Ievads

Glaukoma ir viens no galvenajiem neatgriezeniska akluma cēloņiem, ko raksturo progresējoša tīklenes ganglija šūnu (RGC) nāve un redzes nerva bojājumi. Bieži vien tā ietver paaugstinātu intraokulāro spiedienu (IOP) trabekulārā tīklojuma (TT) aizplūdes sistēmas disfunkcijas dēļ, kā arī ar vecumu saistītu RGC aksonu neirodeģenerāciju. Vecums ir spēcīgākais riska faktors: novecošanās izraisa oksidatīvo stresu, mitohondriju darbības pasliktināšanos, bojātu proteīnu un šūnu uzkrāšanos, kā arī hronisku iekaisumu – tas viss veicina glaukomas patofizioloģiju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Biologi, kas pēta novecošanos ("ilgtermiņa ceļi"), ir identificējuši galvenos regulatorus – AMPK, mTOR, sirtuīnus, autofāgiju un šūnu novecošanos –, kas pārvalda vielmaiņas veselību un audu uzturēšanu. Šie ceļi pārklājas ar mehānismiem glaukomā: piemēram, autofāgijas disfunkcija un iekaisums ir saistīti gan ar neironu zudumu, gan ar TT mazspēju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Translocionālie pētījumi tagad jautā, vai uzturs vai uztura bagātinātāji, kas modulē šos ceļus, var aizsargāt novecojošo redzes nervu un TT. Šis raksts kartē katru galveno ceļu uz glaukomas bioloģiju, izceļ uztura bagātinātājus, kas tos ietekmē, un iesaka biomarķierus (piemēram, NAD⁺ līmeni, citokīnus un OCT attēlveidošanu), lai mērītu ietekmi. Mēs apspriežam arī kritiskās nepilnības – īpaši kontrolētu pētījumu trūkumu, kas salīdzinātu šos uztura bagātinātājus ar standarta IOP pazeminošo aprūpi –, kas jārisina, lai pārietu no laboratorijas uz pacienta gultu.

Ilgmūžības ceļi glaukomas patofizioloģijā

Enerģijas uztveršana: AMPK un mTOR

AMPK (adenozīna monofosfāta aktivētā proteīnkināze) un mTOR (rapamicīna mehāniskais mērķis) ir barības vielu/enerģijas sensori, kas regulē šūnu izdzīvošanu un augšanu. AMPK tiek aktivēta zemas enerģijas (augsts AMP/ADP) apstākļos un veicina katabolismu un autofāgiju, savukārt mTOR ir aktīva, ja ir pietiekami daudz barības vielu, un veicina augšanu un proteīnu sintēzi. Novecojošos audos AMPK signalizācija mēdz samazināties, savukārt mTOR signalizācija ir relatīvi uzlabota (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), nomācot autofāgiju un stresa izturību. Glaukomā deregulēta AMPK/mTOR veicina slimības attīstību: piemēram, palielināta mTOR aktivitāte var veicināt fibrozu rētu veidošanos redzes nerva galvā un TT ekstracelulārajā matricā, pasliktinot IOP paaugstināšanos un aksonu bojājumus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Savukārt AMPK aktivizēšanai (piemēram, ar medikamentiem, piemēram, metformīnu) ir pretfibrotiska un neiroprotektīva iedarbība. Jāatzīmē, ka lieli novērojumu pētījumi ir atklājuši, ka diabēta slimniekiem, kuri lietoja metformīnu, bija ievērojami mazāks glaukomas attīstības risks nekā tiem, kuri lietoja citus medikamentus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), kas norāda uz AMPK mediēto vielmaiņu redzes nerva neaizsargātībā. Ziņotie mehānismi ietver AMPK veicināto autofāgiju un antioksidantu aizsardzību stresa apstākļos esošajās RGC un TT šūnās. Nutraceutiski modulatori šim ceļam ietver berberīnu un alfa-lipoiskābskābi, kas aktivizē AMPK vielmaiņas audos, lai gan tiešie glaukomas dati ir ierobežoti. (Rapamicīns inhibē mTOR un var inducēt autofāgiju neironos, taču kā spēcīgs imūnsupresants tas nav uztura bagātinātājs.) Rezumējot, enerģijas uztveres līdzsvarošana AMPK aktivācijas un mTOR inhibīcijas virzienā var aizsargāt novecojošo TT un redzes nervu, uzlabojot autofāgiju un samazinot fibrozi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Sirtuīni un NAD⁺ metabolisms

Sirtuīni ir NAD⁺ atkarīgās deacetilāzes, kas regulē stresa rezistenci un mitohondriju funkciju. Piemēram, SIRT1 deacetilizē transkripcijas faktorus, lai pastiprinātu antioksidantu gēnus, un SIRT6 RGC uztur hromatīna stabilitāti un vielmaiņu. Glaukomas pētījumi liecina, ka sirtuīnu līmenis samazinās ar vecumu: Sirt6 delecija pelēm izraisīja paātrinātu RGC zudumu un redzes nerva deģenerāciju pat bez augsta IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Savukārt Sirt6 uzlabošana (ģenētiski vai ar mazmolekulāriem aktivatoriem) ievērojami aizsargāja RGC gan normāla spiediena, gan augsta IOP glaukomas modeļos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tā kā sirtuīniem ir nepieciešams NAD⁺, šūnu NAD⁺ līmenis ir izšķirošs. Novecošanās un glaukoma ir saistītas ar sistēmisku NAD⁺ līmeņa pazemināšanos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pelēm ar glaukomas modeli nikotīnamīds (B3 vitamīns), NAD⁺ biosintēzes priekštecis, ievērojami aizsargāja RGC somu, aksonus un dendrītus dažādos bojājumu scenārijos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nikotīnamīds novērsa vielmaiņas mazspēju un mitohondriju disfunkciju glaukomatozās RGC, efektīvi “apgriežot” ar slimību saistītās vielmaiņas traucējumus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie atklājumi liecina, ka NAD⁺ metabolisms/SIRT ceļi ir kritiski glaukomas attīstībā: NAD⁺ zudums padara RGC neaizsargātas, savukārt NAD⁺ paaugstināšana (ar nikotīnamīdu vai saistītiem savienojumiem) uzlabo šūnu atjaunošanos un izdzīvošanu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Uztura bagātinātāji, kas mērķē šo ceļu, ietver pašu nikotīnamīdu (B3 vitamīns) un nākamās paaudzes NAD⁺ priekštečus, piemēram, nikotīnamīda ribozīdu vai mononukleotīdu. Ievērojams pētījums ar pelēm pat parādīja, ka uzturā esošs niacīnamīds novērsa glaukomu vecākām pelēm, nostiprinot tīklenes NAD⁺ un mitohondriju veselību (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rodas pētījumi ar cilvēkiem: noris klīniskie pētījumi, lai pārbaudītu nikotīnamīda ribozīdu glaukomas neiroprotekcijai. Citi sirtuīnu aktivatori, piemēram, resveratols (polifenols vīnogās), imitē dažus novecošanās ieguvumus, uzlabojot SIRT1 aktivitāti. Vairākos grauzēju modeļos ar redzes nerva bojājumiem resveratols palielināja SIRT1 ekspresiju, nomāca RGC apoptozi un samazināja oksidatīvo stresu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nesenā preklīnisko pētījumu sistemātiskā pārskatā un meta-analīzē apstiprināts, ka resveratola ārstēšana palēnina tīklenes retināšanos un uzlabo RGC izdzīvošanu eksperimentālās glaukomas gadījumā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tomēr trūkst pētījumu ar cilvēkiem par resveratolu glaukomas ārstēšanā. Tomēr šie dati apstiprina koncepciju, ka NAD⁺/sirtuīnu funkcijas atbalstīšana (ar B3 vitamīniem vai SIRT aktivizējošām fitoķīmiskām vielām) var mazināt ar vecumu saistīto neirodeģenerāciju glaukomas gadījumā.

Autofāgija un proteostāze

Autofāgija ir šūnu “pārstrādes” sistēma, kas attīra bojātus proteīnus un organellus. Tā ir cieši saistīta gan ar AMPK/mTOR, gan ar sirtuīnu ceļiem: AMPK aktivizēšana un sirtuīnu aktivitāte var inducēt autofāgiju, savukārt mTOR to nomāc. Autofāgijas efektivitāte parasti samazinās ar vecumu, kā rezultātā uzkrājas toksiski atkritumi. Glaukomā autofāgija ir deregulēta gan TT šūnās, gan redzes nervā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Piemēram, novecojušās vai stresa apstākļos esošās TT šūnas uzrāda traucētu autofāgisko plūsmu un oksidēto proteīnu uzkrāšanos, kas veicina aizplūdes pretestību (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Līdzīgi, RGCs augsta spiediena apstākļos uzrāda defektīvu autofāgiju, kas notiek pirms apoptozes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka autofāgijas uzlabošana var aizsargāt aci. Piemēram, sistēmiska ārstēšana ar rapamicīnu vai badošanās (abi autofāgijas stimulatori) uzturēja autofāgiju pēc tīklenes bojājumiem un veicināja RGC izdzīvošanu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cits pētījums parādīja, ka ikdienas spermidīna uzņemšana (uztura poliamīns, kas inducē autofāgiju) ievērojami samazināja RGC nāvi pēc redzes nerva saspiešanas pelēm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Spermidīnu saņēmušajās acīs bija mazāk oksidatīvā stresa, samazināta iekaisuma signalizācija un pat uzlabota aksonu reģenerācija (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie atklājumi liecina, ka autofāgijas uzlabotāji var palīdzēt attīrīt šūnu bojājumus glaukomas gadījumā.

Potenciālie uztura bagātinātāji autofāgijas inducēšanai ietver spermidīnu (atrodams sojas produktos, sēnēs, nobriedušā sierā) un augu polifenolus, piemēram, resveratolu (jau minēts) un kurkumīnu. Daudziem no šiem savienojumiem ir pārklājoša iedarbība: piemēram, resveratols kā SIRT1 aktivators var izraisīt arī autofāgiju, un kurkumīns samazina proteīnu agregāciju un uzlabo šūnu attīrīšanas ceļus. Nesenais pārskats uzsver, ka zināmi autofāgijas induktori (tostarp kaloriju ierobežošanas mītiķi) ir daudzsološi acu slimību ārstēšanā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tādējādi, mērķējot autofāgiju, vienlaicīgi var mazināt TT šūnu bojājumus un RGC stresu, attīrot nepareizi salocītus proteīnus un disfunkcionālus mitohondrijus.

Šūnu novecošanās un iekaisums

Šūnu novecošanās ir neatgriezeniska šūnu cikla apstāšanās, kas notiek stresa vai bojājumu ietekmē. Novecojošās šūnas uzkrājas ar vecumu un izdala pro-iekaisuma citokīnu un proteāžu maisījumu, kas pazīstams kā novecošanās saistītais sekretorais fenotips (SASP). Tas var veicināt hronisku zema līmeņa iekaisumu un audu disfunkciju. Glaukomā pierādījumi liecina par novecošanos gan TT, gan neironu šūnās (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Novecojušās TT šūnas ir novērotas acīs ar paaugstinātu IOP; tās padara aizplūdes ceļus stīvākus un izdala iekaisuma faktorus, kas var pasliktināt trabekulāro mazspēju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tāpat stresa apstākļos esošās RGCs uzrāda novecošanās marķierus, un novecojuši redzes nervi uzkrāj novecojušās glijas šūnas, veidojot toksisku vidi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Svarīgi ir tas, ka novecojošo šūnu eliminēšana ir parādījusi labvēlīgu ietekmi eksperimentālā glaukomas gadījumā. Galvenajā novecošanās pārskatā terapijas, kas novērš vai nomāc novecojušās šūnas, uzlaboja RGC zudumu un redzi glaukomas modeļos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas uzsver, ka novecošanās, visticamāk, spēlē cēloņsakarīgu lomu. Tādējādi uztura bagātinātāji, kas mērķē novecošanos vai iekaisumu, var palīdzēt. Zināmie senolītiskie savienojumi ietver kvercetīnu un fisetīnu (augu flavonolus), kas selektīvi nogalina novecojušās šūnas novecojošos audos. Lai gan trūkst tiešu glaukomas pētījumu, šie senolītiskie līdzekļi (bieži kombinēti ar zālēm dasatinibu pētījumos) ir parādījuši daudzsološus rezultātus citos ar vecumu saistītos modeļos un teorētiski varētu samazināt SASP izraisītos bojājumus acī.

Praksē pretiekaisuma nutraceutiskie līdzekļi arī šeit pārklājas. Kurkumīns (kurkuma) ir klasisks pretiekaisuma antioksidants. Kultivētās TT šūnās oksidatīvā stresa apstākļos kurkumīns krasi nomāca SASP faktorus (piemēram, IL-6, IL-8 un ELAM-1) un novērsa novecošanās marķieru aktivizēšanos (iovs.arvojournals.org). Šīm TT šūnām, kas apstrādātas ar kurkumīnu, bija mazāk reaktīvo skābekļa sugu un mazāk apoptozēto šūnu (1. att.). Zaļās tējas polifenols EGCG ir vēl viens pretiekaisuma līdzeklis: dzīvnieku glaukomas modeļi liecina, ka perorālais EGCG ievērojami uzlaboja RGC izdzīvošanu, samazinot pro-apoptotiskos proteīnus (Bax) un iekaisuma signālus (iNOS) redzes nervā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tādējādi antioksidantu-pretiekaisuma uztura bagātinātāji (kurkumīns, EGCG utt.) var mazināt hronisko iekaisumu, kas saistīts ar novecojošo TT un neironiem, papildinot tiešo novecošanās mērķtiecīgo iedarbību.

Uztura bagātinātāji un to pierādījumi

Ir piedāvāti daži uztura bagātinātāji, kas modulē šos ilgmūžības ceļus glaukomas gadījumā. Pierādījumi ievērojami atšķiras atkarībā no savienojuma un aptver gan šūnu/dzīvnieku eksperimentus, gan nelielus pētījumus ar cilvēkiem. Šeit mēs apkopojam piemērus, atzīmējot pierādījumu hierarhiju (preklīniskie pret klīniskajiem):

- Nikotīnamīds (B3 vitamīns): Kā jau apspriests, liela deva nikotīnamīda dramatiski aizsargāja RGC pelēm ar glaukomas modeļiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šis ir spēcīgs preklīniskais pierādījums (recenzēts žurnālā Redox Biology). Epidemioloģiskie pierādījumi (diabēta slimniekiem) liecina par saistību ar zemāku glaukomas risku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cilvēku pētījumi pašlaik notiek: noris randomizēts pētījums ar nikotīnamīda ribozīdu (citu NAD⁺ priekšteci) glaukomas pacientiem. Pašlaik nav liela apjoma RCT datu par nikotīnamīdu cilvēku glaukomas ārstēšanā, tādēļ klīniskā efektivitāte nav pierādīta.

- Resveratols/Pterostilbēns: Šie sirtuīnu aktivizējošie polifenoli konsekventi uzrāda labvēlīgu ietekmi dzīvnieku modeļos. Frontiers meta-analīze atklāja, ka resveratola ārstēšana grauzējiem palielināja SIRT1 līmeni, nomāca iekaisuma citokīnus un aizsargāja RGC no nāves (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tādējādi preklīniskie pierādījumi ir skaidri. Tomēr nav veikti pētījumi ar cilvēkiem (un resveratolam ir zema biopieejamība perorāli), tādēļ tas joprojām ir pārliecinoša hipotēze ar tikai pamatzinātnisku atbalstu.

- Koenzīms Q10: Mitohondriju antioksidants, bieži klasificēts kā uztura bagātinātājs. Dzīvnieku modeļos ar acs hipertensiju ir pierādīts, ka CoQ10 var saglabāt mitohondriju funkciju un samazināt RGC zudumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Daži nelieli klīniskie pētījumi (piemēram, lokāli lietojami CoQ10 pilieni ar E vitamīnu pseidoeksfoliatīvā glaukomas gadījumā) ziņo par uzlabotiem elektrofizioloģiskiem marķieriem, taču stingru pētījumu pierādījumi ir ierobežoti. CoQ10 ilustrē antioksidantu pieeju, kas saskan ar ilgmūžības koncepciju, taču ir nepieciešami vairāk pētījumu.

- Citikolīns (CDP-holīns): Membrānas fosfolipīdu priekštecis, citikolīns, domājams, stabilizē neironu membrānas un neirotransmiterus. Prospektīvā klīniskā pētījumā (n≈22), perorāli ievadīts citikolīns kopā ar standarta IOP terapiju, uzlaboja vizuāli izsauktos potenciālus un parādīja tendences uz biezākām nervu šķiedru kārtām 6 mēnešu laikā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas liecina par iespējamu neiroprotekciju pacientiem. Tomēr šim pētījumam trūka placebo kontroles, un rezultāti bija pieticīgi. Mēs uzskatām, ka citikolīnam ir daži cilvēku dati (II klases pierādījumi), bet nav liela randomizēta pētījuma.

- Kurkumīns: Daudzi laboratorijas pētījumi liecina par aizsargājošu iedarbību uz TT un tīkleni. Kultūrā kurkumīns novērsa TT šūnu nāvi un novecošanos oksidatīvā stresa apstākļos (iovs.arvojournals.org). Dzīvnieku glaukomas vai tīklenes bojājumu modeļos kurkumīns samazināja ROS, kaspāzes aktivitāti un uzturēja tīklenes struktūru (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šīs translocionālās anekdotes ir iedrošinošas, taču klīniskā pārbaude glaukomas gadījumā praktiski nav veikta. Kurkumīna vājā uzsūkšanās normālā formā ir arī ierobežojums (pētnieki pēta nano-formulējumus, lai to risinātu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)).

- EGCG (Zaļās tējas ekstrakts): Grauzēju glaukomas modeļos perorālais EGCG veicināja RGC izdzīvošanu un palielināja neirofilamentu proteīnus redzes nervā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas darbojās kā ROS attīrītājs un pretapoptozes līdzeklis. Viens neliels pētījums ar cilvēkiem (nav pietiekami liels, lai būtu galīgs) ir testējis GTE uztura bagātinātājus normāla spiediena glaukomas ārstēšanā ar dažādiem rezultātiem. Preklīniskie dati ir stabili, taču klīniskais apstiprinājums gaida kontrolētus pētījumus.

- Berberīns: Alkaloids (no augiem, piemēram, zelta zīmoga), kas aktivizē AMPK un kam piemīt pretiekaisuma īpašības. Preklīniskie tīklenes pētījumi liecina, ka berberīns aizsargā RGC diabēta un eksitotoksiskos modeļos, modulējot oksidatīvo stresu un iekaisumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nav pieejami tieši dati par berberīnu cilvēka glaukomas ārstēšanā. Berberīnu bieži lieto pacienti ar metabolisko sindromu, kas netieši varētu labvēlīgi ietekmēt acs perfūziju, taču atkal nav veikti pētījumi.

- Spermidīns: Dabiski sastopams poliamīns (augstā koncentrācijā noteiktos sieros, sojas produktos utt.), kas inducē autofāgiju. Ievērojams pētījums ar pelēm, kurās katru dienu tika ievadīts spermidīns dzeramajā ūdenī, atklāja samazinātu RGC apoptozi pēc redzes nerva bojājuma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Spermidīns arī mazināja iekaisumu tīklenē un pat uzlaboja aksonu reģenerāciju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cik mums zināms, nav veikti cilvēka glaukomas pētījumi, taču dzīvnieku pētījumi ir autofāgijai veltītas uztura bagātināšanas koncepcijas pierādījums.

- Senolītikas (piemēram, Kvercetīns, Fisētīns): Šie flavonoīdi var selektīvi nogalēt novecojušās šūnas novecojošos audos. Lai gan senolītikas ir parādījušas daudzsološus rezultātus ar vecumu saistītos traucējumos (un novecošanās hipotēze ir spēcīga glaukomas gadījumā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), trūkst specifisku glaukomas datu. Tomēr šie savienojumi ir iekļauti dažos ilgmūžības uztura bagātinātāju režīmos un teorētiski varētu samazināt SASP novecojošā acī. Tā ir joma, kurā nepieciešami pētījumi.

Rezumējot, pierādījumu hierarhija lielākoties ir preklīniska. Lielākajai daļai uztura bagātinātāju ir dzīvnieku vai in vitro atbalsts (kā minēts iepriekš), savukārt klīniskie pierādījumi cilvēka glaukomas ārstēšanā ir ārkārtīgi ierobežoti vai tikai pilotpētījumu līmenī. Neviens augsta līmeņa randomizēts pētījums vēl nav salīdzinājis šos līdzekļus ar placebo vai standarta terapiju glaukomas pacientiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tā ir liela plaisa ilgmūžības zinātnes pārvēršanā klīniskajā praksē.

Biomarķieri translocionāliem pētījumiem

Lai pārbaudītu šīs idejas ar cilvēkiem, ir būtiski atbilstoši biomarķieri un galapunkti. Izvirzās trīs vispārīgas stratēģijas:

- NAD⁺ un vielmaiņas marķieri. Tā kā NAD⁺/sirtuīnu ass ir centrālā, NAD⁺ līmeņu (vai NAD⁺/NADH attiecības) mērīšana asinīs vai audos varētu norādīt, vai iejaukšanās “sasniedz” mērķi. Glaukomas speciālisti apgalvo, ka sistēmiskā NAD⁺ redoksa stāvoklis varētu korelēt ar redzes nerva jutību (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Praksē klīniskie pētījumi varētu mērīt plazmas NAD⁺ (vai tā vitamērus nikotīnamīdu, nikotīnskābi) pirms un pēc bagātinātāja lietošanas, lai novērtētu vielmaiņas ietekmi. Citi testi varētu izsekot šūnu bioenerģētikai (piemēram, PBMC mitohondriju funkcija).

- Iekaisuma/SASP paneļi. Tā kā novecojošā glaukoma ietver iekaisumu un novecošanos, citokīnu profilēšana asinīs vai acs šķidrumos varētu kalpot par rādītāju. Piemēram, IL-6, TNF-α, IL-1β, CCL2 (MCP-1) vai β-galaktozidāzes (novecošanās marķieris) līmeņi varētu atspoguļot audu vidi. Dažos pētījumos ir mērīti TGF-β, TNF-α un hemokīni ūdens šķidrumā vai stiklveida ķermenī ar glaukomu skartās acīs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), taču pat perifērie (seruma) paneļi var sniegt norādes par sistēmisku iekaisumu. Translocionālais pētījums varētu ietvert multipleksu citokīnu testu, lai noskaidrotu, vai bagātinātājs samazina pro-iekaisuma marķierus vai SASP faktorus, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli.

- OCT strukturālās metrikas. Optiskā koherences tomogrāfija (OCT) ir neinvazīvs attēlveidošanas biomarķieris, ko jau izmanto klīniski. Cirkumpapilārā RNFL biezums (tīklenes nervu šķiedru slānis ap redzes disku) ir aksonu kvantitatīvs mērījums. RNFL zudums notiek glaukomas agrīnā stadijā, bieži gadiem ilgi pirms redzes lauka zuduma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tādējādi klīniskā pētījumā RNFL biezuma (vai makulas ganglija šūnu slāņa biezuma) izsekošana ar OCT ir spēcīgs strukturāls galapunkts. Ja bagātinātājs patiešām aizsargā neironus, tam vajadzētu palēnināt RNFL retināšanās ātrumu laika gaitā. Varētu pētīt arī papildu OCT balstītus mērījumus (piemēram, redzes nerva galvas morfoloģiju vai OCT-A asinsvadu plūsmu).

Kopā šos biomarķierus (vielmaiņas, iekaisuma un attēlveidošanas) varētu iekļaut translocionālajos pētījumos. Piemēram, pētījumā varētu randomizēt glaukomas pacientus, lai viņi saņemtu lielas devas nikotīnamīdu vai placebo (papildus IOP pazeminošiem pilieniem) un mērītu seruma NAD⁺, iekaisuma citokīnu paneli un OCT RNFL sākotnēji un pēc 6–12 mēnešiem. Konsekventas izmaiņas varētu tad saistīt ilgmūžības ceļa modulāciju ar klīniskajiem rezultātiem. Pašlaik šādi integrēti pētījumi ir lielākoties hipotētiski, taču sistēma pastāv.

Nepilnības un nākotnes virzieni

Ilgmūžības zinātnes pielietošana glaukomas aprūpē saskaras ar vairākām nepilnībām. Pirmkārt un galvenokārt, trūkst augstas kvalitātes klīnisko pētījumu. Līdz šim nav veikti randomizēti, dubultmaskēti pētījumi, kas salīdzinātu ilgmūžības mērķtiecīgos uztura bagātinātājus tieši ar standarta glaukomas ārstēšanu (t.i., IOP pazeminošiem pilieniem vai operāciju) vai placebo. Lielākā daļa pieejamo datu par cilvēkiem ir gadījumu apraksti, nelielas atklātas sērijas vai epidemioloģiskās asociācijas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bez RCT mēs nevaram novērtēt patieso efektivitāti vai optimālo devu.

Otrkārt, nepieciešams precizēt šo uztura bagātinātāju devu, formulējumu un drošību glaukomas pacientiem. Piemēram, nikotīnamīds neiroprotektīvā līmenī (1,5–3 g/dienā) ir daudz augstāks par tipisko uztura uzņemšanu un var radīt blakusparādības. Resveratolam un kurkumīnam ir vāja biopieejamība. Ir jāpierāda ilgtermiņa drošība gados vecākiem cilvēkiem (kas bieži lieto vairākus medikamentus).

Treškārt, kā integrēt ar standarta aprūpi, ir atvērts jautājums. Jebkurš uztura bagātinātāju pētījums, visticamāk, būtu papildus IOP kontrolei; ir būtiski veidot šos tiešos salīdzinājumus (bagātinātājs + IOP terapija pret tikai IOP terapija). Rūpīgi jāizvēlas galapunkti: redzes lauka zuduma un RNFL retināšanās palēnināšana 1–2 gadu laikā, kā arī pacientu ziņotie rezultāti.

Visbeidzot, paši biomarķieri prasa validāciju. Piemēram, vēl nav pierādīts, ka NAD⁺ līmeņa paaugstināšanās asinīs nozīmē NAD⁺ palielināšanos tīklenē vai neiroprotekciju. Tāpat nav stingri noteikts, kuri citokīni vislabāk atspoguļo glaukomas izraisīto stresu.

Īsi sakot, ir iedrošinoši laboratorijas pētījumi, kas liecina, ka AMPK/mTOR, sirtuīnu, autofāgijas un novecošanās mērķēšana varētu būt noderīga glaukomas ārstēšanā (1. attēls). Uztura bagātinātājiem, piemēram, nikotīnamīdam, resveratolam, kurkumīnam, EGCG un citikolīnam ir ticami mehānismi un daži atbalstoši pierādījumi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (iovs.arvojournals.org). Taču stingra translocija no laboratorijas līdz pacienta gultai vēl ir jāveic. Labi izstrādāti klīniskie pētījumi, izmantojot šeit apspriestos biomarķierus, ir būtiski, lai noteiktu, vai šīs uz ilgmūžību balstītās intervences patiešām sniedz papildu vērtību papildus parastajai IOP pazemināšanai.

Apgaismojot saistību starp novecošanās ceļiem un glaukomas bojājumiem, mēs varam iezīmēt pētījumu virzienu. Ideālā gadījumā nākotnes pētījumi testēs mērķtiecīgus uztura bagātinātāju režīmus (vienus pašus vai kombinācijā) pret placebo pacientiem, stratificēs pēc riska biomarķieriem (piemēram, zems NAD⁺, augsts iekaisums) un izmantos OCT/RGC funkciju kā rezultātus. Šāds darbs beidzot varētu apstiprināt – vai atspēkot – cerību, ka dzīves ilguma ceļu modulēšana var palēnināt "klusā redzes zagļa" progresēšanu.