Ievads

Glaukoma ir hroniska neirodeģeneratīva acu slimība, ko raksturo tīklenes ganglija šūnu (RGC) bojāeja un progresējošs redzes lauka zudums, neskatoties uz kontrolētu intraokulāro spiedienu (IOP). Jaunākie pētījumi liecina, ka RGC ir ārkārtīgi augstas vielmaiņas prasības (gari nemielinizēti aksoni, pastāvīga aktivācija) un tās atrodas uz “metaboliskās kraujas”, padarot tās neaizsargātas pret ar vecumu saistītiem enerģijas deficītiem un mitohondriju disfunkciju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Galvenā vielmaiņas izmaiņa novecojošās tīklenēs ir NAD⁺ (nikotīnamīda adenīna dinukleotīda) samazināšanās, kas ir būtisks koenzīms mitohondriju enerģijas ražošanā. Ar vecumu saistīta NAD⁺ samazināšanās ir dokumentēta glaukomas modeļos, un tiek uzskatīts, ka tā padara RGC jutīgas pret “metabolisko krīzi” stresa apstākļos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Attiecīgi nikotinamīds (NAM, B3 vitamīna amīda forma) un citi NAD⁺ pastiprinātāji ir parādījušies kā kandidāti neiroprotektori. NAM ir priekštecis NAD⁺ “glābšanas” ceļā, un NAD⁺ līmeņa paaugstināšana var uzlabot mitohondriju funkciju, aktivizēt ilgmūžības enzīmus un mazināt metabolisko stresu. Preklīniskie pētījumi glaukomas modeļos un agrīnie klīniskie pētījumi ir sākuši pētīt, vai NAD⁺ atjaunošana var uzlabot RGC noturību un palēnināt redzes zudumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šis raksts pārskata pierādījumus no dzīvnieku modeļiem un cilvēku pētījumiem, izskaidro piedāvātos mehānismus (mitohondriju atbalsts, sirtuīnu aktivizēšana, metaboliskā buferēšana) ilgmūžības bioloģijas kontekstā, kā arī apspriež pētījumu dizainu, rezultātus, devas, drošību, atbilstību un neatbildētos jautājumus par ilgstošu NAM un citu NAD⁺ pastiprinātāju lietošanu glaukomas gadījumā.

NAD⁺ metabolisms tīklenes ganglija šūnās

NAD⁺ ir visuresošs koenzīms, kas veicina ATP ražošanu, izmantojot glikolīzi un oksidatīvo fosforilēšanos, un kalpo kā substrāts enzīmiem, kas regulē šūnu izdzīvošanu (sirtuīni), DNS labošanu (PARP) un stresa reakcijas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). RGC – vienās no enerģijas ziņā visprasīgākajām neironām – NAD⁺ līmenis ir kritiski svarīgs mitohondriju veselības un redoksbalansa uzturēšanai. Glaukomas modeļos (DBA/2J peles) tīklenes NAD⁺ ievērojami samazinās ar vecumu, korelējot ar agrīnu mitohondriju disfunkciju un jutību pret IOP stresu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bansal u.c. parādīja, ka ar vecumu saistīts NAD⁺ zudums DBA/2J RGC “padara tās neaizsargātas pret metabolisko krīzi pēc augsta IOP periodiem” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Līdzīgi cilvēku dati liecina, ka metaboliskā disregulācija, tostarp NAD⁺ samazināšanās, veicina glaukomas neirodeģenerāciju. Chiu u.c. atzīmē, ka NAD⁺ samazināšanās ir galvenā RGC stresa iezīme un ka nikotinamīda papildināšana – atjaunojot NAD⁺ – varētu novērst šo “progresējošo samazināšanos” un saglabāt mitohondriju funkciju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Nikotinamīds tiek pārveidots par NAD⁺, izmantojot “glābšanas” ceļu (NAM → NMN → NAD⁺), iesaistot tādus enzīmus kā NAMPT un NMNAT. Novecošanās un stress var traucēt šo enzīmu darbību, izraisot NAD⁺ deficītu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAD⁺ pastiprinātāji ietver arī nikotinamīda ribozīdu (NR) un nikotinamīda mononukleotīdu (NMN), kas nonāk tajā pašā ceļā. Paaugstinot NAD⁺ līmeni, šie prekursori atbalsta šūnu bioenerģētiku un nodrošina sirtuīnu (SIRT) aktivitāti, kas parasti palīdz uzturēt mitohondriju integritāti un stresa izturību (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukomatozās RGC šūnās galvenie NAD⁺ ražojošie enzīmi ir vājāk regulēti, un NAD⁺ patēriņš (caur PARP1) ir pastiprināts, izraisot enerģijas trūkumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAD⁺ piegādes palielināšana var novērst šos deficītus, uzturot SIRT1/SIRT3 funkciju un novēršot NAD⁺ sabrukumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Rezumējot, NAD⁺ centrētais skatījums uz glaukomu to raksturo kā metabolisku redzes nerva neiropātiju: RGC izdzīvošana ir atkarīga no spēcīga NAD⁺ virzīta metabolisma, kas samazinās ar vecumu. Tāpēc NAD⁺ atjaunošana ar nikotinamīda vai citu prekursoru palīdzību ir racionāla stratēģija, lai stiprinātu RGC enerģijas homeostāzi un nodrošinātu neiroprotekciju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Preklīniskie pierādījumi par nikotinamīda neiroprotekciju

Pieaugošais preklīnisko pētījumu skaits atbalsta nikotinamīdu kā spēcīgu RGC neiroprotektoru glaukomas modeļos. Williams u.c. (2017) atklāja, ka uztura NAM ievērojami novērsa glaukomu DBA/2J pelēm: pie augstas devas 93% apstrādāto peļu acīs nebija glaukomas izraisīta RGC zuduma (salīdzinājumā ar daudz lielāku zudumu kontroles grupā), kas atbilst ~10 reizes samazinātam glaukomas riskam (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jāatzīmē, ka NAM neietekmēja IOP šīm pelēm, norādot, ka tā labvēlīgā ietekme bija tīri neiroprotektīva (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Histoloģija apstiprināja, ka NAM novērsa redzes nerva padziļināšanos un aksonu zudumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ex vivo modeļos NAM izglāba RGC no aksotomijas izraisītas deģenerācijas, saglabājot somas izmēru, dendrītu sarežģītību un aksonu integritāti kultivētā tīklenē (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Papildus ģenētiskajiem modeļiem, inducētas hipertensijas modeļi grauzējiem arī demonstrē NAM efektivitāti. Žurku acu hipertensijas (OHT) eksperimentos NAM papildināšana devas atkarīgā veidā novērsa RGC bojāeju un sarukšanu. Tribble u.c. (2021) parādīja, ka OHT žurkām, kurām tika dota NAM, bija ievērojami mazāks RGC zudums nekā neapstrādātām OHT žurkām, un augstākas devas (cilvēka ekvivalents ~8 g/dienā) nodrošināja spēcīgu aizsardzību (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAM arī saglabāja RGC dendrītu morfoloģiju un aksonu kalibru stresa apstākļos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Paralēli pētījumi inducētas glaukomas un aksotomijas modeļos atklāja līdzīgus rezultātus: NAM palielināja RGC izdzīvošanu somās, aksonos un dendrītos pret vairākiem bojājumiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Metabolomika atklāja, ka OHT inducē plašu tīklenes un redzes nerva vielmaiņas traucējumu, ko NAM lielā mērā novērsa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mehāniskie pētījumi parādīja, ka NAM palielināja tīklenes ATP ražošanu un mitohondriju blīvumu, vienlaikus mazinot pārmērīgu neironu aktivāciju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Citi NAD⁺ prekursori un saistītas iejaukšanās ir uzrādījušas labvēlīgu ietekmi, atbalstot NAD⁺ hipotēzi. NAD ražojošā enzīma NMNAT1 pārmērīga ekspresija vai Wld^s ģenētiskā varianta (kas stabilizē NMNAT aktivitāti) lietošana sadarbojās ar NAM, lai bloķētu glaukomas progresēšanu pelēm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nikotinamīda ribozīds (NR) ir arī aizsargājis RGC aksonus redzes nerva bojājumu modeļos, izmantojot SIRT1 atkarīgus mehānismus. Piemēram, NR nodrošināja rezistenci pret TNF izraisītu optisko neiropātiju caur SIRT1–autofāģijas ceļu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (demonstrējot NAD prekursoru → SIRT1 aktivizēšanu → RGC aizsardzību). Kopā šie dati norāda, ka NAD⁺ metabolisma stiprināšana saglabā mitohondriju funkciju un mazina šūnu stresu RGC, padarot tās daudz izturīgākas pret glaukomas bojājumiem.

Mehānismi: Mitohondriju atbalsts, sirtuīnu aktivizēšana un metaboliskā stresa buferēšana

Mitohondriju atbalsts: NAD⁺ līmeņa paaugstināšana tieši veicina mitohondriju elpošanu. NAD⁺ ir elektronu akceptors dehidrogenāzes reakcijās glikolīzē un TCA ciklā. RGC šūnās ar samazinātu NAD līmeni mitohondriji kļūst fragmentēti, mazi un enerģētiski traucēti. NAM atjaunošana maina šīs izmaiņas: eksperimentālie pētījumi atklāja, ka NAM palielina oksidatīvās fosforilēšanās kapacitāti un ATP pieejamību. OHT modeļos ar NAM apstrādātās tīklenes uzrādīja augstāku skābekļa patēriņa ātrumu un lielākus, kustīgākus mitohondrijus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie uzlabojumi ļauj RGC apmierināt enerģijas prasības un pretoties oksidatīviem bojājumiem. Atbalstot mitohondriju veselību, NAM uztur RGC neironus virs “metaboliskās kraujas”, par ko ziņoja Bhartiya (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Sirtuīnu aktivizēšana: NAD⁺ ir obligāts kofaktors sirtuīnu klases deacetilāzēm (jo īpaši SIRT1 un SIRT3), kas mediē adaptīvās stresa reakcijas un ilgmūžības ceļus. Normālos apstākļos SIRT1 deacetilē galvenos transkripcijas faktorus un enzīmus, lai veicinātu antioksidantu aizsardzību un mitohondriju biogenezi. Glaukomas gadījumā NAD⁺ deficīts kavē SIRT1/3 aktivitāti pat tad, ja ekspresija ir pastiprināta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAM papildināšana atjauno NAD⁺ un reaktivē sirtuīnus. Piemēram, redzes nerva saspiešanas modeļos SIRT1 pārmērīga ekspresija vai aktivizēšana (piemēram, ar resveratrolu vai NAD⁺ palielināšanu) samazināja RGC oksidatīvo stresu un uzlaboja izdzīvošanu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Peļu glaukomas modeļos NAM nodrošinātā aizsardzība nebija novērojama SIRT1 gēna izsitošajās acīs, uzsverot enzīma lomu ar NAD saistītā neiroprotekcijā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tādējādi NAD⁺ prekursori var daļēji ietekmēt, nodrošinot sirtuīnu vadītu mitohondriju integritātes un DNS labošanas saglabāšanu RGC šūnās.

Metaboliskā stresa buferēšana: Nikotinamīds un NAD⁺ palīdz šūnām tikt galā ar akūtu metabolisko stresu (piemēram, augsta IOP vai išēmijas epizodes). NAD⁺ darbojas kā elektronu uztvērējs un brīvo radikāļu detoksikators, mazinot vielmaiņas traucējumus. Tribble u.c. ziņoja, ka NAM “buferē un novērš metabolisko stresu” glaukomatozajā tīklenē (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uzturot pietiekamu NAD⁺ līmeni, NAM nodrošina stabilu ATP ražošanu pat stresa apstākļos, novēršot enerģijas sabrukumu, kas noved pie šūnu nāves. Jo īpaši, ar NAM apstrādātās RGC uzrādīja zemākus miera stāvokļa aktivācijas ātrumus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), kas ietaupa enerģiju saspringtos apstākļos. DBA/2J pelēm ar vecumu saistīta NAD⁺ samazināšanās tika saistīta ar “metabolisko krīzi” pēc IOP paaugstināšanās (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); NAM novērsa šo krīzi, uzturot normālus metaboliskos profilus. Īsāk sakot, NAD⁺ atjaunošana nodrošina RGC metabolisko “rezervi”, samazinot jutību pret glaukomas bojājumiem.

Šie mehānismi ir tieši saistīti ar ilgdzīvošanas bioloģiju. No NAD⁺ atkarīgi ceļi (piemēram, sirtuīni) ir galvenie pretnovecošanās regulatori. NAD⁺ līmenis daudzos audos samazinās ar vecumu, un tā paaugstināšana ir stratēģija, kas pierādīta kā uzlabojoša veselīgas dzīves ilgumu. Piemēram, ilgstoša nikotinamīda papildināšana pelēm uzlaboja vielmaiņas veselību (labāka glikozes kontrole, mazāka taukainā aknu un iekaisuma pakāpe), taču nepagarināja maksimālo dzīves ilgumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Līdzīgi, hroniska NMN ārstēšana aizkavēja ar vecumu saistīto pavājināšanos un pat palielināja vidējo dzīves ilgumu par ~8–9% sieviešu pelēm (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Šie pētījumi uzsver, kā NAD⁺ pastiprinātāji uzlabo izturību pret stresu un iekaisumu, kas ir novecošanās pazīmes. Acī, NAD⁺ saglabāšana saskan ar to, uzturot RGC vitalitāti kā daļu no redzes sistēmas “veselīgas novecošanās”.

Jaunie klīniskie pierādījumi glaukomas gadījumā

Klīniskie pētījumi par NAD⁺ pastiprinātājiem glaukomas gadījumā vēl ir sākotnējā stadijā, taču to skaits pieaug. Vairākos nelielos pētījumos glaukomas pacientiem tika testēts perorāls nikotinamīds (ar vai bez citiem metaboliskiem aģentiem), izmantojot funkcionālos un strukturālos galapunktus. II fāzes randomizētā pētījumā, ko veica De Moraes u.c., tika apvienots augstas devas nikotinamīds (līdz 3000 mg/dienā) ar nātrija piruvātu (3000 mg/dienā) apstrādātiem atvērtā leņķa glaukomas pacientiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pēc 3 nedēļu devas palielināšanas līdz mērķa devai, NAM+piruvāta grupā bija ievērojami lielāks uzlabojošos redzes lauka punktu skaits, salīdzinot ar placebo (vidēji 12 pret 5 uzlabotām vietām; P<0.01) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas liecina par īstermiņa RGC funkcijas uzlabošanos, lai gan pētījums bija pārāk īss, lai novērtētu patieso progresēšanu. Svarīgi ir tas, ka kombinācija tika labi panesama: tika novēroti tikai viegli kuņģa-zarnu trakta simptomi, un netika konstatēti nopietni nevēlami blakusparādības (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Vēl viens notiekošais pētījums testē nikotinamīda ribozīdu (NR) glaukomas gadījumā. Leung u.c. ir uzsākuši dubultaklā pētījumu (NCT0XXXXX), kurā dalībnieki saņem 300 mg/dienā NR vai placebo 24 mēnešus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Primārais galapunkts ir RNFL plānināšanās ātrums OCT, ar sekundāriem rezultātiem, tostarp laiku līdz redzes lauka progresēšanai, RNFL/GCL plānināšanos (tendences analīze) un redzes lauka jutības izmaiņas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šādi strukturālie un funkcionālie galapunkti ir standarti neiroprotekcijas pētījumos. Jāatzīmē, ka Leung grupa izvēlējās optisko koherento tomogrāfiju (OCT) – jo īpaši vidējo RNFL un ganglija šūnu kompleksa (GCC) biezumu – kā galveno rezultātu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas atspoguļo mērķi saglabāt RGC aksonus, kas ir nosakāms kā palēnināta plānināšanās OCT. Citi galapunkti šajos un līdzīgos pētījumos ietver rakstu elektroretinogrammu (PERG) vai fotopiskās negatīvās atbildes (PhNR) – objektīvus iekšējās tīklenes/RGC funkcijas mērījumus – un standarta automatizētās perimetrijas (SAP) redzes laukus. Piemēram, viens agrīns neliels pētījums (Hui u.c., 2020) izmantoja PhNR amplitūdu kā primāro NAM efekta mērījumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šīs izvēles ilustrē tendenci: strukturālie (OCT) un funkcionālie (ERG, lauks) marķieri tiek vērtēti kā veidi, kā noteikt neiroprotektīvo labumu.

Papildus tam, ļoti provizoriski cilvēku dati norāda uz asinsvadu ietekmi. Gustavsson u.c. ziņoja, ka divu mēnešu ilga 1 g/dienā nikotinamīda lietošana glaukomas pacientiem izraisīja nelielu, bet nozīmīgu tīklenes kapilāru blīvuma pieaugumu OCT-angiogrāfijā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Paralēlos žurku pētījumos NAM novērsa tīklenes asinsvadu zudumu, kas parasti novērojams acu hipertensijas gadījumā. Šie atklājumi liecina, ka NAD⁺ pastiprinātāji varētu uzlabot arī acu perfūziju vai mikrocirkulāciju kā daļu no neiroprotekcijas.

Rezumējot, agrīnie pētījumi liecina, ka nikotinamīds ir drošs (izņemot zināmas vieglas blakusparādības) un īstermiņā var uzlabot vai stabilizēt redzes funkcijas rādītājus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lielāki un ilgāki pētījumi pašlaik notiek. Īpaši ambiciozā pētījumā (NCT06991712, reģistrēts Honkongā) tiek salīdzināti četri NAD⁺ prekursori (NR, NAM, NMN un niacīns) pret placebo mērenas glaukomas gadījumā, izmantojot īstermiņa redzes lauka jutību kā galapunktu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šādi pētījumi palīdzēs noteikt, kurš prekursors un deva ir optimāla.

Pētījuma galapunkti un dizaina apsvērumi

Glaukomas neiroprotekcijas klīniskajos pētījumos parasti iekļauj gan strukturālos galapunktus, gan funkcionālos galapunktus. Strukturālie mērījumi balstās uz tīklenes nervu šķiedru slāņa (RNFL) vai ganglija šūnu kompleksa (GCC) attēlveidošanu ar OCT. RNFL/GCC palēnināta plānināšanās tiek interpretēta kā palēnināta aksonu zudums. Piemēram, iepriekš minētajā NR pētījumā RNFL izmaiņu ātrums 24 mēnešu laikā tiek izmantots kā primārais rezultāts (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Citi pētījumi novērtē “progresēšanu”, izmantojot uz notikumiem balstītus algoritmus: piemēram, laiks līdz apstiprinātai redzes lauka progresēšanai vai RNFL plānināšanās, kas pārsniedz test-retest variabilitāti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Funkcionālie galapunkti novērtē RGC veiktspēju. Rakstu elektroretinogramma (PERG) – vai tās mazās zibspuldzes analogs PhNR – ir jutīga pret RGC disfunkciju pat pirms šūnu nāves. Agrīnie NAM klīniskie pētījumi ir izmantojuši PhNR amplitūdas, lai novērtētu neirouzlabojumus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Redzes lauka testēšana (24-2 SAP) joprojām ir zelta standarts funkcionālajam galapunktam. Klīniskajos pētījumos bieži tiek skaitīts redzes lauka testēšanas punktu skaits, kas uzlabojas vai pasliktinās virs trokšņu līmeņa. De Moraes u.c. pētījumā rezultāts bija “uzlabojošos” punktu skaita pieaugums 24-2 laukos pēc papildināšanas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Citi var izmantot standarta perimetrijas progresēšanas ātrumus (dB/gadā) vai progresēšanas notikumu izdzīvošanas analīzes.

Pētījuma dizaina apsvērumos ietilpst pacientu atlase, devas un ilgums. Līdz šim pētījumos ir iesaistīti stabili glaukomas pacienti (bieži vien ar efektīvu IOP terapiju) ar atlikušo redzes zudumu. Tas samazina sajaukšanos, ko rada akūtas IOP izmaiņas, un koncentrējas uz ilgtermiņa neirodeģenerāciju. NAM devas pētījumos ir bijušas augstas. Preklīniskajos pētījumos ar grauzējiem devas no 200 līdz 800 mg/kg bija efektīvas – aptuveni līdzvērtīgas 2–8 g/dienā 60 kg smagam cilvēkam (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klīniskajos pētījumos ir izmantotas līdz pat 3 gramiem dienā. NAM+piruvāta pētījumā deva tika palielināta no 1 g līdz 3 g NAM dienā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NR pētījumā tiek izmantoti 300 mg/dienā NR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), atspoguļojot NR augstāko biopieejamību un faktu, ka zemākas devas efektīvi paaugstina NAD⁺. Kontekstam, nikotīnskābe (niacīns) bieži tiek lietota 2–3 g/dienā lipīdu traucējumu gadījumā; nikotinamīdam nav apsārtumu izraisoša efekta, kas ļauj lietot līdzīgas devas bez ādas blakusparādībām.

Pacientiem šajos pētījumos ir jāturpina standarta IOP pazeminošā terapija, jo NAD pastiprinātāji paši par sevi būtiski nesamazina IOP. Patiesībā, augstas devas NAM pelēm neietekmēja spiedienu, vienlaikus aizsargājot RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Interesanta piezīme: pie ārkārtīgi augstas NAM uzņemšanas (~9,8 g/dienā ekvivalents) DBA/2J pelēm bija nedaudz mazāka IOP paaugstināšanās nekā neapstrādātām, lai gan šis efekts ir minimāls (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nav gaidāma nozīmīga IOP samazināšanās cilvēkiem pie drošām devām.) Pēc konstrukcijas neiroprotekcijas pētījumos parasti tiek randomizēti subjekti NAD uzlabošanai paredzētai terapijai vai placebo, vienlaikus saglabājot nemainīgu IOP aprūpi.

Drošība, ievērošana un mijiedarbība

Nikotinamīds parasti tiek labi panesams, taču liels devu lietošana rada drošības jautājumus. Pie standarta vitamīnu devām (≈0,5–1 g/dienā) NAM ir izcils drošības profils. Hroniska lietošana 1,5–3 g/dienā klīniskajos pētījumos izraisīja tikai vieglu kuņģa-zarnu trakta diskomfortu (nelabums, caureja) un nogurumu nelielai daļai pacientu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Atšķirībā no nikotīnskābes (kas izraisa apsārtumu caur prostaglandīniem), nikotinamīds neizraisa apsārtumu. Īstermiņa glaukomas pētījumos netika novēroti nopietni sistēmiski nevēlami notikumi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tomēr ļoti augstām devām ir potenciāli riski. Gadījuma ziņojumā aprakstīts zāļu izraisīts aknu bojājums glaukomas pētījuma dalībniekam, kurš lietoja 3 g/dienā NAM (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) – atgādinot mums, ka hepatotoksicitāte ir iespējama. Šis risks nav pārsteidzošs, jo agrīnie pētījumi atzīmēja galvassāpes, reiboni un vemšanu dažiem indivīdiem, kuri vienlaikus saņēma aptuveni 6 g (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dzīvnieku pētījumi liecina, ka zemākas NAD devas, visticamāk, ir drošākas. Nikotinamīda ribozīds 300 mg/dienā (daudz zemāk par toksicitātes sliekšņiem) tiek uzskatīts par ļoti drošu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ilgtermiņa drošība joprojām ir neatrisināts jautājums. Hroniski augstas NAM devas var mainīt metilēšanas metabolismu un teorētiski var ietekmēt DNS labošanas enzīmus (PARP) vai metilgrupu donoru krājumus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No otras puses, pieejamajos pētījumos nav novērots vēža vai lielu vielmaiņas problēmu pieaugums. Svarīgi ir tas, ka pētnieki ir nepārprotami aicinājuši uz piesardzību un uzraudzību notiekošajos pētījumos šo neskaidrību dēļ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lietojot 2–3 g/dienā mēnešiem ilgi, jāuzrauga aknu funkciju testi.

Ievērošana ir vēl viena praktiska problēma. Katru dienu lietot vairākas lielas tabletes var būt apgrūtinoši, īpaši vecākiem pacientiem, kuri lieto vairākas zāles. NAM devas sadalīšana 2–3 reizes dienā var uzlabot panesamību un atbilstību. Nikotinamīda ribozīda paredzētā deva ir daudz mazāka (piemēram, 1–2 kapsulas pa 150 mg), kas var veicināt ievērošanu. Svarīgi ir tas, ka NAD+ pastiprinātāji bieži ir pieejami kā uztura bagātinātāji; pacienti var tos pašizrakstīt. Ārstiem jāinformē pacienti par piemērotām devām un jāuzrauga iespējamās mijiedarbības. Par laimi, nav zināmas klīniski nozīmīgas zāļu-zāļu mijiedarbības ar bieži lietotajiem glaukomas medikamentiem (piemēram, prostaglandīniem, beta blokatoriem vai karboanhidrāzes inhibitoriem). Drīzāk, NAD pastiprinātāji varētu papildināt standarta terapiju: tie ir vērsti uz neiroprotekciju, nevis IOP, tādējādi papildinot spiedienu samazinošu ārstēšanu bez traucējumiem.

Ilgmūžības bioloģija un novecošanās konteksts

Interese par NAD+ pastiprinātājiem glaukomas gadījumā iekļaujas plašākā novecošanās bioloģijas tendencē. NAD+ līmeņa samazināšanās ir novecošanās pazīme daudzos audos, un NAD+ atjaunošana ir saistīta ar uzlabotu veselīgas dzīves ilgumu. Pelēm ar augstu tauku saturu uzturā ilgstoša nikotinamīda lietošana uzlaboja vielmaiņas parametrus (glikozes homeostāzi, samazinātu aknu aptaukošanos un iekaisumu), taču nepagarināja dzīves ilgumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cits pētījums atklāja, ka visu mūžu lietots nikotinamīda ribozīds uzturēja jauneklīgu gēnu ekspresiju un aizkavēja vājumu; jo īpaši, sieviešu pelēm, kuras saņēma NMN, vidējais dzīves ilgums palielinājās par ~8,5% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Šie pētījumi liecina, ka NAD+ atjaunošana atbalsta veselīgu novecošanos, uzlabojot izturību pret stresu un iekaisumu.

Pēc analoģijas, neiroaizsardzība glaukomas gadījumā var tikt uzskatīta par daļu no tīklenes “veselīgas novecošanās”. Tie paši ceļi, kas aizsargā pret ar vecumu saistītu sistēmisku pavājināšanos – uzlabojot mitohondriju izturību, aktivizējot sirtuīnus, samazinot oksidatīvo stresu – palīdz arī RGC izdzīvot glaukomas bojājumos. Glaukoma bieži parādās gados veciem cilvēkiem, tāpēc jebkura iejaukšanās, kas stiprina ilgmūžības ceļus, varētu sniegt dubultu labumu vispārējai veselībai un redzei. Ir vērts atzīmēt, ka vēlāka vecuma NAD+ pastiprinātāji ir uzrādījuši labumu vairākās orgānu sistēmās, neprasot lietošanu visu mūžu; glaukomas pētījumiem ir jāparāda tikai funkcionāls vai strukturāls efekts dažu gadu laikā. Tomēr glaukomas jomai ir jārisina jautājums: Vai hroniska papildināšana gadiem (pat desmitgadēm) paliks droša un efektīva? Ilgmūžības pētījumu atziņas (piemēram, par optimālām devām, periodisku vai nepārtrauktu lietošanu un NAD+ līmeņa biomarķieriem) informēs ilgtermiņa glaukomas stratēģijas.

Secinājums

Jaunie pierādījumi no laboratorijas un agrīniem cilvēku pētījumiem liecina, ka nikotinamīds un citas NAD⁺ pastiprinošās stratēģijas var stiprināt tīklenes ganglija šūnu noturību glaukomas gadījumā. Stiprinot mitohondriju enerģijas ražošanu, reaktivējot aizsargājošos sirtuīnu enzīmus un buferējot metabolisko stresu, NAD⁺ atjaunošana aizsargā RGC somu, aksonus un dendrītus dzīvnieku glaukomas modeļos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), un uzlabo redzes funkciju rādītājus nelielos klīniskajos pētījumos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Interesējošie klīniskie galapunkti ietver OCT RNFL/GCC plānināšanos, PERG/PhNR amplitūdas un redzes lauka jutību. Līdz šim augstas devas nikotinamīds (1–3 g/dienā) šķiet vispārēji drošs, izņemot vieglas kuņģa-zarnu trakta blakusparādības, lai gan ir ziņots par retu aknu toksicitāti (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nikotinamīda ribozīds aptuveni 300 mg/dienā tiek panests vēl labāk. Galvenās neskaidrības ir ilgtermiņa drošība un ievērošana gadu gaitā, precīza devas-atbildes reakcija cilvēkiem un tas, kā NAD⁺ terapijas mijiedarbojas ar standarta IOP pazeminošajām ārstēšanām. Tomēr bioloģija stingri pamato turpmākus pētījumus: glaukoma arvien vairāk tiek uzskatīta par metabolisku neirodeģenerāciju, un NAD⁺ paaugstināšana mērķē uz fundamentāliem novecošanās procesiem, kas ir kopīgi RGC. Nākotnes liela mēroga, vairāku gadu pētījumi noteiks, vai NAD⁺ pastiprinātāji patiešām var palēnināt redzes zudumu glaukomas pacientiem.