Wstęp

Jaskra to przewlekła neurodegeneracyjna choroba oczu charakteryzująca się śmiercią komórek zwojowych siatkówki (RGC) i postępującą utratą pola widzenia, pomimo kontrolowanego ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP). Ostatnie badania podkreślają, że RGC mają niezwykle wysokie zapotrzebowanie metaboliczne (długie, niezmielinizowane aksony, ciągłe wyładowania) i znajdują się na „metabolicznej przepaści”, co czyni je wrażliwymi na związane z wiekiem deficyty energetyczne i dysfunkcje mitochondriów (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kluczową zmianą metaboliczną w starzejącej się siatkówce jest wyczerpywanie się NAD⁺ (dinukleotydu nikotynamidoadeninowego), niezbędnego koenzymu w mitochondrialnej produkcji energii. Zależny od wieku spadek poziomu NAD⁺ jest udokumentowany w modelach jaskry i uważa się, że czyni RGC podatnymi na „kryzys metaboliczny” w warunkach stresu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W związku z tym, nikotynamid (NAM, amidowa forma witaminy B3) i inne boostery NAD⁺ stały się kandydatami na neuroprotektanty. NAM jest prekursorem w szlaku recyklingu NAD⁺, a zwiększanie poziomu NAD⁺ może wzmacniać funkcje mitochondriów, aktywować enzymy długowieczności i buforować stres metaboliczny. Badania przedkliniczne na modelach jaskry oraz wczesne badania kliniczne zaczęły badać, czy uzupełnienie NAD⁺ może poprawić odporność RGC i spowolnić utratę wzroku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Niniejszy artykuł przedstawia dowody z modeli zwierzęcych i badań na ludziach, wyjaśnia proponowane mechanizmy (wsparcie mitochondriów, aktywacja sirtuin, buforowanie metaboliczne) w kontekście biologii długowieczności, a także omawia projekty badań, wyniki, dawkowanie, bezpieczeństwo, przestrzeganie zaleceń oraz otwarte pytania dotyczące długoterminowego stosowania NAM i innych boosterów NAD⁺ w jaskrze.

Metabolizm NAD⁺ w komórkach zwojowych siatkówki

NAD⁺ to wszechobecny koenzym, który ułatwia produkcję ATP poprzez glikolizę i fosforylację oksydacyjną, a także służy jako substrat dla enzymów regulujących przeżycie komórek (sirtuiny), naprawę DNA (PARP) i reakcje na stres (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W RGC – jednych z najbardziej energochłonnych neuronów – poziomy NAD⁺ są kluczowe dla utrzymania zdrowia mitochondriów i równowagi redoks. W modelach jaskry (myszy DBA/2J) poziom NAD⁺ w siatkówce znacznie spada z wiekiem, korelując z wczesnymi dysfunkcjami mitochondriów i podatnością na stres wywołany podwyższonym IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bansal et al. wykazali, że zależna od wieku utrata NAD⁺ w RGC myszy DBA/2J „czyni je wrażliwymi na kryzys metaboliczny po okresach wysokiego IOP” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Podobnie, dane dotyczące ludzi sugerują, że dysregulacja metaboliczna, w tym wyczerpanie NAD⁺, przyczynia się do neurodegeneracji jaskrowej. Chiu et al. zauważają, że wyczerpanie NAD⁺ jest kluczową cechą stresu RGC i że suplementacja nikotynamidem – poprzez uzupełnianie NAD⁺ – mogłaby przeciwdziałać temu „postępującemu wyczerpywaniu” i zachowywać funkcje mitochondriów (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Nikotynamid jest przekształcany w NAD⁺ poprzez szlak recyklingu (NAM → NMN → NAD⁺), w którym biorą udział enzymy takie jak NAMPT i NMNAT. Starzenie się i stres mogą upośledzać te enzymy, prowadząc do deficytu NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Boostery NAD⁺ obejmują również rybozyd nikotynamidu (NR) i mononukleotyd nikotynamidu (NMN), które wchodzą w ten sam szlak. Podnosząc poziom NAD⁺, te prekursory wspierają bioenergetykę komórkową i umożliwiają aktywność sirtuin (SIRT), które normalnie pomagają utrzymać integralność mitochondriów i odporność na stres (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W zwojowych komórkach siatkówki objętych jaskrą, kluczowe enzymy produkujące NAD⁺ są zmniejszone, a zużycie NAD⁺ (przez PARP1) jest zwiększone, co prowadzi do niewydolności energetycznej (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zwiększenie podaży NAD⁺ może odwrócić te deficyty, utrzymując funkcje SIRT1/SIRT3 i zapobiegając załamaniu się poziomu NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Podsumowując, perspektywa jaskry skoncentrowana na NAD⁺ przedstawia ją jako metaboliczną neuropatię nerwu wzrokowego: przeżycie RGC zależy od silnego metabolizmu napędzanego NAD⁺, który spada z wiekiem. Dlatego przywracanie NAD⁺ za pomocą nikotynamidu lub innych prekursorów jest racjonalną strategią wzmacniania homeostazy energetycznej RGC i neuroprotekcji (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Przedkliniczne dowody na neuroprotekcyjne działanie nikotynamidu

Rosnąca liczba badań przedklinicznych potwierdza, że nikotynamid jest silnym neuroprotektantem RGC w modelach jaskry. Williams et al. (2017) odkryli, że dietetyczny NAM dramatycznie zapobiegał jaskrze u myszy DBA/2J: przy wysokiej dawce, 93% oczu u leczonych myszy wykazywało brak jaskrowej utraty RGC (w porównaniu do znacznie większej utraty w grupach kontrolnych), co odpowiadało ~10-krotnemu zmniejszeniu ryzyka jaskry (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Co ważne, NAM nie miał wpływu na IOP u tych myszy, co wskazuje, że jego korzyść była czysto neuroprotekcyjna (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Histopatologia potwierdziła, że NAM zapobiegał powstawaniu wgłębienia tarczy nerwu wzrokowego i utracie aksonów (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W modelach ex vivo NAM ratował RGC przed degeneracją indukowaną aksonotomią, zachowując rozmiar somy, złożoność dendrytów i integralność aksonów w hodowanej siatkówce (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Uzupełniając modele genetyczne, indukowane modele nadciśnienia u gryzoni również demonstrują skuteczność NAM. W eksperymentach na szczurach z nadciśnieniem ocznym (OHT) suplementacja NAM w sposób zależny od dawki zapobiegała śmierci i kurczeniu się RGC. Tribble et al. (2021) wykazali, że szczury OHT karmione NAM miały znacznie mniejszą utratę RGC niż nieleczone OHT, a wyższe dawki (równoważne u ludzi ~8 g/dzień) zapewniały silną ochronę (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAM zachowywał również morfologię dendrytów RGC i kaliber aksonów w warunkach stresu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Równoległe badania w modelach indukowanej jaskry i aksonotomii wykazały podobne wyniki: NAM zwiększał przeżycie RGC w somach, aksonach i dendrytach przeciwko wielu czynnikom uszkadzającym (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Metabolomika ujawniła, że OHT indukuje szeroko rozpowszechnione zaburzenia metaboliczne siatkówki i nerwu wzrokowego, którym NAM w dużej mierze zapobiegał (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Badania mechanistyczne wykazały, że NAM zwiększał produkcję ATP w siatkówce i gęstość mitochondriów, jednocześnie tłumiąc nadmierne wyładowania neuronowe (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Inne prekursory NAD⁺ i powiązane interwencje wykazały korzyści, wspierając hipotezę NAD⁺. Nadekspresja enzymu NMNAT1 produkującego NAD lub zastosowanie wariantu genetycznego Wld^s (który stabilizuje aktywność NMNAT) współpracowało z NAM w blokowaniu progresji jaskry u myszy (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rybozyd nikotynamidu (NR) również chronił aksony RGC w modelach uszkodzenia nerwu wzrokowego poprzez mechanizmy zależne od SIRT1. Na przykład, NR zapewniał odporność na neuropatię nerwu wzrokowego wywołaną TNF poprzez szlak SIRT1–autofagii (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (demonstrując prekursor NAD → aktywacja SIRT1 → ochrona RGC). Razem, te dane wskazują, że wzmacnianie metabolizmu NAD⁺ zachowuje funkcje mitochondriów i tłumi stres komórkowy w RGC, czyniąc je znacznie bardziej odpornymi na uszkodzenia jaskrowe.

Mechanizmy: Wsparcie mitochondriów, aktywacja sirtuin i buforowanie stresu metabolicznego

Wsparcie mitochondriów: Zwiększanie poziomu NAD⁺ bezpośrednio napędza oddychanie mitochondrialne. NAD⁺ jest akceptorem elektronów w reakcjach dehydrogenazowych w glikolizie i cyklu TCA. W RGC z niedoborem NAD, mitochondria stają się pofragmentowane, małe i energetycznie upośledzone. Uzupełnienie NAM odwraca te zmiany: badania eksperymentalne wykazały, że NAM zwiększa pojemność fosforylacji oksydacyjnej i dostępność ATP. W modelach OHT, siatkówki leczone NAM wykazywały wyższe wskaźniki zużycia tlenu oraz większe, bardziej ruchliwe mitochondria (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Te ulepszenia pozwalają RGC sprostać zapotrzebowaniu na energię i oprzeć się uszkodzeniom oksydacyjnym. Poprzez wspieranie zdrowia mitochondriów, NAM utrzymuje neurony RGC powyżej „metabolicznej przepaści”, o której donosi Bhartiya (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Aktywacja sirtuin: NAD⁺ jest obowiązkowym kofaktorem dla klasy deacetylaz sirtuin (zwłaszcza SIRT1 i SIRT3), które pośredniczą w adaptacyjnych reakcjach na stres i szlakach długowieczności. W normalnych warunkach, SIRT1 deacetyzuje kluczowe czynniki transkrypcyjne i enzymy, aby napędzać obronę antyoksydacyjną i biogenezę mitochondriów. W jaskrze jednak, niedobór NAD⁺ utrudnia aktywność SIRT1/3, nawet jeśli ich ekspresja jest zwiększona (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Suplementacja NAM uzupełnia NAD⁺ i reaktywuje sirtuiny. Na przykład, w modelach zmiażdżenia nerwu wzrokowego, nadekspresja lub aktywacja SIRT1 (np. przez resweratrol lub booster NAD⁺) zmniejszała stres oksydacyjny RGC i poprawiała przeżywalność (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W mysich modelach jaskry, ochrona zapewniana przez NAM była nieobecna w oczach z nokautem SIRT1, co podkreśla rolę tego enzymu w neuroprotekcji związanej z NAD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tak więc prekursory NAD⁺ mogą wywierać część swojego działania poprzez umożliwienie sirtuinom zachowania integralności mitochondriów i naprawy DNA w RGC.

Buforowanie stresu metabolicznego: Nikotynamid i NAD⁺ pomagają komórkom radzić sobie z ostrym stresem metabolicznym (np. epizodami wysokiego IOP lub niedokrwienia). NAD⁺ działa jako akceptor elektronów i detoksyfikator wolnych rodników, tłumiąc zaburzenia metaboliczne. Tribble et al. donieśli, że NAM „buforuje i zapobiega stresowi metabolicznemu” w siatkówce dotkniętej jaskrą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Utrzymując wystarczające pule NAD⁺, NAM zapewnia stałą produkcję ATP nawet w warunkach stresu, zapobiegając załamaniu energetycznemu, które prowadzi do śmierci komórki. Co ważne, RGC leczone NAM wykazywały niższe spoczynkowe częstości wyładowań (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), co oszczędza energię w trudnych warunkach. U myszy DBA/2J, spadek NAD⁺ związany z wiekiem był powiązany z „kryzysem metabolicznym” po podwyższeniu IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); NAM zapobiegał temu kryzysowi, utrzymując normalne profile metaboliczne. Krótko mówiąc, uzupełnienie NAD⁺ daje RGC „rezerwę” metaboliczną, zmniejszając ich podatność na uszkodzenia jaskrowe.

Mechanizmy te wiążą się bezpośrednio z biologią długowieczności. Szlaki zależne od NAD⁺ (takie jak sirtuiny) są kluczowymi regulatorami przeciwstarzeniowymi. Poziomy NAD⁺ spadają w wielu tkankach wraz z wiekiem, a ich podniesienie jest strategią, która, jak wykazano, poprawia zdrowie. Na przykład, długoterminowa suplementacja nikotynamidem u myszy poprawiła zdrowie metaboliczne (lepsza kontrola glukozy, mniej stłuszczenia wątroby i stanów zapalnych), choć nie wydłużyła maksymalnej długości życia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Podobnie, przewlekłe leczenie NMN opóźniło związane z wiekiem pogorszenie i nawet zwiększyło medianę długości życia o ~8–9% u myszy płci żeńskiej (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Badania te podkreślają, jak boostery NAD⁺ zwiększają odporność na stres i stany zapalne, które są cechami starzenia się. W oku, zachowanie NAD⁺ jest zgodne z tym, utrzymując witalność RGC jako część „zdrowego starzenia się” układu wzrokowego.

Rodzące się dowody kliniczne w jaskrze

Badania kliniczne nad boosterami NAD⁺ w jaskrze są wciąż w początkowej fazie, ale rosną. Kilka małych badań przetestowało doustny nikotynamid (z innymi środkami metabolicznymi lub bez nich) u pacjentów z jaskrą, wykorzystując funkcjonalne i strukturalne punkty końcowe. Badanie fazy II, randomizowane, przeprowadzone przez De Moraes et al., połączyło wysoką dawkę nikotynamidu (do 3000 mg/dzień) z pirogronianem sodu (3000 mg/dzień) u pacjentów z leczoną jaskrą otwartego kąta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Po 3-tygodniowej eskalacji do dawki docelowej, grupa NAM+pirogronian wykazała znacznie większą liczbę poprawiających się lokalizacji pola widzenia w porównaniu do placebo (mediana 12 vs 5 poprawionych punktów; P<0,01) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sugeruje to krótkoterminowe wzmocnienie funkcji RGC, choć badanie było zbyt krótkie, aby ocenić prawdziwą progresję. Co ważne, kombinacja była dobrze tolerowana: wystąpiły tylko łagodne objawy żołądkowo-jelitowe i nie zaobserwowano poważnych zdarzeń niepożądanych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Inne, trwające badanie testuje rybozyd nikotynamidu (NR) w jaskrze. Leung et al. zainicjowali podwójnie zaślepione badanie (NCT0XXXXX), w którym uczestnicy otrzymują 300 mg/dzień NR lub placebo przez 24 miesiące (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Głównym punktem końcowym jest tempo ścieńczenia RNFL w OCT, a wtórne wyniki obejmują czas do progresji pola widzenia, ścieńczenie RNFL/GCL (analiza trendów) i zmianę czułości pola widzenia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Takie strukturalne i funkcjonalne punkty końcowe są standardem w badaniach neuroprotekcyjnych. Co ważne, grupa Leunga wybrała optyczną koherentną tomografię (OCT) – zwłaszcza średnią grubość RNFL i kompleksu komórek zwojowych (GCC) – jako główny wynik (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Odzwierciedla to cel zachowania aksonów RGC, wykrywalny jako spowolnienie ścieńczenia w OCT. Inne punkty końcowe w tych i podobnych badaniach obejmują elektroretinogram wzorcowy (PERG) lub fotopową odpowiedź negatywną (PhNR) – obiektywne miary funkcji wewnętrznej siatkówki/RGC – oraz standardowe automatyczne perymetryczne pola widzenia (SAP). Na przykład, jedno wczesne małe badanie (Hui et al., 2020) wykorzystało amplitudę PhNR jako główną miarę wpływu NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Te wybory ilustrują trend: markery strukturalne (OCT) i funkcjonalne (ERG, pole widzenia) są oceniane jako sposoby uchwycenia korzyści neuroprotekcyjnych.

Poza tym, bardzo wstępne dane ludzkie wskazują na efekty naczyniowe. Gustavsson et al. donieśli, że dwa miesiące stosowania 1 g/dzień nikotynamidu u pacjentów z jaskrą doprowadziły do małych, ale znaczących wzrostów gęstości naczyń włosowatych siatkówki w angiografii OCT (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W równoległych badaniach na szczurach, NAM zapobiegał ubytkowi naczyń siatkówki, zazwyczaj obserwowanemu w nadciśnieniu ocznym. Odkrycia te sugerują, że boostery NAD⁺ mogą również poprawiać perfuzję oczną lub mikrokrążenie w ramach neuroprotekcji.

Podsumowując, wczesne badania wskazują, że nikotynamid jest bezpieczny (poza znanymi łagodnymi skutkami ubocznymi) i może poprawić lub ustabilizować miary funkcji wzrokowych w krótkim okresie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Obecnie trwają większe i dłuższe badania. Szczególnie ambitne badanie (NCT06991712, zarejestrowane w Hongkongu) porównuje cztery prekursory NAD⁺ (NR, NAM, NMN i niacynę) z placebo w umiarkowanej jaskrze, używając krótkoterminowej czułości pola widzenia jako punktu końcowego (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Takie badania pomogą określić, który prekursor i jaka dawka są optymalne.

Punkty końcowe i rozważania dotyczące projektu badań

Badania kliniczne dotyczące neuroprotekcji w jaskrze zazwyczaj obejmują zarówno strukturalne punkty końcowe, jak i funkcjonalne punkty końcowe. Pomiary strukturalne opierają się na obrazowaniu warstwy włókien nerwowych siatkówki (RNFL) lub kompleksu komórek zwojowych (GCC) za pomocą OCT. Spowolnienie ścieńczenia RNFL/GCC jest interpretowane jako spowolnienie utraty aksonów. Na przykład, wspomniane powyżej badanie NR wykorzystuje tempo zmian RNFL w ciągu 24 miesięcy jako główny wynik (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Inne badania oceniają „progresję” za pomocą algorytmów opartych na zdarzeniach: np. czas do potwierdzonej progresji pola widzenia lub ścieńczenia RNFL poza zmienność wynikającą z powtórzeń testu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Punkty końcowe funkcjonalne oceniają wydajność RGC. Elektroretinogram wzorcowy (PERG) – lub jego odpowiednik z małym błyskiem, PhNR – jest wrażliwy na dysfunkcję RGC nawet przed śmiercią komórek. Wczesne badania kliniczne NAM wykorzystywały amplitudy PhNR do oceny neuroenhancementu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Test pola widzenia (24-2 SAP) pozostaje złotym standardem funkcjonalnego punktu końcowego. Badania kliniczne często liczą liczbę lokalizacji pola widzenia, które poprawiają się lub pogarszają poza poziom szumu. W badaniu De Moraes et al., wynikiem był wzrost liczby „poprawiających się” lokalizacji w polach 24-2 po suplementacji (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Inni mogą używać standardowych wskaźników progresji perymetrycznej (dB/rok) lub analiz przeżywalności zdarzeń progresji.

Rozważania dotyczące projektu badania obejmują selekcję pacjentów, dawkowanie i czas trwania. Do tej pory badania obejmowały pacjentów ze stabilną jaskrą (często pod skutecznej terapii obniżającej IOP) z resztkową utratą wzroku. Minimalizuje to czynniki zakłócające wynikające z ostrych zmian IOP i koncentruje się na długoterminowej neurodegeneracji. Dawkowanie NAM w badaniach było wysokie. W przedklinicznych badaniach na gryzoniach, dawki od 200 do 800 mg/kg były skuteczne – w przybliżeniu równoważne 2–8 g/dzień u 60-kilogramowego człowieka (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Badania kliniczne stosowały do 3 gramów dziennie. Badanie NAM+pirogronian eskalowało dawkę NAM z 1 g do 3 g dziennie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Badanie NR stosuje 300 mg/dzień NR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), co odzwierciedla wyższą biodostępność NR i fakt, że niższe dawki skutecznie podnoszą poziom NAD⁺. Dla kontekstu, kwas nikotynowy (niacyna) jest często stosowany w dawkach 2–3 g/dzień w zaburzeniach lipidowych; nikotynamid nie wywołuje efektu zaczerwienienia, co pozwala na podobne dawki bez skórnych skutków ubocznych.

Pacjenci w tych badaniach muszą kontynuować standardową terapię obniżającą IOP, ponieważ boostery NAD same w sobie nie obniżają znacząco IOP. W rzeczywistości, wysokie dawki NAM u myszy nie miały wpływu na ciśnienie, jednocześnie chroniąc RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Ciekawa uwaga: przy ekstremalnie wysokim spożyciu NAM (~9,8 g/dzień ekwiwalentu), myszy DBA/2J miały nieco mniejsze podwyższenie IOP niż nieleczone, choć ten efekt jest marginalny (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). U ludzi przy bezpiecznych dawkach nie oczekuje się znaczącej redukcji IOP.) Zgodnie z założeniami, badania neuroprotekcji zazwyczaj randomizują uczestników do terapii wzmacniającej NAD lub placebo, utrzymując stałą opiekę nad IOP.

Bezpieczeństwo, przestrzeganie zaleceń i interakcje

Nikotynamid jest generalnie dobrze tolerowany, ale stosowanie wysokich dawek budzi pytania o bezpieczeństwo. W standardowych dawkach witamin (około 0,5–1 g/dzień) NAM ma doskonały profil bezpieczeństwa. Przewlekłe stosowanie 1,5–3 g/dzień w badaniach klinicznych wywołało jedynie łagodne dolegliwości żołądkowo-jelitowe (nudności, biegunka) i zmęczenie u mniejszości pacjentów (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W przeciwieństwie do kwasu nikotynowego (który powoduje zaczerwienienie poprzez prostaglandyny), nikotynamid nie wywołuje zaczerwienienia. W krótkoterminowych badaniach jaskrowych nie zaobserwowano poważnych ogólnoustrojowych zdarzeń niepożądanych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jednak bardzo wysokie dawki niosą ze sobą potencjalne ryzyko. Raport przypadku opisał polekowe uszkodzenie wątroby u uczestnika badania jaskrowego przyjmującego 3 g/dzień NAM (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) – przypominając, że hepatotoksyczność jest możliwa. To ryzyko nie jest zaskakujące, ponieważ wcześniejsze badania odnotowały bóle głowy, zawroty głowy i wymioty u niektórych osób przyjmujących jednorazowo około 6 g (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Badania na zwierzętach sugerują, że niższe dawki NAD są prawdopodobnie bezpieczniejsze. Rybozyd nikotynamidu w dawce 300 mg/dzień (znacznie poniżej progów toksyczności) jest oczekiwany jako bardzo bezpieczny (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Bezpieczeństwo długoterminowe pozostaje pytaniem otwartym. Przewlekłe wysokie dawki NAM mogą zmieniać metabolizm metylacji i teoretycznie mogą wpływać na enzymy naprawy DNA (PARP) lub pule donorów metylu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Z drugiej strony, w dostępnych badaniach nie zaobserwowano wzrostu zachorowań na raka ani poważnych problemów metabolicznych. Co ważne, badacze wyraźnie wezwali do ostrożności i monitorowania w trwających badaniach ze względu na te niewiadome (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Należy monitorować parametry czynności wątroby przy stosowaniu 2–3 g/dzień przez kilka miesięcy.

Przestrzeganie zaleceń to kolejna praktyczna kwestia. Przyjmowanie kilku dużych tabletek dziennie może być uciążliwe, zwłaszcza dla starszych pacjentów przyjmujących wiele leków. Podzielenie dawki NAM na 2–3 razy dziennie może poprawić tolerancję i przestrzeganie zaleceń. Rybozyd nikotynamidu ma znacznie niższą przepisaną dawkę (np. 1–2 kapsułki po 150 mg), co może ułatwić przestrzeganie zaleceń. Co ważne, boostery NAD+ są często dostępne jako suplementy diety; pacjenci mogą je samodzielnie przepisywać. Lekarze powinni instruować pacjentów w zakresie odpowiedniego dawkowania i monitorować interakcje. Na szczęście nie są znane klinicznie istotne interakcje lek-lek z powszechnie stosowanymi lekami na jaskrę (np. prostaglandynami, beta-blokerami czy inhibitorami anhydrazy węglanowej). Jeśli już, boostery NAD mogą uzupełniać standardową terapię: są ukierunkowane na neuroprotekcję, a nie na IOP, więc uzupełniają leczenie obniżające ciśnienie bez zakłóceń.

Biologia długowieczności i kontekst starzenia się

Zainteresowanie boosterami NAD+ w jaskrze wpisuje się w szerszy trend w biologii starzenia. Spadek poziomu NAD+ jest cechą starzenia się w wielu tkankach, a uzupełnienie NAD+ zostało powiązane z poprawą zdrowia. U myszy na diecie wysokotłuszczowej, długoterminowe podawanie nikotynamidu poprawiło parametry metaboliczne (homeostazę glukozy, zmniejszenie stłuszczenia wątroby i stanu zapalnego), choć nie wydłużyło życia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Inne badanie wykazało, że dożywotnie leczenie rybozydem nikotynamidu utrzymywało młodzieńczą ekspresję genów i opóźniało kruchość; co ważne, u myszy płci żeńskiej otrzymujących NMN zaobserwowano wzrost mediany długości życia o ~8,5% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Badania te sugerują, że przywrócenie NAD+ wspiera zdrowe starzenie się poprzez zwiększenie odporności na stres i stany zapalne.

Analogicznie, neuroprezerwację w jaskrze można postrzegać jako część „zdrowego starzenia się” siatkówki. Te same szlaki, które chronią przed ogólnoustrojowym spadkiem związanym z wiekiem – poprawa odporności mitochondriów, aktywacja sirtuin, zmniejszenie stresu oksydacyjnego – pomagają również RGC przetrwać uszkodzenia jaskrowe. Jaskra często objawia się u osób starszych, więc każda interwencja wzmacniająca szlaki długowieczności mogłaby przynieść podwójne korzyści dla ogólnego zdrowia i wzroku. Warto zauważyć, że boostery NAD+ stosowane w późniejszym życiu wykazały korzyści w wielu układach narządów bez konieczności podawania przez całe życie; badania nad jaskrą muszą jedynie wykazać efekt funkcjonalny lub strukturalny w ciągu kilku lat. Niemniej jednak, dziedzina jaskry musi zmierzyć się z pytaniem: Czy chroniczna suplementacja przez lata (nawet dziesięciolecia) pozostanie bezpieczna i skuteczna? Lekcje z badań nad długowiecznością (np. dotyczące optymalnego dawkowania, okresowego vs. ciągłego stosowania oraz biomarkerów poziomów NAD+) będą stanowić podstawę długoterminowych strategii leczenia jaskry.

Wnioski

Rodzące się dowody z badań laboratoryjnych i wczesnych badań na ludziach sugerują, że nikotynamid i inne strategie zwiększania poziomu NAD⁺ mogą wzmacniać odporność komórek zwojowych siatkówki w jaskrze. Poprzez wzmocnienie mitochondrialnej produkcji energii, reaktywację ochronnych enzymów sirtuin i buforowanie stresu metabolicznego, uzupełnienie NAD⁺ chroni somy, aksony i dendryty RGC w zwierzęcych modelach jaskry (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), a także poprawia miary funkcji wzrokowych w małych badaniach klinicznych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kliniczne punkty końcowe zainteresowania obejmują ścieńczenie RNFL/GCC w OCT, amplitudy PERG/PhNR oraz czułość pola widzenia. Do tej pory wysokie dawki nikotynamidu (1–3 g/dzień) wydają się ogólnie bezpieczne, poza łagodnymi objawami żołądkowo-jelitowymi, choć zgłaszano rzadkie przypadki toksyczności wątrobowej (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Rybozyd nikotynamidu w dawce około 300 mg/dzień jest jeszcze lepiej tolerowany. Główne niepewności dotyczą długoterminowego bezpieczeństwa i przestrzegania zaleceń przez lata, precyzyjnej zależności dawka-odpowiedź u ludzi oraz interakcji terapii NAD⁺ ze standardowymi metodami obniżania IOP. Niemniej jednak, biologia silnie uzasadnia kontynuację badań: jaskra jest coraz częściej postrzegana jako metaboliczna neurodegeneracja, a zwiększanie poziomu NAD⁺ celuje w fundamentalne procesy starzenia się wspólne dla RGC. Przyszłe, duże, wieloletnie badania określą, czy boostery NAD⁺ mogą rzeczywiście spowolnić utratę wzroku u pacjentów z jaskrą.