Įvadas

Glaukoma yra pagrindinė negrįžtamo apakimo priežastis, pasižyminti progresuojančia tinklainės ganglijų ląstelių (TGL) žūtimi ir regos nervo pažeidimu. Ji dažnai susijusi su padidėjusiu akispūdžiu (AKS) dėl trabekulinio tinklo (TT) nutekėjimo sistemos disfunkcijos, taip pat su su amžiumi susijusia TGL aksonų neurodegeneracija. Amžius yra stipriausias rizikos veiksnys: senėjimas sukelia oksidacinį stresą, mitochondrijų nykimą, pažeistų baltymų ir ląstelių kaupimąsi bei lėtinį uždegimą – visa tai prisideda prie glaukomos patofiziologijos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Biologai, tiriantys senėjimą („ilgaamžiškumo kelius“), nustatė pagrindinius reguliatorius – AMPK, mTOR, sirtuinus, autofagiją ir ląstelių senėjimą – kurie reguliuoja medžiagų apykaitos sveikatą ir audinių palaikymą. Šie keliai sutampa su glaukomos mechanizmais: pavyzdžiui, autofagijos disfunkcija ir uždegimas yra susiję tiek su neuronų praradimu, tiek su TT nepakankamumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Transliaciniai tyrimai dabar kelia klausimą, ar mityba ar papildai, modifikuojantys šiuos kelius, gali apsaugoti senėjantį regos nervą ir TT. Šiame straipsnyje apžvelgiama, kaip kiekvienas pagrindinis kelias susijęs su glaukomos biologija, išskiriami jį veikiantys papildai ir siūlomi biožymenys (pvz., NAD⁺ lygis, citokinai ir OCT vaizdavimas) poveikiui matuoti. Taip pat aptariame kritinius trūkumus – ypač kontroliuojamų tyrimų, lyginančių šiuos papildus su standartiniu akispūdį mažinančiu gydymu, trūkumą – kuriuos reikia spręsti norint pereiti nuo mokslinių tyrimų prie klinikinės praktikos.

Ilgaamžiškumo keliai glaukomos patofiziologijoje

Energijos jutimas: AMPK ir mTOR

AMPK (adenozino monofosfatu aktyvuota protein kinazė) ir mTOR (rapamicino mechanistinis taikinys) yra maistinių medžiagų/energijos jutikliai, kurie reguliuoja ląstelių išgyvenimą ir augimą. AMPK aktyvuojama esant mažai energijos (didelis AMP/ADP) ir skatina katabolizmą bei autofagiją, o mTOR aktyvi esant gausiai maistinių medžiagų ir skatina augimą bei baltymų sintezę. Senėjančiuose audiniuose AMPK signalizacija linkusi mažėti, o mTOR signalizacija yra santykinai sustiprėjusi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), slopindama autofagiją ir atsparumą stresui. Glaukomoje sutrikusi AMPK/mTOR veikla prisideda prie ligos: pavyzdžiui, padidėjęs mTOR aktyvumas gali sukelti fibrotinį randėjimą regos nervo diske ir TT ekstraląstelinėje matricoje, pablogindamas AKS padidėjimą ir aksonų pažeidimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ir atvirkščiai, AMPK aktyvavimas (pvz., vaistais, tokiais kaip metforminas) turi antifibrotinį ir neuroprotekcinį poveikį. Pažymėtina, kad dideli stebėjimo tyrimai parodė, jog cukriniu diabetu sergantiems pacientams, vartojantiems metforminą, buvo žymiai mažesnė glaukomos išsivystymo rizika nei tiems, kurie vartojo kitus vaistus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), kas rodo AMPK tarpininkaujančio metabolizmo svarbą regos nervo pažeidžiamumui. Pranešami mechanizmai apima AMPK skatinamą autofagiją ir antioksidacinę apsaugą streso paveiktose TGL ir TT ląstelėse. Šio kelio nutraceutiniai moduliatoriai apima berberiną ir alfa-lipoinę rūgštį, kurie aktyvuoja AMPK medžiagų apykaitos audiniuose, nors tiesioginių duomenų apie glaukomą yra nedaug. (Rapamicinas slopina mTOR ir gali sukelti autofagiją neuronuose, tačiau, būdamas stiprus imunosupresinis vaistas, jis nėra maisto papildas.) Apibendrinant, energijos jutimo pusiausvyros atkūrimas link AMPK aktyvacijos ir mTOR slopinimo gali apsaugoti senėjančius TT ir regos nervą, sustiprindamas autofagiją ir sumažindamas fibrozę (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Sirtuinai ir NAD⁺ metabolizmas

Sirtuinai yra nuo NAD⁺ priklausomos deacetilazės, reguliuojančios atsparumą stresui ir mitochondrijų funkciją. Pavyzdžiui, SIRT1 deacetilina transkripcijos faktorius, kad sustiprintų antioksidantinius genus, o SIRT6 TGL ląstelėse palaiko chromatino stabilumą ir metabolizmą. Glaukomos tyrimai rodo, kad sirtuinų lygis mažėja su amžiumi: Sirt6 pašalinimas pelėms sukėlė pagreitintą TGL praradimą ir regos nervo degeneraciją net ir be aukšto AKS (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ir atvirkščiai, Sirt6 stiprinimas (genetiškai ar mažos molekulės aktyvatoriais) žymiai apsaugojo TGL tiek normalaus spaudimo, tiek aukšto AKS glaukomos modeliuose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kadangi sirtuinams reikalingas NAD⁺, ląstelių NAD⁺ lygis yra kritiškai svarbus. Senėjimas ir glaukoma yra susiję su sisteminiu NAD⁺ sumažėjimu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pelės glaukomos modelyje nikotinamidas (vitaminas B3), NAD⁺ biosintezės pirmtakas, dramatiškai apsaugojo TGL somas, aksonus ir dendritus įvairiuose pažeidimo paradigmuose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nikotinamidas užkirto kelią metaboliniam nepakankamumui ir mitochondrijų disfunkcijai glaukominėse TGL ląstelėse, efektyviai „panaikindamas“ su liga susijusius metabolinius sutrikimus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie atradimai rodo, kad NAD⁺ metabolizmo/SIRT keliai yra kritiškai svarbūs glaukoma: NAD⁺ praradimas daro TGL pažeidžiamas, o NAD⁺ padidinimas (per nikotinamidą ar susijusius junginius) sustiprina ląstelių atsinaujinimą ir išgyvenimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Šį kelią veikiantys papildai apima patį nikotinamidą (vitaminą B3) ir naujos kartos NAD⁺ pirmtakus, tokius kaip nikotinamido ribozidas ar mononukleotidas. Žymus tyrimas su pelėmis net parodė, kad maistinis niacinamidas užkirto kelią glaukomai senoms pelėms, stiprindamas tinklainės NAD⁺ ir mitochondrijų sveikatą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Žmonių tyrimai vyksta: klinikiniai tyrimai atliekami, siekiant išbandyti nikotinamido ribozidą glaukomos neuroprotekcijai. Kiti sirtuinų aktyvatoriai, tokie kaip resveratrolis (polifenolis, randamas vynuogėse), imituoja kai kuriuos senėjimo pranašumus, stiprindami SIRT1 aktyvumą. Keliuose regos nervo pažeidimo graužikų modeliuose resveratrolis padidino SIRT1 ekspresiją, slopino TGL apoptozę ir sumažino oksidacinį stresą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Naujausia ikiklinikinių tyrimų sisteminė apžvalga ir meta-analizė patvirtina, kad resveratrolio gydymas lėtina tinklainės plonėjimą ir pagerina TGL išgyvenamumą eksperimentinėje glaukomoje (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tačiau trūksta resveratrolio tyrimų žmonėms, sergantiems glaukoma. Vis dėlto šie duomenys patvirtina, kad NAD⁺/sirtuino funkcijos palaikymas (su B3 vitaminais arba SIRT aktyvuojančiomis fitocheminėmis medžiagomis) gali sumažinti su amžiumi susijusią neurodegeneraciją glaukoma.

Autofagija ir proteostazė

Autofagija yra ląstelių „perdirbimo“ sistema, kuri pašalina pažeistus baltymus ir organeles. Ji glaudžiai susijusi tiek su AMPK/mTOR, tiek su sirtuinų keliais: AMPK aktyvacija ir sirtuinų aktyvumas gali sukelti autofagiją, o mTOR ją slopina. Autofagijos efektyvumas paprastai mažėja su amžiumi, sukeldamas toksinių atliekų kaupimąsi. Glaukomoje autofagija iš tiesų yra sutrikusi tiek TT ląstelėse, tiek regos nerve (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pavyzdžiui, senos ar streso paveiktos TT ląstelės rodo sutrikusį autofaginį srautą ir oksiduotų baltymų kaupimąsi, kas prisideda prie nutekėjimo pasipriešinimo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Panašiai, TGL ląstelės, esančios po dideliu spaudimu, demonstruoja defektinę autofagiją, kuri atsiranda prieš apoptozę (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tyrimai su gyvūnais rodo, kad autofagijos stiprinimas gali apsaugoti akį. Pavyzdžiui, sisteminis gydymas rapamicinu ar badavimas (abu autofagijos stimuliatoriai) palaikė autofagiją po tinklainės pažeidimo ir skatino TGL išgyvenimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kitas tyrimas parodė, kad kasdienis spermidino vartojimas (maistinis poliaminas, skatinantis autofagiją) žymiai sumažino TGL žūtį po regos nervo sutraiškymo pelėms (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Spermidinu gydytose akyse buvo mažiau oksidacinio streso, sumažėjo uždegiminiai signalai ir net pagerėjo aksonų regeneracija (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie atradimai rodo, kad autofagijos stiprikliai galėtų padėti pašalinti ląstelių pažeidimus glaukoma.

Galimi papildai, skatinantys autofagiją, apima spermidiną (randamą sojoje, grybuose, brandintame sūryje) ir augalinius polifenolius, tokius kaip resveratrolis (jau minėtas) ir kurkuminas. Daugelis šių junginių rodo persidengiantį poveikį: pavyzdžiui, resveratrolis, kaip SIRT1 aktyvatorius, taip pat gali sukelti autofagiją, o kurkuminas mažina baltymų agregaciją ir stiprina ląstelių valymo kelius. Naujausia apžvalga pabrėžia, kad nustatyti autofagijos induktoriai (įskaitant kalorijų apribojimo mimikus) yra perspektyvūs akių ligoms gydyti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Taigi, autofagijos tikslinimas gali vienu metu palengvinti TT ląstelių pažeidimus ir TGL stresą, pašalindamas netinkamai susiformavusius baltymus ir disfunkcines mitochondrijas.

Ląstelių senėjimas ir uždegimas

Ląstelių senėjimas yra negrįžtamas ląstelės ciklo sustabdymas, atsirandantis dėl streso ar pažeidimo. Senėjančios ląstelės kaupiasi su amžiumi ir išskiria uždegimą skatinantį citokinų ir proteazių mišinį, žinomą kaip su senėjimu susijęs sekrecinis fenotipas (SASP). Tai gali sukelti lėtinį žemo lygio uždegimą ir audinių disfunkciją. Glaukomoje įrodymai rodo senėjimą tiek TT, tiek neuroninėse ląstelėse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Senėjančios TT ląstelės buvo pastebėtos akyse su padidėjusiu AKS; jos sustingdo nutekėjimo takus ir išskiria uždegiminius faktorius, kurie gali pabloginti trabekulinį nepakankamumą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Panašiai, streso paveiktos TGL ląstelės demonstruoja senėjimo žymenis, o senėjančiuose regos nervuose kaupiasi senėjančios glijos ląstelės, formuojančios toksinę aplinką (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Svarbu tai, kad senėjančių ląstelių eliminavimas parodė naudą eksperimentinėje glaukomoje. Pagrindinėje senėjimo apžvalgoje terapijos, kurios pašalina arba slopina senėjančias ląsteles, palengvino TGL praradimą ir pagerino regėjimą glaukomos modeliuose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai pabrėžia, kad senėjimas greičiausiai vaidina priežastinį vaidmenį. Taigi, papildai, veikiantys senėjimą ar uždegimą, gali padėti. Žinomi senolitiniai junginiai apima kvercetiną ir fizetiną (augalinius flavonolius), kurie selektyviai naikina senėjančias ląsteles senėjančiuose audiniuose. Nors trūksta tiesioginių glaukomos tyrimų, šie senolitikai (tyrimuose dažnai derinami su vaistu dasatinibu) parodė perspektyvą kituose su amžiumi susijusių ligų modeliuose ir teoriškai galėtų sumažinti SASP sukeltą žalą akyje.

Praktiškai, priešuždegiminiai nutraceutikai taip pat persidengia čia. Kurkuminas (ciberžolė) yra klasikinis priešuždegiminis antioksidantas. Kultivuojamose TT ląstelėse, paveiktose oksidacinio streso, kurkuminas smarkiai slopino SASP faktorius (pvz., IL-6, IL-8 ir ELAM-1) ir užkirto kelią senėjimo žymenų aktyvavimui (iovs.arvojournals.org). Šios kurkuminu gydytos TT ląstelės turėjo mažiau reaktyviųjų deguonies rūšių ir mažiau apoptozinių ląstelių (1 pav.). Žaliosios arbatos polifenolis EGCG yra dar vienas priešuždegiminis agentas: gyvūnų glaukomos modeliai rodo, kad geriamasis EGCG žymiai pagerino TGL išgyvenamumą, sumažindamas proapoptozinius baltymus (Bax) ir uždegiminius signalus (iNOS) regos nerve (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Taigi, antioksidaciniai-priešuždegiminiai papildai (kurkuminas, EGCG ir kt.) gali sumažinti lėtinį uždegimą, susijusį su senėjančiomis TT ir neuronais, papildydami tiesioginį senėjimo tikslinimą.

Papildai ir jų įrodymai

Kai kurie maisto papildai buvo pasiūlyti moduliuoti šiuos ilgaamžiškumo kelius glaukoma. Įrodymai labai skiriasi priklausomai nuo junginio ir apima nuo ląstelių/gyvūnų eksperimentų iki nedidelių žmonių tyrimų. Čia apibendriname pavyzdžius, atsižvelgdami į įrodymų hierarchiją (preklinikiniai vs klinikiniai):

- Nikotinamidas (Vitaminas B3): Kaip aptarta, didelės dozės nikotinamidas dramatiškai apsaugojo TGL pelės glaukomos modeliuose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai yra stiprūs ikiklinikiniai įrodymai (recenzuoti Redox Biology). Epidemiologiniai įrodymai (diabetu sergantiems pacientams) rodo ryšį su mažesne glaukomos rizika (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Žmonių tyrimai vyksta dabar: atsitiktinių imčių nikotinamido ribozido (kito NAD⁺ pirmtako) tyrimas su glaukomos pacientais. Šiuo metu nėra didelių RCT duomenų apie nikotinamidą žmogaus glaukoma, todėl klinikinis veiksmingumas neįrodytas.

- Resveratrolis/Pterostilbenas: Šie sirtuiną aktyvuojantys polifenoliai nuolat rodo naudą gyvūnų modeliuose. Frontiers meta-analizė nustatė, kad resveratrolio gydymas graužikams padidino SIRT1 lygį, slopino uždegiminius citokinus ir apsaugojo TGL nuo žūties (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Taigi ikiklinikiniai įrodymai yra aiškūs. Tačiau žmonių tyrimai nebuvo atlikti (ir resveratrolio biologinis prieinamumas per burną yra mažas), todėl tai išlieka įtikinama hipotezė, pagrįsta tik pagrindiniais mokslo duomenimis.

- Kofermentas Q10: Mitochondrijų antioksidantas, dažnai klasifikuojamas kaip papildas. Akių hipertenzijos gyvūnų modeliai parodė, kad KoQ10 gali išsaugoti mitochondrijų funkciją ir sumažinti TGL praradimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kai kurie nedideli klinikiniai tyrimai (pavyzdžiui, vietiniai KoQ10 lašai su vitaminu E pseudoeksfoliacinės glaukomos atveju) praneša apie pagerėjusius elektrofiziologinius žymenis, tačiau tvirtų tyrimų įrodymų yra nedaug. KoQ10 iliustruoja antioksidantinį metodą, atitinkantį ilgaamžiškumą, tačiau reikia daugiau tyrimų.

- Citikolinas (CDP-cholinas): Fosfolipidų membranų pirmtakas, citikolinas, manoma, stabilizuoja neuronų membranas ir neurotransmiterius. Perspektyviame klinikiniame tyrime (n≈22), geriamasis citikolinas, vartojamas kartu su standartine AKS terapija, per 6 mėnesius pagerino regos sužadintus potencialus ir parodė tendencijas link storesnių nervinių skaidulų sluoksnių (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai rodo galimą neuroprotekciją pacientams. Tačiau šiame tyrime trūko placebo kontrolės, o rezultatai buvo nedideli. Citikolinas priskiriamas turinčiam tam tikrus žmonių duomenis (II klasės įrodymai), tačiau be didelio atsitiktinių imčių tyrimo.

- Kurkuminas: Daugybė laboratorinių tyrimų rodo apsauginį poveikį TT ir tinklainei. Kultūroje kurkuminas užkirto kelią TT ląstelių žūčiai ir senėjimui esant oksidaciniam stresui (iovs.arvojournals.org). Gyvūnų glaukomos ar tinklainės pažeidimo modeliuose kurkuminas sumažino ROS, kaspazės aktyvumą ir palaikė tinklainės struktūrą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šios transliacinės istorijos yra drąsinančios, tačiau klinikinių tyrimų su glaukoma beveik nėra. Kurkumino prastas įsisavinimas įprasta forma taip pat yra apribojimas (mokslininkai tiria nano-formuluotes, kad tai išspręstų (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)).

- EGCG (žaliosios arbatos ekstraktas): Graužikų glaukomos modeliuose geriamasis EGCG skatino TGL išgyvenimą ir padidino neurofilamentų baltymus regos nerve (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jis veikė kaip ROS naikintojas ir antiapoptozinis agentas. Vienas nedidelis žmonių tyrimas (nepakankamai didelis, kad būtų galutinis) išbandė GTE papildus normalaus spaudimo glaukomai su įvairiais rezultatais. Ikiklinikiniai duomenys yra tvirti, tačiau klinikinis patvirtinimas laukia kontroliuojamų tyrimų.

- Berberinas: Alkaloidas (iš tokių augalų kaip auksašaknė), kuris aktyvuoja AMPK ir turi priešuždegiminių savybių. Ikiklinikiniai tinklainės tyrimai rodo, kad berberinas apsaugo TGL diabetiniuose ir eksitotoksiniuose modeliuose, moduliuodamas oksidacinį stresą ir uždegimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nėra tiesioginių žmonių duomenų apie berberiną glaukomos atveju. Berberinas dažnai vartojamas metabolinio sindromo pacientų, kas gali netiesiogiai pagerinti akių kraujotaką, tačiau vėlgi nėra tyrimų.

- Spermidinas: Natūraliai atsirandantis poliaminas (gausiai randamas tam tikruose sūriuose, sojoje ir kt.), kuris skatina autofagiją. Ryškus tyrimas su pelėmis, kurioms kasdien buvo duodama spermidino su geriamuoju vandeniu, nustatė sumažėjusią TGL apoptozę po regos nervo pažeidimo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Spermidinas taip pat slopino uždegimą tinklainėje ir net pagerino aksonų regeneraciją (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mūsų žiniomis, žmonių glaukomos tyrimų nėra, tačiau gyvūnų įrodymai yra autofagijos orientuotos papildymo koncepcijos patvirtinimas.

- Senolitikai (pvz., kvercetinas, fizetinas): Šie flavonoidai gali selektyviai naikinti senėjančias ląsteles senėjančiuose audiniuose. Nors senolitikai parodė perspektyvą su amžiumi susijusių sutrikimų atveju (o senėjimo hipotezė yra stipri glaukoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), konkrečių duomenų apie glaukomą trūksta. Vis dėlto, šie junginiai yra įtraukti į kai kurių ilgaamžiškumo papildų režimus ir teoriškai galėtų sumažinti SASP senėjančioje akyje. Tai sritis, kuriai reikia tyrimų.

Apibendrinant, įrodymų hierarchija yra daugiausia ikiklinikinė. Dauguma papildų turi gyvūnų ar in vitro tyrimų palaikymą (kaip nurodyta aukščiau), o klinikiniai įrodymai žmogaus glaukoma yra itin riboti arba tik bandomojo lygio. Dar neatlikti aukšto lygio atsitiktinių imčių tyrimai, lyginantys šias medžiagas su placebu ar standartine terapija glaukomos pacientams (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai yra didelis trūkumas, perkeliant ilgaamžiškumo mokslą į klinikinę praktiką.

Biožymenys transliaciniams tyrimams

Norint išbandyti šias idėjas su žmonėmis, būtini tinkami biožymenys ir galutiniai rezultatai. Iškyla trys bendros strategijos:

- NAD⁺ ir metaboliniai žymenys. Kadangi NAD⁺/sirtuinų ašis yra centrinė, NAD⁺ lygio (arba NAD⁺/NADH santykio) matavimas kraujyje ar audiniuose galėtų parodyti, ar intervencija pasiekia tikslą. Glaukomos ekspertai siūlo, kad sisteminė NAD⁺ redokso būsena gali koreliuoti su regos nervo jautrumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Praktiškai klinikiniai tyrimai galėtų matuoti plazmos NAD⁺ (arba jo vitaminų nikotinamido, nikotino rūgšties) prieš ir po papildymo, kad įvertintų metabolinį poveikį. Kiti tyrimai galėtų stebėti ląstelių bioenergetiką (pvz., PBMC mitochondrijų funkciją).

- Uždegiminiai/SASP tyrimai. Kadangi senėjimo glaukoma apima uždegimą ir senėjimą, citokinų profiliavimas kraujyje ar akies skysčiuose galėtų būti rodiklis. Pavyzdžiui, IL-6, TNF-α, IL-1β, CCL2 (MCP-1) ar β-galaktozidazės (senėjimo žymens) lygiai gali atspindėti audinio aplinką. Kai kurie tyrimai matavo TGF-β, TNF-α ir chemokinus akies vandeniniame humore ar stiklakūnyje glaukomos akyse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), tačiau net periferiniai (serumo) tyrimai gali duoti užuominų apie sisteminį uždegimą. Transliacinis tyrimas galėtų apimti daugelio citokinų tyrimą, kad būtų galima nustatyti, ar papildas sumažina pro-uždegiminius žymenis ar SASP faktorius, palyginti su pradiniu lygiu.

- OCT struktūriniai matavimai. Optinė koherentinė tomografija (OCT) yra neinvazinis vaizdavimo biožymuo, jau naudojamas klinikinėje praktikoje. Peripapiliarinio RNS sluoksnio storis (tinklainės nervinių skaidulų sluoksnis aplink regos diską) yra kiekybinis aksonų matavimas. RNS sluoksnio praradimas atsiranda anksti glaukoma, dažnai metais anksčiau nei regos lauko praradimas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Taigi, klinikiniame tyrime, RNS sluoksnio storio (arba geltonosios dėmės ganglijų ląstelių sluoksnio storio) stebėjimas OCT yra galingas struktūrinis galutinis rezultatas. Jei papildas tikrai apsaugo neuronus, jis turėtų lėtinti RNS sluoksnio plonėjimą laikui bėgant. Papildomos OCT pagrįstos priemonės (pvz., regos nervo galvutės morfologija arba OCT-A kraujagyslių srautas) taip pat gali būti tiriamos.

Kartu šie biožymenys (metaboliniai, uždegiminiai ir vaizdavimo) galėtų būti įtraukti į transliacinius tyrimus. Pavyzdžiui, tyrimas galėtų atsitiktinių imčių principu suskirstyti glaukomos pacientus į didelės dozės nikotinamido ir placebo grupes (be AKS mažinančių lašų) ir matuoti serumo NAD⁺, uždegiminių citokinų grupę ir OCT RNS sluoksnį pradiniame etape ir po 6-12 mėnesių. Nuolatiniai pokyčiai tada galėtų susieti ilgaamžiškumo kelio moduliavimą su klinikiniais rezultatais. Šiuo metu tokie integruoti tyrimai yra daugiausia hipotetiniai, tačiau sistema egzistuoja.

Trūkumai ir ateities kryptys

Ilgaamžiškumo mokslo perkėlimas į glaukomos priežiūrą susiduria su keliais trūkumais. Visų pirma, trūksta aukštos kokybės klinikinių tyrimų. Iki šiol nėra atsitiktinių imčių, dvigubai aklų tyrimų, lyginančių į ilgaamžiškumą orientuotus papildus tiesiogiai su standartiniu glaukomos gydymu (t. y., AKS mažinančiais lašais ar operacija) arba placebu. Dauguma turimų žmonių duomenų yra atvejo aprašymai, nedidelės atviros serijos ar epidemiologinės asociacijos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Be RCT negalime įvertinti tikrojo veiksmingumo ar optimalaus dozavimo.

Antra, reikia išaiškinti šių papildų dozavimą, formuluotę ir saugumą glaukomos pacientams. Pavyzdžiui, nikotinamidas neuroprotekciniame lygyje (1,5–3 g/d.) yra daug didesnis nei įprastas maisto suvartojimas ir gali turėti šalutinių poveikių. Resveratrolis ir kurkuminas prastai pasisavinami. Turi būti įrodyta ilgalaikė sauga pagyvenusiems žmonėms (kurie dažnai vartoja kelis vaistus).

Trečia, atviras klausimas, kaip integruoti į standartinę priežiūrą. Bet koks papildų tyrimas greičiausiai būtų papildomas AKS kontrolei; šių tyrimų, lyginančių (papildas + AKS terapija prieš vien AKS terapija), projektavimas yra esminis. Galutiniai rezultatai turi būti kruopščiai pasirinkti: regos lauko praradimo ir RNS sluoksnio plonėjimo lėtinimas per 1–2 metus, kartu su pacientų praneštais rezultatais.

Galiausiai, patys biožymenys turi būti patvirtinti. Pavyzdžiui, dar reikia įrodyti, kad padidėjęs NAD⁺ kiekis kraujyje lemia NAD⁺ kiekį tinklainėje ar neuroprotekciją. Panašiai, kurie citokinai geriausiai atspindi glaukomos sukeltą stresą, nėra tvirtai nustatyta.

Trumpai tariant, yra daug žadančių laboratorinių tyrimų, rodančių, kad AMPK/mTOR, sirtuinų, autofagijos ir senėjimo tikslinimas galėtų būti naudingas glaukomai (1 pav.). Papildai, tokie kaip nikotinamidas, resveratrolis, kurkuminas, EGCG ir citikolinas, turi įtikimus mechanizmus ir tam tikrus patvirtinančius įrodymus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (iovs.arvojournals.org). Tačiau griežtas nuo mokslinių tyrimų iki klinikinės praktikos perkėlimas dar turi būti atliktas. Gerai suprojektuoti klinikiniai tyrimai, naudojant čia aptartus biožymenis, yra būtini, norint nustatyti, ar šios ilgaamžiškumu pagrįstos intervencijos tikrai sukuria papildomą vertę be įprasto akispūdžio mažinimo.

Apšviesdami ryšius tarp senėjimo kelių ir glaukomos pažeidimų, galime nubrėžti tyrimų kelią. Idealiu atveju, ateities tyrimai išbandys tikslinius papildų režimus (atskirai ar kartu) prieš placebą pacientams, stratifikuos pagal rizikos biožymenis (pvz., žemas NAD⁺, didelis uždegimas) ir naudos OCT/TGL funkciją kaip rezultatus. Toks darbas galiausiai galėtų patvirtinti – arba paneigti – viltį, kad ilgaamžiškumo kelių moduliavimas gali sulėtinti „tylųjį regos vagį“.