Nivel de vitamina D, presión intraocular y neuroinflamación

El glaucoma es una neuropatía óptica crónica que conduce a una pérdida de visión irreversible (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La presión intraocular (PIO) elevada es el principal factor de riesgo modificable, pero el glaucoma es multifactorial, implicando daño al nervio óptico, flujo sanguíneo y neuroinflamación. La vitamina D (medida como 25-hidroxivitamina D en suero) desempeña funciones en el metabolismo óseo, la regulación celular y la señalización inmunitaria (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Datos experimentales sugieren que la vitamina D es neuroprotectora; los niveles bajos están relacionados con la neurodegeneración (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dado que la deficiencia es común, los investigadores han estudiado si el nivel de vitamina D influye en la PIO, la salud del nervio óptico o la inflamación en el glaucoma. Revisamos estudios en humanos y animales, y también examinamos la evidencia que relaciona la vitamina D con la esperanza de vida y la mortalidad. También discutimos cómo la exposición al sol, la pigmentación de la piel y las condiciones de salud confunden las mediciones de vitamina D, definimos los umbrales de deficiencia y resumimos los consejos de suplementación.

Vitamina D y glaucoma: PIO y nervio óptico

Estudios observacionales y de casos y controles

Varias encuestas a gran escala han probado si los niveles de vitamina D se correlacionan con el glaucoma. Por ejemplo, un estudio de cribado de salud coreano de más de 120,000 adultos no encontró ninguna diferencia general en la prevalencia de glaucoma entre los quintiles de vitamina D. Sin embargo, las mujeres en el cuarto quintil (25(OH)D moderadamente alto) tuvieron un riesgo de glaucoma significativamente menor que las mujeres en el quintil más bajo (OR ≈0.71) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Otro análisis coreano de datos de encuestas nacionales encontró una sorprendente asociación “en forma de J invertida”: las personas en el quintil más bajo de vitamina D tuvieron un riesgo mucho mayor de glaucoma de ángulo abierto que aquellas con niveles moderados (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En esencia, niveles muy bajos de vitamina D se asociaron con una mayor prevalencia de glaucoma.

Estudios más pequeños de casos y controles hacen eco de esta tendencia general. Investigaciones en Francia, Croacia, EE. UU. y Turquía informaron que los pacientes con glaucoma a menudo tienen niveles séricos de vitamina D más bajos que los sujetos de control de edad similar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (No todos fueron significativos; un estudio turco no encontró diferencias (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Sin embargo, estas instantáneas transversales no pueden probar la causalidad. En resumen, muchas encuestas observacionales señalan una asociación entre niveles bajos de vitamina D y glaucoma, pero algunos análisis grandes (por ejemplo, de datos nacionales de EE. UU.) no encontraron ningún vínculo significativo después de ajustar por otros factores (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La etnia y la geografía pueden explicar en parte los resultados inconsistentes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ensayos de intervención y PIO

Muy pocos ensayos clínicos han probado la suplementación con vitamina D en relación con la PIO o el glaucoma. Un ensayo bien controlado reclutó a adultos sanos con niveles bajos de vitamina D y los asignó aleatoriamente a una dosis alta de vitamina D3 (20,000 UI dos veces por semana) o placebo durante seis meses. El estudio no encontró ninguna diferencia: la presión intraocular no cambió significativamente en el grupo de vitamina D frente al placebo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En otras palabras, aumentar la 25(OH)D en personas con deficiencia de vitamina D no redujo la PIO. Del mismo modo, las comparaciones iniciales no mostraron asociación entre la 25(OH)D sérica y la PIO en esta población (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Así, al menos en sujetos sanos, la suplementación con vitamina D no pareció afectar la PIO.

Por otro lado, un estudio transversal coreano muy grande (15,338 adultos) encontró que los niveles más altos de vitamina D estaban relacionados con menores probabilidades de tener PIO elevada (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En modelos totalmente ajustados, cada aumento incremental de 25(OH)D se asoció con una reducción de aproximadamente el 3% en las probabilidades de PIO ≥22 mmHg. En comparación con las personas con deficiencia de vitamina D, aquellos con insuficiencia (20–29 ng/mL o 50–72 nmol/L) tuvieron un 28% menos de probabilidades de PIO alta, y aquellos con suficiencia (≥30 ng/mL) tuvieron aproximadamente un 50% menos de probabilidades (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dado que este fue un estudio transversal, solo muestra una asociación (la vitamina D puede indicar otros factores de salud) en lugar de probar la causalidad.

Salud del nervio óptico y neuroinflamación

Más allá de la PIO, la vitamina D podría influir en el nervio óptico mismo. Una forma de evaluar esto es mediante la progresión del glaucoma: ¿los pacientes con niveles bajos de vitamina D pierden la visión o el grosor de la capa de fibras nerviosas más rápido? Un estudio de cohorte reciente de 536 pacientes con glaucoma (seguidos durante ~5 años) midió la vitamina D en sangre y siguió el adelgazamiento del campo visual (MD) y de la capa de fibras nerviosas de la retina (RNFL). Después de ajustar por edad, PIO y otros factores, los niveles de vitamina D no se asociaron significativamente con la tasa de pérdida de campo visual o pérdida de RNFL (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En otras palabras, entre las personas ya diagnosticadas con glaucoma o sospecha, aquellas con niveles más bajos de 25(OH)D no se deterioraron más rápido.

Estudios de laboratorio y en animales apuntan a posibles mecanismos neuroinflamatorios. En un modelo de ratón de glaucoma hereditario (ratones DBA/2J), el tratamiento diario con vitamina D activa (calcitriol, 1,25-(OH)2D3) durante cinco semanas tuvo efectos protectores notables (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Los ratones tratados mostraron menos muerte de células ganglionares de la retina y mejor función retiniana (medida por electrorretinografía) que los controles. Es importante destacar que el calcitriol redujo significativamente la activación de microglía y astrocitos (células inmunes de la retina) y disminuyó la expresión de moléculas proinflamatorias (citoquinas, NF-κB) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). También aumentó los factores de crecimiento neuroprotectores como el BDNF. En resumen, la vitamina D en dosis altas suprimió la inflamación retiniana y el estrés oxidativo, preservando el nervio óptico en ratones propensos al glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Esta evidencia preclínica sugiere que la vitamina D puede modular los marcadores inflamatorios implicados en el glaucoma (por ejemplo, TNF-α, interleucinas). Otro estudio encontró que el calcitriol revirtió el daño oxidativo en las células retinianas y alteró la expresión génica para reducir la inflamación y mejorar los genes de salida de líquido (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sin embargo, estos hallazgos provienen de modelos animales y estudios celulares. Los datos humanos sobre la vitamina D y los marcadores inflamatorios oculares son muy limitados. En general, el panorama es mixto: los datos observacionales insinúan un vínculo entre la vitamina D y el glaucoma, un EC aleatorio no encontró efecto en la PIO, y los estudios mecanicistas muestran posibles beneficios para amortiguar la neuroinflamación (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Se necesitan más ensayos clínicos (por ejemplo, vitamina D versus placebo en el glaucoma temprano).

Vitamina D, longevidad y mortalidad

Además del glaucoma, el nivel de vitamina D ha sido estudiado extensamente en relación con la esperanza de vida y las tasas de mortalidad. Observacionalmente, niveles bajos de 25(OH)D a menudo se asocian con una mayor mortalidad en estudios de cohorte. Un análisis agrupado de referencia de aproximadamente 26,000 adultos (de 50 a 79 años) de Europa y EE. UU. encontró que el quintil más bajo de vitamina D tenía un riesgo de muerte 1.57 veces mayor que el quintil más alto (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esto fue cierto tanto para la mortalidad cardiovascular como para la no cardiovascular. La relación dosis-respuesta fue curvilínea: el riesgo disminuyó a medida que aumentaba la vitamina D, con el mayor beneficio hasta aproximadamente los rangos medios (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Sin embargo, los vínculos observacionales pueden verse confundidos por el estado de salud, los hábitos de exposición al sol y otros factores. Para abordar la causalidad, los estudios de aleatorización mendeliana (AM) han probado si los niveles genéticamente más bajos de vitamina D predicen la esperanza de vida. Un estudio de AM temprano (n ≈3,300) encontró que los SNPs comunes que afectan la vitamina D no predijeron una mayor mortalidad durante ~10 años (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Los autores concluyeron que los niveles bajos de vitamina D pueden ser un marcador más que una causa directa de mortalidad. En contraste, un análisis de AM más grande de ~96,000 daneses (seguidos durante ~7–19 años) informó que las personas con 25(OH)D genéticamente más baja tenían una mayor mortalidad por todas las causas y por cáncer (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Las probabilidades de muerte fueron aproximadamente 1.30 veces mayores por cada 20 nmol/L menos de 25(OH)D genéticamente predicha (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Estos resultados de AM sugieren que la deficiencia de vitamina D podría afectar causalmente el cáncer y otras muertes, aunque el vínculo con la muerte cardiovascular puede estar confundido (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Un estudio de AM muy reciente utilizando datos del Biobanco del Reino Unido (n ≈307,000 europeos) encontró un efecto causal no lineal (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). La 25(OH)D genéticamente predicha se relacionó inversamente con el riesgo de muerte hasta ~50 nmol/L (20 ng/mL). Comparando los niveles de 25 versus 50 nmol/L, las probabilidades de muerte por todas las causas fueron ~25% más altas a 25 nmol/L (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Se observaron tendencias similares para las muertes por cáncer y cardiovasculares. Por encima de ~50 nmol/L, niveles más altos de vitamina D ofrecieron pocos beneficios adicionales. Los autores interpretaron esto como evidencia de que la deficiencia de vitamina D (por debajo de ~50 nmol/L) probablemente causa una mayor mortalidad, pero alcanzar niveles muy por encima de ese umbral podría no proporcionar una longevidad adicional (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Curiosamente, los estudios genéticos sobre la longevidad han desafiado la idea de que los niveles altos de vitamina D promueven una vida larga. En el Estudio de Longevidad de Leiden, los investigadores compararon a los hijos adultos de hermanos longevos (edad media ~66) con sus parejas de edad similar. Las familias longevas tuvieron un 41% menos de riesgo de mortalidad, pero paradójicamente, la descendencia tuvo un 25(OH)D medio más bajo que los controles (64.3 vs 68.4 nmol/L) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). También tuvieron menos variantes de ADN que elevan los niveles de vitamina D. Esto sugiere que niveles altos de vitamina D no son necesarios para la longevidad y que los niveles bajos pueden ser una consecuencia en lugar de una causa de las diferencias de salud (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

En resumen, las cohortes prospectivas generalmente muestran que las personas con niveles bajos de vitamina D tienen tasas de mortalidad más altas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Los estudios mendelianos ofrecen señales mixtas: algunos no encuentran un efecto causal (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), otros implican la deficiencia en el aumento de la mortalidad (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). En general, la evidencia sugiere que la deficiencia de vitamina D (a diferencia de los niveles simplemente bajos-normales) podría acortar la esperanza de vida, pero el papel causal exacto sigue sin resolverse.

Factores de confusión y umbrales de deficiencia

El nivel de vitamina D está influenciado por muchos factores no oculares, lo que puede confundir los estudios. La principal fuente de vitamina D es la síntesis cutánea bajo la luz solar UVB. Por lo tanto, la exposición al sol y la geografía son críticas: los niveles varían mucho según la estación y la latitud (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por ejemplo, las recomendaciones típicas sugieren que los adultos de piel clara reciban 5–30 minutos de exposición solar al mediodía la mayoría de los días para mantener la suficiencia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Las personas más cercanas al ecuador o que exponen rutinariamente grandes áreas de piel necesitan menos tiempo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por el contrario, en latitudes altas o durante los meses de invierno, los rayos solares pueden ser demasiado débiles para una producción adecuada de vitamina D.

La pigmentación de la piel es otro factor clave. La melanina absorbe los UVB, por lo que las personas de piel más oscura requieren más luz solar para producir la misma cantidad de vitamina D. En estudios modernos, los afroamericanos y otros grupos altamente pigmentados tienen tasas mucho más altas de deficiencia que los caucásicos en el mismo país (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Un análisis señaló una prevalencia 15 a 20 veces mayor de niveles bajos de vitamina D en afroamericanos versus europeos-americanos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Evolutivamente, esta disparidad surgió porque la piel más oscura estaba adaptada a una alta exposición solar, pero cuando muchas personas de piel oscura viven en latitudes del norte, a menudo desarrollan deficiencia sin suplementación. Otros factores –ropa, estilos de vida en interiores, contaminación del aire y protectores solares– también reducen la exposición a los rayos UV.

Las enfermedades crónicas y el estilo de vida pueden ambos reducir la vitamina D y aumentar el riesgo de enfermedad, causando confusión. Por ejemplo, la obesidad secuestra la vitamina D en el tejido adiposo, y las personas obesas suelen tener niveles más bajos de 25(OH)D. Los trastornos metabólicos como la diabetes, la hipertensión, las enfermedades cardíacas o renales pueden estar asociados tanto con niveles bajos de vitamina D como con glaucoma o mortalidad. En estudios de glaucoma, los investigadores ajustan por estos factores: un análisis coreano señaló que el nivel de vitamina D puede afectar la diabetes, la hipertensión y la dislipidemia – todos factores de riesgo para PIO elevada y flujo sanguíneo ocular deficiente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por lo tanto, un vínculo observado entre niveles bajos de vitamina D y glaucoma podría reflejar en parte diferencias en la salud general. Se necesitan un ajuste cuidadoso y ensayos aleatorizados para desentrañar si la vitamina D tiene un efecto independiente.

La definición de “deficiencia” también varía. Los expertos a menudo utilizan 25(OH)D sérica por debajo de 12 ng/mL (30 nmol/L) como deficiencia franca, 12–20 ng/mL (30–50 nmol/L) como insuficiencia, y 20–100 ng/mL (50–250 nmol/L) como suficiencia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Según esto, muchas personas en todo el mundo (>30%) tienen niveles en el rango de deficiencia. El estudio de AM del Biobanco del Reino Unido sugiere que los riesgos disminuyen hasta aproximadamente 50 nmol/L (20 ng/mL) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), lo que apoya un objetivo por encima de esa línea. Clínicamente, algunas guías apuntan a ≥20 ng/mL o incluso ≥30 ng/mL, especialmente en adultos mayores o grupos de alto riesgo. Es importante destacar que niveles muy altos (>100 ng/mL o 250 nmol/L) pueden ser tóxicos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), por lo que la suplementación debe ser monitoreada.

Suplementación y seguridad

Para pacientes con niveles bajos de vitamina D, la suplementación es común. Una dosis de mantenimiento típica en adultos es de 400–800 UI por día, lo que a menudo mantiene los niveles en un rango suficiente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Algunas autoridades recomiendan hasta 1000–2000 UI diarias para aquellos con alto riesgo de deficiencia. En ensayos clínicos, se utilizan regímenes de dosis altas a corto plazo (por ejemplo, 50,000 UI semanales) para corregir la deficiencia, pero estos deben ser supervisados médicamente. Dado que la vitamina D es liposoluble, una dosificación excesiva puede causar hipercalcemia y otros problemas. La toxicidad suele ocurrir solo con niveles muy altos de 25(OH)D sérica (por ejemplo, >100 ng/mL) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), pero se aconseja precaución.

Es prudente medir los niveles de 25(OH)D sérica al tratar la deficiencia. Los análisis de sangre de seguimiento (cada 3 a 6 meses) pueden guiar la dosis y evitar un exceso. La función renal también es importante: dado que el riñón activa la vitamina D, los pacientes con enfermedad renal crónica a menudo requieren un manejo especial. En general, la suplementación moderada (<4,000 UI/día para la mayoría de los adultos) es segura para la gran mayoría (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Muy pocos estudios han relacionado directamente los suplementos de vitamina D con el empeoramiento del glaucoma o el daño ocular iatrogénico; en cambio, las preocupaciones de seguridad se centran en el metabolismo del calcio y el riesgo de caídas en los ancianos. Como siempre, los pacientes deben consultar a su médico para una dosis personalizada y realizar un seguimiento periódico de los niveles de calcio y vitamina D en sangre.

En resumen, mantener la suficiencia de vitamina D (por encima de ~20–30 ng/mL) se considera generalmente seguro y potencialmente beneficioso para la salud general. Según la evidencia disponible: la exposición solar rutinaria y la suplementación modesta pueden corregir los niveles bajos. Aún no hay pruebas de que hacerlo prevenga el glaucoma o prolongue la vida, pero evitar la deficiencia es razonable. Un monitoreo cuidadoso garantiza la seguridad, ya que los niveles muy altos no confieren ningún beneficio adicional conocido y conllevan riesgo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Conclusión

El nivel de vitamina D parece estar asociado con varios aspectos de la biología del glaucoma, pero la causalidad no está probada. Los datos observacionales a menudo muestran niveles más bajos de vitamina D en pacientes con glaucoma y un vínculo entre la 25(OH)D baja y una PIO más alta o un mayor riesgo de enfermedad en algunos estudios (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La investigación mecanicista y los modelos animales revelan los efectos antiinflamatorios y neuroprotectores de la vitamina D en las células ganglionares de la retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sin embargo, los ensayos clínicos en humanos aún no han demostrado que corregir la deficiencia de vitamina D pueda reducir la PIO o la progresión del glaucoma. Los resultados no relacionados con el glaucoma son igualmente mixtos: grandes cohortes vinculan la deficiencia con una mayor mortalidad (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), y algunos análisis genéticos sugieren causalidad (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), sin embargo, otra evidencia (por ejemplo, estudios de longevidad) implica confusión.

Es importante destacar que los niveles de vitamina D están fuertemente influenciados por la exposición al sol, el color de la piel, la dieta y las enfermedades, por lo que gran parte del riesgo observado puede reflejar la salud general o el estilo de vida. Como mínimo, se aconseja evitar la deficiencia para la salud general – las personas mayores y de piel oscura en climas templados a menudo necesitan suplementación. Se recomienda mantener niveles de 25(OH)D de al menos 20–30 ng/mL (50–75 nmol/L) para asegurar la suficiencia. Los médicos deben adaptar la ingesta de vitamina D a los factores de riesgo individuales y controlar periódicamente los niveles y el calcio. Se necesitan futuros ensayos aleatorizados en pacientes con glaucoma para decidir si la vitamina D puede formar parte de la estrategia para proteger la salud del nervio óptico. Por ahora, la suficiencia de vitamina D puede considerarse un componente del mantenimiento de la salud general, con un perfil de seguridad benigno cuando se usa de manera apropiada.