) często zmieniają się powoli, wymagając długiego okresu obserwacji i dużych próbek do wykrycia efektów interwencji mikrobiomowych. Kontrola placebo i zaślepienie mogą być trudne, jeśli pacjenci zauważą zmiany żołądkowo-jelitowe. Ponadto, indywidualne mikrobiomy jelitowe różnią się znacznie, więc prawdopodobne są spersonalizowane odpowiedzi. Standaryzacja czynników dietetycznych i leczenia podstawowego jest kluczowa. Idealna dawka, czas trwania i sposób podawania probiotyków (doustne vs miejscowe) pozostają nieznane. Probiotyki miejscowe (aplikacja korzystnych bakterii bezpośrednio na powierzchnię oka) są badane, ale efekty ogólnoustrojowe mogą różnić się od miejscowych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Podsumowując, chociaż dane przedkliniczne są obiecujące, ich przełożenie na praktykę wymaga starannego wyboru szczepów/metabolitów i rygorystycznych metod badawczych. Wczesne badania na ludziach wskazują na korzyści w przypadku stanów zapalnych powierzchni oka, ale potrzeba więcej dowodów, zanim będzie można zalecać terapie ukierunkowane na jelita w leczeniu CWG lub chorób siatkówki.

Wniosek

Oś jelito–oko podkreśla nowe połączenie między mikrobiologią a okulistyką. Metabolity mikroorganizmów, takie jak KKT i kwasy żółciowe, mogą przekraczać bariery ogólnoustrojowe, wpływając na odporność oka, potencjalnie oddziałując na choroby od zespołu suchego oka po jaskrę. Badania na zwierzętach pokazują, że przywrócenie korzystnych metabolitów jelitowych (np. maślanu, UDCA) tłumi stan zapalny oka i może nawet obniżać CWG (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Badania na ludziach są nieliczne, ale sugerują możliwe korzyści z probiotyków w stanach zapalnych oka (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Starzenie się i zdrowie metaboliczne dodatkowo łączą te systemy, ponieważ inflammaging i dysbioza wraz z wiekiem pogarszają stan zapalny oka. W przyszłości potrzebne są rygorystycznie zaprojektowane badania kliniczne, aby przetestować specyficzne szczepy probiotyków, prebiotyki lub terapie metabolitami dla oka. Jeśli okażą się skuteczne, modulowanie mikrobiomu jelitowego mogłoby stać się bezpiecznym i innowacyjnym sposobem wspierania zdrowia oczu, uzupełniającym tradycyjne leczenie obniżające CWG i leki immunosupresyjne.