Εισαγωγή

Το γλαύκωμα είναι μια χρόνια νευροεκφυλιστική οφθαλμική νόσος που χαρακτηρίζεται από τον θάνατο των κυττάρων γαγγλίου του αμφιβληστροειδούς (RGCs) και προοδευτική απώλεια οπτικού πεδίου παρά τον ελεγχόμενο ενδοφθάλμιο πίεση (ΕΟΠ). Πρόσφατες έρευνες υπογραμμίζουν ότι τα RGCs έχουν εξαιρετικά υψηλές μεταβολικές απαιτήσεις (μακριές αμυέλινες αποφυάδες, συνεχής εκπόλωση) και βρίσκονται σε ένα «μεταβολικό χείλος», καθιστώντας τα ευάλωτα σε ενεργειακά ελλείμματα που σχετίζονται με την ηλικία και σε μιτοχονδριακή δυσλειτουργία (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Μια βασική μεταβολική αλλαγή στους γηράσκοντες αμφιβληστροειδείς είναι η εξάντληση του NAD⁺ (νικοτιναμιδοαδενινοδινουκλεοτίδιο), ενός απαραίτητου συνενζύμου στην μιτοχονδριακή παραγωγή ενέργειας. Η εξαρτώμενη από την ηλικία μείωση του NAD⁺ έχει τεκμηριωθεί σε μοντέλα γλαυκώματος και θεωρείται ότι καθιστά τα RGCs ευάλωτα σε «μεταβολική κρίση» υπό στρες (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αντιστοίχως, το νικοτιναμίδιο (NAM, η αμιδική μορφή της βιταμίνης Β3) και άλλοι ενισχυτές του NAD⁺ έχουν αναδειχθεί ως υποψήφιοι νευροπροστατευτικοί παράγοντες. Το NAM είναι πρόδρομος στην οδό διάσωσης του NAD⁺, και η ενίσχυση του NAD⁺ μπορεί να βελτιώσει τη μιτοχονδριακή λειτουργία, να ενεργοποιήσει ένζυμα μακροζωίας και να εξουδετερώσει το μεταβολικό στρες. Προκλινικές μελέτες σε μοντέλα γλαυκώματος και πρώιμες κλινικές δοκιμές έχουν αρχίσει να διερευνούν εάν η αναπλήρωση του NAD⁺ μπορεί να βελτιώσει την ανθεκτικότητα των RGCs και να επιβραδύνει την απώλεια όρασης (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτό το άρθρο εξετάζει τα στοιχεία από ζωικά μοντέλα και ανθρώπινες μελέτες, εξηγεί τους προτεινόμενους μηχανισμούς (μιτοχονδριακή υποστήριξη, ενεργοποίηση σιρτουϊνών, εξουδετέρωση μεταβολικού στρες) στο πλαίσιο της βιολογίας της μακροζωίας, και συζητά τα σχέδια των δοκιμών, τα αποτελέσματα, τις δοσολογίες, την ασφάλεια, τη συμμόρφωση και τα ανοικτά ερωτήματα σχετικά με τη μακροχρόνια χρήση του NAM και άλλων ενισχυτών του NAD⁺ στο γλαύκωμα.

Μεταβολισμός του NAD⁺ στα Κύτταρα Γαγγλίου του Αμφιβληστροειδούς

Το NAD⁺ είναι ένα πανταχού παρόν συνένζυμο που διευκολύνει την παραγωγή ATP μέσω της γλυκόλυσης και της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης, και χρησιμεύει ως υπόστρωμα για ένζυμα που ρυθμίζουν την κυτταρική επιβίωση (σιρτουΐνες), την επιδιόρθωση του DNA (PARPs) και τις αποκρίσεις στο στρες (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Στα RGCs – ανάμεσα στους νευρώνες με τις υψηλότερες ενεργειακές απαιτήσεις – τα επίπεδα NAD⁺ είναι κρίσιμα για τη διατήρηση της μιτοχονδριακής υγείας και της οξειδοαναγωγικής ισορροπίας. Σε μοντέλα γλαυκώματος (ποντίκια DBA/2J), το NAD⁺ του αμφιβληστροειδούς μειώνεται σημαντικά με την ηλικία, συσχετιζόμενο με πρώιμη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και ευαλωτότητα στο στρες της ΕΟΠ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Οι Bansal και συν. έδειξαν ότι η ηλικιακή απώλεια NAD⁺ στα RGCs ποντικιών DBA/2J «τα καθιστά ευάλωτα σε μεταβολική κρίση μετά από περιόδους υψηλής ΕΟΠ» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Παρομοίως, ανθρώπινα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η μεταβολική δυσρύθμιση, συμπεριλαμβανομένης της εξάντλησης του NAD⁺, συμβάλλει στη γλαυκωματική νευροεκφύλιση. Οι Chiu και συν. σημειώνουν ότι η εξάντληση του NAD⁺ είναι βασικό χαρακτηριστικό του στρες των RGCs και ότι η συμπληρωματική χορήγηση νικοτιναμιδίου—αναπληρώνοντας το NAD⁺—θα μπορούσε να αντισταθμίσει αυτή την «προοδευτική εξάντληση» και να διατηρήσει τη μιτοχονδριακή λειτουργία (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Το νικοτιναμίδιο μετατρέτεται σε NAD⁺ μέσω της οδού διάσωσης (NAM → NMN → NAD⁺), η οποία περιλαμβάνει ένζυμα όπως τα NAMPT και NMNAT. Η γήρανση και το στρες μπορούν να βλάψουν αυτά τα ένζυμα, οδηγώντας σε έλλειμμα NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Οι ενισχυτές του NAD⁺ περιλαμβάνουν επίσης τη νικοτιναμίδη ριβοσίδη (NR) και το νικοτιναμίδιο μονονουκλεοτίδιο (NMN), τα οποία εισέρχονται στην ίδια οδό. Αυξάνοντας το NAD⁺, αυτοί οι πρόδρομοι υποστηρίζουν την κυτταρική βιοενέργεια και επιτρέπουν τη δραστηριότητα της σιρτουΐνης (SIRT), η οποία κανονικά βοηθά στη διατήρηση της μιτοχονδριακής ακεραιότητας και της αντίστασης στο στρες (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Στα γλαυκωματικά RGCs, τα βασικά ένζυμα παραγωγής NAD⁺ ρυθμίζονται προς τα κάτω και η κατανάλωση NAD⁺ (μέσω PARP1) ρυθμίζεται προς τα πάνω, οδηγώντας σε ενεργειακή ανεπάρκεια (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Η ενίσχυση της παροχής NAD⁺ μπορεί να αντιστρέψει αυτά τα ελλείμματα, διατηρώντας τη λειτουργία των SIRT1/SIRT3 και αποτρέποντας την κατάρρευση του NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Συνοψίζοντας, η επικεντρωμένη στο NAD⁺ θεώρηση του γλαυκώματος το πλαισιώνει ως μεταβολική οπτική νευροπάθεια: η επιβίωση των RGCs εξαρτάται από τον ισχυρό μεταβολισμό που καθοδηγείται από το NAD⁺, ο οποίος μειώνεται με την ηλικία. Ως εκ τούτου, η αποκατάσταση του NAD⁺ μέσω νικοτιναμιδίου ή άλλων προδρόμων είναι μια λογική στρατηγική για την ενίσχυση της ενεργειακής ομοιόστασης και της νευροπροστασίας των RGCs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Προκλινικά Στοιχεία για τη Νευροπροστασία του Νικοτιναμιδίου

Ένας αυξανόμενος όγκος προκλινικών ερευνών υποστηρίζει το νικοτιναμίδιο ως ισχυρό νευροπροστατευτικό των RGCs σε μοντέλα γλαυκώματος. Οι Williams και συν. (2017) διαπίστωσαν ότι η διατροφική χορήγηση NAM απέτρεψε δραματικά το γλαύκωμα σε ποντίκια DBA/2J: σε υψηλή δόση, το 93% των οφθαλμών στα θεραπευμένα ποντίκια δεν παρουσίασε καμία απώλεια γλαυκωματικών RGCs (σε αντίθεση με πολύ μεγαλύτερη απώλεια στις ομάδες ελέγχου), ισοδυναμώντας με ~10πλάσια μείωση του κινδύνου γλαυκώματος (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αξίζει να σημειωθεί ότι το NAM δεν είχε καμία επίδραση στην ΕΟΠ σε αυτά τα ποντίκια, υποδεικνύοντας ότι το όφελός του ήταν καθαρά νευροπροστατευτικό (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Η ιστολογία επιβεβαίωσε ότι το NAM απέτρεψε την κοίλανση του οπτικού νεύρου και την απώλεια αξόνων (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Σε ex vivo μοντέλα, το NAM διέσωσε τα RGCs από εκφύλιση που προκαλείται από αξοτομή, διατηρώντας το μέγεθος του σώματος, την δενδριτική πολυπλοκότητα και την ακέραια μορφολογία των αξόνων σε καλλιέργειες αμφιβληστροειδούς (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Συμπληρωματικά στα γενετικά μοντέλα, μοντέλα επαγόμενης υπέρτασης σε τρωκτικά επιδεικνύουν επίσης την αποτελεσματικότητα του NAM. Σε πειράματα οφθαλμικής υπέρτασης (ΟΥ) σε αρουραίους, η συμπληρωματική χορήγηση NAM απέτρεψε δοσοεξαρτώμενα τον θάνατο και τη συρρίκνωση των RGCs. Οι Tribble και συν. (2021) έδειξαν ότι οι αρουραίοι με ΟΥ που λάμβαναν NAM είχαν σημαντικά λιγότερη απώλεια RGCs από τους αρουραίους με ΟΥ χωρίς θεραπεία, με υψηλότερες δόσεις (αντίστοιχες σε ανθρώπους ~8 g/ημέρα) να παρέχουν ισχυρή προστασία (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Το NAM διατήρησε επίσης τη δενδριτική μορφολογία των RGCs και το πάχος των αξόνων υπό στρες (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Παράλληλες μελέτες σε μοντέλα επαγόμενου γλαυκώματος και αξοτομής βρήκαν παρόμοια αποτελέσματα: το NAM αύξησε την επιβίωση των RGCs σε σώματα, άξονες και δενδρίτες έναντι πολλαπλών βλαβών (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Η μεταβολομική αποκάλυψε ότι η ΟΥ προκαλεί ευρεία μεταβολική διαταραχή στον αμφιβληστροειδή και στο οπτικό νεύρο, την οποία το NAM απέτρεψε σε μεγάλο βαθμό (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Μηχανιστικές μελέτες έδειξαν ότι το NAM αύξησε την παραγωγή ATP στον αμφιβληστροειδή και τη μιτοχονδριακή πυκνότητα, ενώ μείωσε την υπερβολική νευρωνική εκπόλωση (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Άλλοι πρόδρομοι του NAD⁺ και σχετικές παρεμβάσεις έχουν δείξει οφέλη, υποστηρίζοντας την υπόθεση του NAD⁺. Η υπερέκφραση του ενζύμου παραγωγής NAD, NMNAT1, ή η χρήση της γενετικής παραλλαγής Wld^s (η οποία σταθεροποιεί τη δραστηριότητα της NMNAT) συνεργάστηκαν με το NAM για να εμποδίσουν την εξέλιξη του γλαυκώματος σε ποντίκια (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Η νικοτιναμίδη ριβοσίδη (NR) έχει επίσης προστατεύσει τους άξονες των RGCs σε μοντέλα τραυματισμού του οπτικού νεύρου μέσω μηχανισμών εξαρτώμενων από τη SIRT1. Για παράδειγμα, η NR προσέδωσε αντίσταση στην οπτική νευροπάθεια που προκαλείται από TNF μέσω μιας οδού SIRT1–αυτοφαγίας (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (αποδεικνύοντας πρόδρομος NAD → ενεργοποίηση SIRT1 → προστασία RGC). Συνολικά, αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η ενίσχυση του μεταβολισμού του NAD⁺ διατηρεί τη μιτοχονδριακή λειτουργία και αμβλύνει το κυτταρικό στρες στα RGCs, καθιστώντας τα πολύ πιο ανθεκτικά στη γλαυκωματική βλάβη.

Μηχανισμοί: Υποστήριξη Μιτοχονδρίων, Ενεργοποίηση Σιρτουϊνών και Εξουδετέρωση Μεταβολικού Στρες

Υποστήριξη Μιτοχονδρίων: Η ενίσχυση του NAD⁺ τροφοδοτεί άμεσα τη μιτοχονδριακή αναπνοή. Το NAD⁺ είναι ο αποδέκτης ηλεκτρονίων για τις αντιδράσεις των αφυδρογονάσεων στη γλυκόλυση και στον κύκλο του TCA. Στα RGCs με μειωμένο NAD, τα μιτοχόνδρια γίνονται κατακερματισμένα, μικρά και ενεργειακά εξασθενημένα. Η αναπλήρωση του NAM αντιστρέφει αυτές τις αλλαγές: πειραματικές μελέτες διαπίστωσαν ότι το NAM αυξάνει την ικανότητα της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης και τη διαθεσιμότητα ATP. Σε μοντέλα ΟΥ, οι αμφιβληστροειδείς που θεραπεύτηκαν με NAM έδειξαν υψηλότερα ποσοστά κατανάλωσης οξυγόνου και μεγαλύτερα, πιο κινητικά μιτοχόνδρια (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτές οι βελτιώσεις επιτρέπουν στα RGCs να καλύπτουν τις ενεργειακές τους απαιτήσεις και να αντιστέκονται στην οξειδωτική βλάβη. Υποστηρίζοντας την υγεία των μιτοχονδρίων, το NAM διατηρεί τους νευρώνες RGC πάνω από το «μεταβολικό χείλος» που αναφέρθηκε από τον Bhartiya (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ενεργοποίηση Σιρτουϊνών: Το NAD⁺ είναι ένας υποχρεωτικός συμπαράγοντας για την κατηγορία των αποακετυλασών σιρτουϊνών (ιδιαίτερα των SIRT1 και SIRT3) που μεσολαβούν στις προσαρμοστικές αποκρίσεις στο στρες και στις οδούς μακροζωίας. Υπό κανονικές συνθήκες, η SIRT1 αποακετυλιώνει βασικούς μεταγραφικούς παράγοντες και ένζυμα για να προωθήσει τις αντιοξειδωτικές άμυνες και τη μιτοχονδριακή βιογένεση. Στο γλαύκωμα, ωστόσο, η ανεπάρκεια NAD⁺ παρεμποδίζει τη δραστηριότητα των SIRT1/3 ακόμα και αν η έκφραση είναι αυξημένη (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Η συμπληρωματική χορήγηση NAM αναπληρώνει το NAD⁺ και επανενεργοποιεί τις σιρτουΐνες. Για παράδειγμα, σε μοντέλα σύνθλιψης του οπτικού νεύρου, η υπερέκφραση ή ενεργοποίηση της SIRT1 (π.χ. με ρεσβερατρόλη ή ενίσχυση του NAD⁺) μείωσε το οξειδωτικό στρες των RGCs και βελτίωσε την επιβίωση (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Σε μοντέλα γλαυκώματος ποντικιών, η προστασία που παρέχεται από το NAM απουσίαζε σε οφθαλμούς με έλλειψη SIRT1, υπογραμμίζοντας τον ρόλο του ενζύμου στη νευροπροστασία που σχετίζεται με το NAD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Έτσι, οι πρόδρομοι του NAD⁺ μπορεί να ασκούν μέρος της επίδρασής τους επιτρέποντας τη διατήρηση της μιτοχονδριακής ακεραιότητας και την επιδιόρθωση του DNA στα RGCs, καθοδηγούμενη από σιρτουΐνες.

Εξουδετέρωση Μεταβολικού Στρες: Το νικοτιναμίδιο και το NAD⁺ βοηθούν τα κύτταρα να αντιμετωπίσουν το οξύ μεταβολικό στρες (π.χ. επεισόδια υψηλής ΕΟΠ ή ισχαιμίας). Το NAD⁺ δρα ως αποδέκτης ηλεκτρονίων και αποτοξινωτής ελεύθερων ριζών, αμβλύνοντας τις μεταβολικές διαταραχές. Οι Tribble και συν. ανέφεραν ότι το NAM «εξουδετερώνει και αποτρέπει το μεταβολικό στρες» στον γλαυκωματικό αμφιβληστροειδή (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Διατηρώντας επαρκείς τις δεξαμενές NAD⁺, το NAM εξασφαλίζει σταθερή παραγωγή ATP ακόμη και υπό στρες, αποτρέποντας την ενεργειακή κατάρρευση που οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο. Αξίζει να σημειωθεί ότι τα RGCs που θεραπεύτηκαν με NAM έδειξαν χαμηλότερους ρυθμούς εκπόλωσης σε ηρεμία (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), γεγονός που εξοικονομεί ενέργεια υπό πίεση. Στα ποντίκια DBA/2J, η ηλικιακή μείωση του NAD⁺ συνδέθηκε με μια «μεταβολική κρίση» κατά την αύξηση της ΕΟΠ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); το NAM απέτρεψε αυτή την κρίση, διατηρώντας φυσιολογικά μεταβολικά προφίλ. Εν ολίγοις, η αναπλήρωση του NAD⁺ προσφέρει στα RGCs ένα μεταβολικό «απόθεμα», μειώνοντας την ευαλωτότητα σε γλαυκωματικές βλάβες.

Αυτοί οι μηχανισμοί συνδέονται άμεσα με τη βιολογία της μακροζωίας. Οι οδοί που εξαρτώνται από το NAD⁺ (όπως οι σιρτουΐνες) είναι βασικοί ρυθμιστές κατά της γήρανσης. Τα επίπεδα NAD⁺ μειώνονται σε πολλούς ιστούς με την ηλικία, και η αύξησή τους είναι μια στρατηγική που έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει το διάστημα υγείας. Για παράδειγμα, η μακροχρόνια συμπληρωματική χορήγηση νικοτιναμιδίου σε ποντίκια βελτίωσε τη μεταβολική υγεία (καλύτερο έλεγχο γλυκόζης, λιγότερο λιπώδες ήπαρ και φλεγμονή) χωρίς ωστόσο να παρατείνει τη μέγιστη διάρκεια ζωής (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Παρομοίως, η χρόνια θεραπεία με NMN καθυστέρησε την ηλικιακή μείωση και αύξησε ακόμη και τη διάμεση διάρκεια ζωής κατά ~8–9% σε θηλυκά ποντίκια (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτές οι μελέτες υπογραμμίζουν πώς οι ενισχυτές του NAD⁺ ενισχύουν την ανθεκτικότητα στο στρες και τη φλεγμονή, χαρακτηριστικά της γήρανσης. Στον οφθαλμό, η διατήρηση του NAD⁺ ευθυγραμμίζεται με αυτό διατηρώντας τη ζωτικότητα των RGCs ως μέρος της «υγιής γήρανσης» του οπτικού συστήματος.

Αναδυόμενα Κλινικά Στοιχεία στο Γλαύκωμα

Η κλινική έρευνα σχετικά με τους ενισχυτές του NAD⁺ στο γλαύκωμα είναι ακόμα σε αρχικό στάδιο αλλά αναπτύσσεται. Αρκετές μικρές δοκιμές έχουν ελέγξει το από του στόματος νικοτιναμίδιο (με ή χωρίς άλλους μεταβολικούς παράγοντες) σε ασθενείς με γλαύκωμα, χρησιμοποιώντας λειτουργικά και δομικά τελικά σημεία. Μια τυχαιοποιημένη δοκιμή Φάσης II από τους De Moraes και συν. συνδύασε υψηλή δόση νικοτιναμιδίου (έως 3.000 mg/ημέρα) με πυροσταφυλικό νάτριο (3.000 mg/ημέρα) σε ασθενείς με θεραπευμένο γλαύκωμα ανοικτής γωνίας (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Μετά από 3 εβδομάδες κλιμάκωσης στην επιθυμητή δόση, η ομάδα NAM+πυροσταφυλικού έδειξε σημαντικά μεγαλύτερο αριθμό σημείων βελτίωσης του οπτικού πεδίου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (διάμεσος 12 έναντι 5 βελτιωμένων σημείων· P<0.01) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτό υποδηλώνει βραχυπρόθεσμη ενισχυμένη λειτουργία των RGCs, αν και η μελέτη ήταν πολύ σύντομη για να αξιολογήσει την πραγματική εξέλιξη. Σημαντικά, ο συνδυασμός ήταν καλά ανεκτός: εμφανίστηκαν μόνο ήπια γαστρεντερικά συμπτώματα, και δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Μια άλλη εν εξελίξει μελέτη δοκιμάζει τη νικοτιναμίδη ριβοσίδη (NR) στο γλαύκωμα. Οι Leung και συν. έχουν ξεκινήσει μια διπλά τυφλή δοκιμή (NCT0XXXXX) όπου οι συμμετέχοντες λαμβάνουν 300 mg/ημέρα NR ή εικονικό φάρμακο για 24 μήνες (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Το πρωτεύον τελικό σημείο είναι ο ρυθμός λέπτυνσης του RNFL στο OCT, με δευτερεύοντα αποτελέσματα να περιλαμβάνουν τον χρόνο έως την εξέλιξη του οπτικού πεδίου, τη λέπτυνση RNFL/GCL (ανάλυση τάσης) και την αλλαγή στην ευαισθησία του οπτικού πεδίου (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Τέτοια δομικά και λειτουργικά τελικά σημεία είναι πρότυπα σε δοκιμές νευροπροστασίας. Αξίζει να σημειωθεί ότι η ομάδα του Leung επέλεξε την οπτική τομογραφία συνοχής (OCT) – ειδικά το μέσο πάχος του στρώματος νευρικών ινών του αμφιβληστροειδούς (RNFL) και του συμπλέγματος κυττάρων γαγγλίου (GCC) – ως το κύριο αποτέλεσμα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτό αντικατοπτρίζει τον στόχο της διατήρησης των αξόνων των RGCs, ανιχνεύσιμης ως επιβραδυνόμενη λέπτυνση στο OCT. Άλλα τελικά σημεία σε αυτές και παρόμοιες δοκιμές περιλαμβάνουν το ηλεκτροαμφιβληστροειδογράφημα προτύπου (PERG) ή την φωτοπική αρνητική απόκριση (PhNR) – αντικειμενικά μέτρα της λειτουργίας του εσωτερικού αμφιβληστροειδούς/RGC – και τα οπτικά πεδία με τυπική αυτοματοποιημένη περιμετρία (SAP). Για παράδειγμα, μια πρώιμη μικρή μελέτη (Hui και συν., 2020) χρησιμοποίησε το εύρος PhNR ως το πρωταρχικό μέτρο της επίδρασης του NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτές οι επιλογές καταδεικνύουν την τάση: δομικοί (OCT) και λειτουργικοί (ERG, πεδίο) δείκτες αξιολογούνται όλοι ως τρόποι για την καταγραφή του νευροπροστατευτικού οφέλους.

Πέρα από αυτά, πολύ προκαταρκτικά ανθρώπινα δεδομένα υποδεικνύουν αγγειακές επιδράσεις. Οι Gustavsson και συν. ανέφεραν ότι δύο μήνες χορήγησης 1 g/ημέρα νικοτιναμιδίου σε ασθενείς με γλαύκωμα οδήγησαν σε μικρές αλλά σημαντικές αυξήσεις στην πυκνότητα των τριχοειδών του αμφιβληστροειδούς στην αγγειογραφία OCT (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Σε παράλληλες μελέτες σε αρουραίους, το NAM απέτρεψε την απώλεια αγγείων του αμφιβληστροειδούς που παρατηρείται συνήθως στην οφθαλμική υπέρταση. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι οι ενισχυτές του NAD⁺ μπορεί επίσης να βελτιώσουν την οφθαλμική αιμάτωση ή μικροκυκλοφορία ως μέρος της νευροπροστασίας.

Συνοψίζοντας, οι πρώιμες δοκιμές υποδεικνύουν ότι το νικοτιναμίδιο είναι ασφαλές (εκτός από γνωστές ήπιες παρενέργειες) και μπορεί να βελτιώσει ή να σταθεροποιήσει τα μέτρα οπτικής λειτουργίας βραχυπρόθεσμα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Μεγαλύτερες και μακροχρόνιες μελέτες βρίσκονται τώρα σε εξέλιξη. Μια ιδιαίτερα φιλόδοξη δοκιμή (NCT06991712, καταχωρημένη στο Χονγκ Κονγκ) συγκρίνει τέσσερις πρόδρομους του NAD⁺ (NR, NAM, NMN και νιασίνη) έναντι εικονικού φαρμάκου σε μέτριο γλαύκωμα, χρησιμοποιώντας τη βραχυπρόθεσμη ευαισθησία του οπτικού πεδίου ως τελικό σημείο (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Τέτοιες μελέτες θα βοηθήσουν στον καθορισμό του βέλτιστου προδρόμου και της δόσης.

Τελικά Σημεία Μελέτης και Ζητήματα Σχεδιασμού

Οι κλινικές δοκιμές νευροπροστασίας του γλαυκώματος περιλαμβάνουν συνήθως τόσο δομικά τελικά σημεία όσο και λειτουργικά τελικά σημεία. Οι δομικές μετρήσεις βασίζονται στην απεικόνιση του στρώματος νευρικών ινών του αμφιβληστροειδούς (RNFL) ή του συμπλέγματος κυττάρων γαγγλίου (GCC) με OCT. Η επιβράδυνση της λέπτυνσης του RNFL/GCC ερμηνεύεται ως επιβράδυνση της απώλειας αξόνων. Για παράδειγμα, η αναφερθείσα δοκιμή NR χρησιμοποιεί τον ρυθμό μεταβολής του RNFL σε 24 μήνες ως το πρωτεύον αποτέλεσμα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Άλλες δοκιμές αξιολογούν την «εξέλιξη» με αλγόριθμους βασισμένους σε συμβάντα: π.χ. χρόνος έως επιβεβαιωμένη εξέλιξη του οπτικού πεδίου ή λέπτυνση του RNFL πέραν της μεταβλητότητας επανεξέτασης (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Τα λειτουργικά τελικά σημεία αξιολογούν την απόδοση των RGCs. Το ηλεκτροαμφιβληστροειδογράφημα προτύπου (PERG) – ή το αντίστοιχο μικρής λάμψης PhNR – είναι ευαίσθητο στη δυσλειτουργία των RGCs ακόμη και πριν από τον κυτταρικό θάνατο. Πρώιμες κλινικές μελέτες του NAM χρησιμοποίησαν τα εύρη PhNR για να μετρήσουν τη νευροενίσχυση (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Η δοκιμή οπτικού πεδίου (24-2 SAP) παραμένει το χρυσό πρότυπο λειτουργικού τελικού σημείου. Οι κλινικές δοκιμές συχνά μετρούν τον αριθμό των σημείων δοκιμής οπτικού πεδίου που βελτιώνονται ή επιδεινώνονται πέρα από τα επίπεδα θορύβου. Στη δοκιμή των De Moraes και συν., το αποτέλεσμα ήταν η αύξηση των «βελτιωμένων» σημείων σε πεδία 24-2 μετά τη συμπληρωματική χορήγηση (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Άλλοι μπορεί να χρησιμοποιήσουν τους ρυθμούς εξέλιξης της τυπικής περιμετρίας (dB/έτος) ή αναλύσεις επιβίωσης των συμβάντων εξέλιξης.

Οι παράγοντες σχεδιασμού της μελέτης περιλαμβάνουν την επιλογή ασθενών, τη δοσολογία και τη διάρκεια. Μέχρι στιγμής, οι δοκιμές έχουν συμπεριλάβει σταθερούς ασθενείς με γλαύκωμα (συχνά υπό αποτελεσματική θεραπεία για την ΕΟΠ) με υπολειπόμενη απώλεια όρασης. Αυτό ελαχιστοποιεί τη σύγχυση από οξείες αλλαγές της ΕΟΠ και επικεντρώνεται στη μακροχρόνια νευροεκφύλιση. Η δοσολογία του NAM στις μελέτες ήταν υψηλή. Σε προκλινικές μελέτες σε τρωκτικά, δόσεις από 200 έως 800 mg/kg ήταν αποτελεσματικές – περίπου ισοδύναμες με 2–8 g/ημέρα σε έναν άνθρωπο 60 κιλών (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Κλινικές δοκιμές έχουν χρησιμοποιήσει έως και 3 γραμμάρια την ημέρα. Η δοκιμή NAM+πυροσταφυλικού κλιμακώθηκε από 1 g σε 3 g NAM ανά ημέρα (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Η δοκιμή NR χρησιμοποιεί 300 mg/ημέρα NR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), αντικατοπτρίζοντας την υψηλότερη βιοδιαθεσιμότητα του NR και το γεγονός ότι χαμηλότερες δόσεις αυξάνουν αποτελεσματικά το NAD⁺. Για λόγους πλαισίου, το νικοτινικό οξύ (νιασίνη) χρησιμοποιείται συχνά σε 2–3 g/ημέρα για διαταραχές λιπιδίων· το νικοτιναμίδιο δεν έχει την επίδραση της έξαψης, επιτρέποντας παρόμοιες δόσεις χωρίς δερματικές παρενέργειες.

Οι ασθενείς σε αυτές τις μελέτες πρέπει να συνεχίσουν τη συνήθη τους θεραπεία για τη μείωση της ΕΟΠ, καθώς οι ενισχυτές του NAD δεν μειώνουν σημαντικά την ΕΟΠ από μόνοι τους. Πράγματι, υψηλή δόση NAM σε ποντίκια δεν είχε επίδραση στην πίεση, ενώ προστάτευε τα RGCs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Μια ενδιαφέρουσα σημείωση: σε εξαιρετικά υψηλή πρόσληψη NAM (~9,8 g/ημέρα ισοδύναμο), τα ποντίκια DBA/2J είχαν ελαφρώς λιγότερη αύξηση της ΕΟΠ από τα μη θεραπευμένα, αν και αυτή η επίδραση είναι οριακή (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Δεν αναμένεται ουσιαστική μείωση της ΕΟΠ σε ανθρώπους σε ασφαλείς δόσεις.) Εκ σχεδιασμού, οι δοκιμές νευροπροστασίας τυχαιοποιούν συνήθως τα υποκείμενα σε θεραπεία ενίσχυσης NAD ή εικονικό φάρμακο, διατηρώντας σταθερή τη φροντίδα της ΕΟΠ.

Ασφάλεια, Συμμόρφωση και Αλληλεπιδράσεις

Το νικοτιναμίδιο είναι γενικά καλά ανεκτό, αλλά η χρήση υψηλών δόσεων εγείρει ερωτήματα ασφάλειας. Σε τυπικές δόσεις βιταμινών (≈0,5–1 g/ημέρα), το NAM έχει ένα εξαιρετικό προφίλ ασφάλειας. Η χρόνια χρήση 1,5–3 g/ημέρα σε κλινικές δοκιμές προκάλεσε μόνο ήπια γαστρεντερική δυσφορία (ναυτία, διάρροια) και κόπωση σε μια μειοψηφία ασθενών (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Σε αντίθεση με το νικοτινικό οξύ (το οποίο προκαλεί έξαψη μέσω προσταγλανδινών), το νικοτιναμίδιο δεν προκαλεί έξαψη. Δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες σε βραχυπρόθεσμες δοκιμές γλαυκώματος (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ωστόσο, πολύ υψηλές δόσεις έχουν πιθανούς κινδύνους. Μια αναφορά περίπτωσης περιέγραψε φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη σε συμμετέχοντα σε δοκιμή γλαυκώματος που λάμβανε 3 g/ημέρα NAM (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) – υπενθυμίζοντάς μας ότι η ηπατοτοξικότητα είναι δυνατή. Αυτός ο κίνδυνος δεν είναι έκπληξη, καθώς πρώιμες μελέτες σημείωσαν πονοκέφαλο, ζάλη και έμετο σε ορισμένα άτομα που έλαβαν ~6 g εφάπαξ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ζωικές μελέτες υποδεικνύουν ότι χαμηλότερες δόσεις NAD είναι πιθανώς ασφαλέστερες. Η νικοτιναμίδη ριβοσίδη σε 300 mg/ημέρα (πολύ κάτω από τα όρια τοξικότητας) αναμένεται να είναι πολύ ασφαλής (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Η μακροπρόθεσμη ασφάλεια παραμένει ένα ανοικτό ερώτημα. Η χρόνια υψηλή χορήγηση NAM μπορεί να μεταβάλει τον μεταβολισμό της μεθυλίωσης και, θεωρητικά, μπορεί να επηρεάσει τα ένζυμα επιδιόρθωσης του DNA (PARPs) ή τις δεξαμενές μεθυλο-δοτών (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Από την άλλη πλευρά, δεν έχει παρατηρηθεί αύξηση στον καρκίνο ή σε σημαντικά μεταβολικά προβλήματα στις διαθέσιμες μελέτες. Σημαντικά, οι ερευνητές έχουν ζητήσει ρητά προσοχή και παρακολούθηση σε εν εξελίξει δοκιμές λόγω αυτών των αγνώστων (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Οι εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη χρήση 2–3 g/ημέρα για μήνες.

Η συμμόρφωση είναι ένα άλλο πρακτικό ζήτημα. Η λήψη πολλών μεγάλων χαπιών καθημερινά μπορεί να είναι επαχθής, ειδικά για ηλικιωμένους ασθενείς που λαμβάνουν πολλά φάρμακα. Η διαίρεση της δόσης του NAM σε 2–3 φορές την ημέρα μπορεί να βελτιώσει την ανεκτικότητα και τη συμμόρφωση. Η νικοτιναμίδη ριβοσίδη έχει πολύ χαμηλότερη συνταγογραφούμενη δόση (π.χ. 1–2 κάψουλες των 150 mg), γεγονός που μπορεί να βοηθήσει στη συμμόρφωση. Σημαντικά, οι ενισχυτές του NAD+ είναι συχνά διαθέσιμοι ως συμπληρώματα διατροφής· οι ασθενείς μπορεί να τα αυτοσυνταγογραφούν. Οι γιατροί θα πρέπει να καθοδηγούν τους ασθενείς σχετικά με την κατάλληλη δοσολογία και να παρακολουθούν για αλληλεπιδράσεις. Ευτυχώς, δεν είναι γνωστές κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων με κοινά φάρμακα για το γλαύκωμα (π.χ. προσταγλανδίνες, β-αναστολείς ή αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης). Εν πάση περιπτώσει, οι ενισχυτές του NAD θα μπορούσαν να συμπληρώσουν την τυπική θεραπεία: στοχεύουν στη νευροπροστασία αντί στην ΕΟΠ, οπότε προστίθενται στη θεραπεία μείωσης της πίεσης χωρίς παρεμβολές.

Βιολογία Μακροζωίας και Πλαίσιο Γήρανσης

Το ενδιαφέρον για τους ενισχυτές του NAD+ για το γλαύκωμα εντάσσεται σε μια ευρύτερη τάση στη βιολογία της γήρανσης. Η μείωση του NAD+ είναι ένα χαρακτηριστικό της γήρανσης σε πολλούς ιστούς, και η αναπλήρωση του NAD+ έχει συνδεθεί με βελτιωμένη διάρκεια υγείας. Σε ποντίκια με διατροφή υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, η μακροχρόνια χορήγηση νικοτιναμιδίου βελτίωσε τις μεταβολικές παραμέτρους (ομοιόσταση γλυκόζης, μειωμένο λιπώδες ήπαρ και φλεγμονή) αν και δεν παρέτεινε τη διάρκεια ζωής (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Μια άλλη μελέτη διαπίστωσε ότι η δια βίου νικοτιναμίδη ριβοσίδη διατήρησε τη νεανική γονιδιακή έκφραση και καθυστέρησε την ευθραυστότητα· αξίζει να σημειωθεί ότι τα θηλυκά ποντίκια που λάμβαναν NMN είχαν αύξηση ~8,5% στη διάμεση διάρκεια ζωής (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Αυτές οι μελέτες υποδηλώνουν ότι η αποκατάσταση του NAD+ υποστηρίζει την υγιή γήρανση ενισχύοντας την αντίσταση στο στρες και τη φλεγμονή.

Κατ' αναλογία, η νευροπροστασία στο γλαύκωμα μπορεί να θεωρηθεί ως μέρος της «υγιής γήρανσης» του αμφιβληστροειδούς. Οι ίδιες οδοί που προστατεύουν από την ηλικιακή συστηματική μείωση – βελτίωση της μιτοχονδριακής ανθεκτικότητας, ενεργοποίηση σιρτουϊνών, μείωση του οξειδωτικού στρες – βοηθούν επίσης τα RGCs να επιβιώσουν από τη γλαυκωματική βλάβη. Το γλαύκωμα εκδηλώνεται συχνά στους ηλικιωμένους, οπότε οποιαδήποτε παρέμβαση που ενισχύει τις οδούς μακροζωίας θα μπορούσε να έχει διπλά οφέλη για τη γενική υγεία και την όραση. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι ενισχυτές του NAD+ σε μεγάλη ηλικία έχουν δείξει οφέλη σε πολλαπλά συστήματα οργάνων χωρίς να απαιτείται δια βίου χορήγηση· οι δοκιμές γλαυκώματος χρειάζεται μόνο να δείξουν λειτουργική ή δομική επίδραση για μια περίοδο ετών. Ωστόσο, το πεδίο του γλαυκώματος πρέπει να αντιμετωπίσει το ερώτημα: Θα παραμείνει ασφαλής και αποτελεσματική η χρόνια συμπληρωματική χορήγηση για χρόνια (ακόμη και δεκαετίες); Τα διδάγματα από τις δοκιμές μακροζωίας (π.χ., σχετικά με τη βέλτιστη δοσολογία, την περιοδική έναντι της συνεχούς χρήσης, και τους βιοδείκτες των επιπέδων NAD+) θα ενημερώσουν τις μακροπρόθεσμες στρατηγικές για το γλαύκωμα.

Συμπέρασμα

Αναδυόμενα στοιχεία από εργαστηριακές και πρώιμες ανθρώπινες μελέτες υποδεικνύουν ότι το νικοτιναμίδιο και άλλες στρατηγικές ενίσχυσης του NAD⁺ μπορούν να ενισχύσουν την ανθεκτικότητα των κυττάρων γαγγλίου του αμφιβληστροειδούς στο γλαύκωμα. Ενισχύοντας την παραγωγή μιτοχονδριακής ενέργειας, επανενεργοποιώντας τα προστατευτικά ένζυμα σιρτουϊνών και εξουδετερώνοντας το μεταβολικό στρες, η αναπλήρωση του NAD⁺ προστατεύει το σώμα, τους άξονες και τους δενδρίτες των RGCs σε ζωικά μοντέλα γλαυκώματος (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), και βελτιώνει τα μέτρα οπτικής λειτουργίας σε μικρές κλινικές δοκιμές (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Τα κλινικά τελικά σημεία ενδιαφέροντος περιλαμβάνουν τη λέπτυνση OCT RNFL/GCC, τα εύρη PERG/PhNR και την ευαισθησία του οπτικού πεδίου. Μέχρι στιγμής, το νικοτιναμίδιο σε υψηλή δόση (1–3 g/ημέρα) φαίνεται γενικά ασφαλές, εκτός από ήπιες γαστρεντερικές επιδράσεις, αν και έχει αναφερθεί σπάνια ηπατοτοξικότητα (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Η νικοτιναμίδη ριβοσίδη σε ~300 mg/ημέρα είναι ακόμη καλύτερα ανεκτή. Οι κύριες αβεβαιότητες αφορούν τη μακροπρόθεσμη ασφάλεια και συμμόρφωση για χρόνια, την ακριβή σχέση δόσης-απόκρισης σε ανθρώπους, και τον τρόπο με τον οποίο οι θεραπείες NAD⁺ αλληλεπιδρούν με τις τυπικές θεραπείες μείωσης της ΕΟΠ. Ωστόσο, η βιολογία δικαιολογεί έντονα τη συνέχιση των δοκιμών: το γλαύκωμα θεωρείται όλο και περισσότερο ως μεταβολική νευροεκφύλιση, και η ενίσχυση του NAD⁺ στοχεύει θεμελιώδεις διαδικασίες γήρανσης που μοιράζονται τα RGCs. Μελλοντικές μεγάλης κλίμακας, πολυετείς δοκιμές θα καθορίσουν εάν οι ενισχυτές του NAD⁺ μπορούν πραγματικά να επιβραδύνουν την απώλεια όρασης σε ασθενείς με γλαύκωμα.