Įvadas

Glaukoma yra lėtinė neurodegeneracinė akių liga, pasižyminti tinklainės ganglijinių ląstelių (TGL) žūtimi ir progresuojančiu regėjimo lauko praradimu, nepaisant kontroliuojamo akispūdžio (AK). Naujausi tyrimai rodo, kad TGL turi nepaprastai didelius metabolinius poreikius (ilgi nemielinuoti aksonai, nuolatiniai impulsai) ir yra ties „metaboliniu slenksčiu“, todėl yra pažeidžiamos su amžiumi susijusių energijos trūkumų ir mitochondrijų disfunkcijos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pagrindinis metabolinis pokytis senstančiose tinklainėse yra NAD⁺ (nikotinamido adenino dinukleotido), esminio kofermento mitochondrijų energijos gamyboje, išeikvojimas. Su amžiumi susijęs NAD⁺ mažėjimas yra dokumentuotas glaukomos modeliuose ir manoma, kad dėl jo TGL tampa jautrios „metabolinei krizei“ streso metu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Atitinkamai, nikotinamidas (NAM, vitamino B3 amido forma) ir kiti NAD⁺ stiprintuvai tapo kandidatais į neuroprotektorius. NAM yra NAD⁺ atkuriamojo kelio prekursorius, o NAD⁺ didinimas gali pagerinti mitochondrijų funkciją, aktyvinti ilgaamžiškumo fermentus ir slopinti metabolinį stresą. Ikiklinikiniai tyrimai glaukomos modeliuose ir ankstyvieji klinikiniai tyrimai pradėjo tirti, ar NAD⁺ papildymas gali pagerinti TGL atsparumą ir sulėtinti regėjimo praradimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šiame straipsnyje apžvelgiami gyvūnų modelių ir žmonių tyrimų įrodymai, paaiškinami siūlomi mechanizmai (mitochondrijų palaikymas, sirtuinų aktyvinimas, metabolinio streso slopinimas) ilgaamžiškumo biologijos kontekste, aptariami tyrimų projektai, rezultatai, dozavimas, saugumas, laikymasis ir atviri klausimai dėl ilgalaikio NAM ir kitų NAD⁺ stiprintuvų vartojimo glaukomos atveju.

NAD⁺ metabolizmas tinklainės ganglijinėse ląstelėse

NAD⁺ yra universalus kofermentas, kuris palengvina ATP gamybą glikolizės ir TCA ciklo metu, ir tarnauja kaip substratas fermentams, reguliuojantiems ląstelių išgyvenimą (sirtuinai), DNR atstatymą (PARP) ir streso reakcijas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). TGL – vienose iš daugiausiai energijos reikalaujančių neuronų – NAD⁺ lygiai yra kritiškai svarbūs mitochondrijų sveikatai ir redokso balansui palaikyti. Glaukomos modeliuose (DBA/2J pelėms) tinklainės NAD⁺ reikšmingai mažėja su amžiumi, koreliuodamas su ankstyva mitochondrijų disfunkcija ir pažeidžiamumu AK sukeltam stresui (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bansal ir kt. parodė, kad su amžiumi susijęs NAD⁺ praradimas DBA/2J TGL „paverčia [jas] pažeidžiamomis metabolinei krizei po aukšto AK periodų“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Panašiai, žmonių duomenys rodo, kad metabolinis disreguliavimas, įskaitant NAD⁺ išeikvojimą, prisideda prie glaukominės neurodegeneracijos. Chiu ir kt. pažymi, kad NAD⁺ išeikvojimas yra pagrindinis TGL streso požymis ir kad nikotinamido papildymas – papildant NAD⁺ – galėtų atremti šį „progresuojantį išeikvojimą“ ir išsaugoti mitochondrijų funkciją (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Nikotinamidas virsta NAD⁺ per atkuriamąjį kelią (NAM → NMN → NAD⁺), dalyvaujant tokiems fermentams kaip NAMPT ir NMNAT. Senėjimas ir stresas gali pakenkti šiems fermentams, sukeldami NAD⁺ deficitą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAD⁺ stiprintuvai taip pat apima nikotinamido ribozidą (NR) ir nikotinamido mononukleotidą (NMN), kurie patenka į tą patį kelią. Didindami NAD⁺, šie prekursoriai palaiko ląstelių bioenergetiką ir įgalina sirtuinų (SIRT) aktyvumą, kuris paprastai padeda išlaikyti mitochondrijų vientisumą ir atsparumą stresui (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukominėse TGL pagrindiniai NAD⁺ gaminantys fermentai yra reguliuojami žemyn, o NAD⁺ suvartojimas (per PARP1) yra reguliuojamas aukštyn, todėl ištinka energijos trūkumas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAD⁺ tiekimo didinimas gali panaikinti šiuos trūkumus, palaikydamas SIRT1/SIRT3 funkciją ir užkertant kelią NAD⁺ žlugimui (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Apibendrinant, į NAD⁺ orientuotas požiūris į glaukomą apibrėžia ją kaip metabolinę optinę neuropatiją: TGL išgyvenimas priklauso nuo stipraus NAD⁺ varomo metabolizmo, kuris mažėja su amžiumi. Todėl NAD⁺ atkūrimas per nikotinamidą ar kitus prekursorius yra racionali strategija sustiprinti TGL energijos homeostazę ir neuroapsaugą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ikiklinikiniai nikotinamido neuroapsaugos įrodymai

Vis didėjantis ikiklinikinių tyrimų kiekis patvirtina nikotinamidą kaip stiprų TGL neuroprotektorių glaukomos modeliuose. Williams ir kt. (2017) nustatė, kad dietinis NAM dramatiškai užkirto kelią glaukomai DBA/2J pelėms: esant didelei dozei, 93% gydytų pelių akių neparodė jokio glaukominio TGL praradimo (palyginti su daug didesniu praradimu kontrolinėse grupėse), o tai prilygsta maždaug 10 kartų sumažėjusiai glaukomos rizikai (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pažymėtina, kad NAM neturėjo jokio poveikio AK šioms pelėms, o tai rodo, kad jo nauda buvo grynai neuroprotekcinė (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Histologija patvirtino, kad NAM užkirto kelią regos nervo įdubimui ir aksonų praradimui (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ex vivo modeliuose NAM išgelbėjo TGL nuo aksotomijos sukeltos degeneracijos, išsaugodamas somos dydį, dendritų sudėtingumą ir aksonų vientisumą kultivuotoje tinklainėje (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Papildydami genetinius modelius, indukuotos hipertenzijos modeliai graužikams taip pat rodo NAM veiksmingumą. Žiurkių akies hipertenzijos (AHT) eksperimentuose, NAM papildymas priklausomai nuo dozės užkirto kelią TGL žūčiai ir susitraukimui. Tribble ir kt. (2021) parodė, kad AHT žiurkės, vartojusios NAM, turėjo žymiai mažesnį TGL praradimą nei negydytos AHT, o didesnės dozės (žmogaus ekvivalentas ~8 g/dieną) suteikė stiprią apsaugą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAM taip pat išsaugojo TGL dendritų morfologiją ir aksono kalibrą esant stresui (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lygiagretūs tyrimai indukuotos glaukomos ir aksotomijos modeliuose nustatė panašius rezultatus: NAM padidino TGL išgyvenamumą per somas, aksonus ir dendritus nuo daugelio pažeidimų (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Metabolomika atskleidė, kad AHT sukelia plačiai paplitusį tinklainės ir regos nervo metabolinį sutrikimą, kuriam NAM didžiąja dalimi užkirto kelią (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mechaniniai tyrimai parodė, kad NAM padidino tinklainės ATP gamybą ir mitochondrijų tankį, kartu slopindamas perteklinį neuronų aktyvumą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kiti NAD⁺ prekursoriai ir susijusios intervencijos parodė naudą, patvirtindamos NAD⁺ hipotezę. NAD gaminančio fermento NMNAT1 perteklinė ekspresija arba Wld^s genetinio varianto (kuris stabilizuoja NMNAT aktyvumą) naudojimas, bendradarbiavo su NAM, siekiant blokuoti glaukomos progresavimą pelėms (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nikotinamido ribozidas (NR) taip pat apsaugojo TGL aksonus regos nervo pažeidimo modeliuose per SIRT1 priklausomus mechanizmus. Pavyzdžiui, NR suteikė atsparumą TNF sukeltai optinei neuropatijai per SIRT1–autofagijos kelią (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (demonstruojant NAD prekursorius → SIRT1 aktyvacija → TGL apsauga). Apibendrinant, šie duomenys rodo, kad NAD⁺ metabolizmo stiprinimas išsaugo mitochondrijų funkciją ir slopina ląstelių stresą TGL, todėl jos tampa daug atsparesnės glaukominės kilmės pažeidimams.

Mechanizmai: mitochondrijų palaikymas, sirtuinų aktyvinimas ir metabolinio streso slopinimas

Mitochondrijų palaikymas: NAD⁺ didinimas tiesiogiai maitina mitochondrijų kvėpavimą. NAD⁺ yra elektronų akceptorius dehidrogenazės reakcijose glikolizėje ir TCA cikle. TGL, kurioms trūksta NAD, mitochondrijos tampa fragmentuotos, mažos ir energetiškai pažeistos. NAM papildymas panaikina šiuos pokyčius: eksperimentiniai tyrimai nustatė, kad NAM padidina oksidacinio fosforilinimo pajėgumą ir ATP prieinamumą. AHT modeliuose NAM gydytos tinklainės parodė didesnį deguonies suvartojimo greitį ir didesnes, judresnes mitochondrijas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie patobulinimai leidžia TGL patenkinti energijos poreikius ir atsispirti oksidacinei žalai. Palaikydamas mitochondrijų sveikatą, NAM išlaiko TGL neuronus virš Bhartiya nurodyto „metabolinio slenksčio“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Sirtuinų aktyvinimas: NAD⁺ yra privalomas kofermentas sirtuinų deacetilazių klasei (ypač SIRT1 ir SIRT3), kurie reguliuoja adaptacines streso reakcijas ir ilgaamžiškumo kelius. Normaliomis sąlygomis SIRT1 deacetilina pagrindinius transkripcijos faktorius ir fermentus, siekiant skatinti antioksidacinę gynybą ir mitochondrijų biogenezę. Tačiau glaukomos atveju NAD⁺ trūkumas trukdo SIRT1/3 aktyvumui, net jei ekspresija yra padidėjusi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAM papildymas papildo NAD⁺ ir reaktyvuoja sirtuinus. Pavyzdžiui, regos nervo suspaudimo modeliuose, SIRT1 perteklinė ekspresija ar aktyvacija (pvz., resveratroliu ar NAD⁺ padidėjimu) sumažino TGL oksidacinį stresą ir pagerino išgyvenamumą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pelių glaukomos modeliuose NAM suteikiama apsauga buvo nepastebėta SIRT1 „išjungtų“ (knockout) akių atveju, pabrėžiant fermento vaidmenį su NAD susijusioje neuroapsaugoje (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Taigi, NAD⁺ prekursoriai gali daryti dalį savo poveikio, įgalindami sirtuinų varomą mitochondrijų vientisumo ir DNR atstatymo išsaugojimą TGL.

Metabolinio streso slopinimas: Nikotinamidas ir NAD⁺ padeda ląstelėms susidoroti su ūmiu metaboliniu stresu (pvz., aukšto AK ar išemijos epizodais). NAD⁺ veikia kaip elektronų imtuvas ir laisvųjų radikalų detoksikatorius, slopindamas metabolinius sutrikimus. Tribble ir kt. pranešė, kad NAM „slopina ir užkerta kelią metaboliniam stresui“ glaukominėje tinklainėje (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Išlaikydamas pakankamas NAD⁺ atsargas, NAM užtikrina pastovią ATP gamybą net ir esant stresui, užkertant kelią energijos žlugimui, vedančiam į ląstelių žūtį. Pažymėtina, kad NAM gydytos TGL parodė mažesnį ramybės būsenos aktyvumo dažnį (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), o tai taupo energiją esant sunkumams. DBA/2J pelėms, su amžiumi susijęs NAD⁺ mažėjimas buvo susijęs su „metaboline krize“ padidėjus AK (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); NAM užkirto kelią šiai krizei, palaikydamas normalius metabolinius profilius. Trumpai tariant, NAD⁺ papildymas suteikia TGL metabolinį „rezervą“, sumažindamas pažeidžiamumą glaukominėms insultams.

Šie mechanizmai tiesiogiai susiję su ilgaamžiškumo biologija. Nuo NAD⁺ priklausomi keliai (pvz., sirtuinai) yra pagrindiniai senėjimo reguliatoriai. NAD⁺ lygiai mažėja daugelyje audinių su amžiumi, o jų didinimas yra strategija, kuri, kaip įrodyta, pagerina sveikatą. Pavyzdžiui, ilgalaikis nikotinamido papildymas pelėms pagerino metabolinę sveikatą (geresnė gliukozės kontrolė, mažiau riebalų kepenyse ir uždegimų), nors ir nepratęsė maksimalios gyvenimo trukmės (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Panašiai, lėtinis NMN gydymas atitolino su amžiumi susijusį nuosmukį ir netgi padidino vidutinę gyvenimo trukmę maždaug 8–9% patelėms pelėms (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Šie tyrimai pabrėžia, kaip NAD⁺ stiprintuvai didina atsparumą stresui ir uždegimui – senėjimo požymiams. Akies atveju, NAD⁺ išsaugojimas atitinka tai, palaikydamas TGL gyvybingumą kaip „sveiko senėjimo“ regos sistemoje dalį.

Atsirandantys klinikiniai įrodymai glaukomos srityje

Klinikiniai NAD⁺ stiprintuvų tyrimai glaukomos srityje vis dar yra pradiniame etape, tačiau jų daugėja. Keli nedideli tyrimai išbandė geriamąjį nikotinamidą (su kitais metaboliniais agentais arba be jų) glaukomos pacientams, naudojant funkcinius ir struktūrinius galutinius rodiklius. II fazės atsitiktinių imčių tyrimas, kurį atliko De Moraes ir kt., sujungė dideles nikotinamido dozes (iki 3 000 mg/dieną) su natrio piruvatu (3 000 mg/dieną) gydytiems atviro kampo glaukomos pacientams (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Po 3 savaičių dozės padidinimo iki tikslinės, NAM+piruvato grupė parodė žymiai didesnį gerėjančių regėjimo lauko vietų skaičių, palyginti su placebu (vidutiniškai 12 vs 5 pagerėjusios vietos; P<0,01) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai rodo trumpalaikį TGL funkcijos pagerėjimą, nors tyrimas buvo per trumpas tikros progresijos įvertinimui. Svarbu, kad derinys buvo gerai toleruojamas: pasireiškė tik lengvi virškinimo trakto simptomai ir nepastebėta rimtų nepageidaujamų reiškinių (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kitas vykstantis tyrimas tiria nikotinamido ribozidą (NR) glaukomos atveju. Leung ir kt. inicijavo dvigubai akląjį tyrimą (NCT0XXXXX), kuriame dalyviai 24 mėnesius vartoja 300 mg/dieną NR arba placebą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pagrindinis galutinis rodiklis yra tinklainės nervo skaidulų sluoksnio (RNFL) plonėjimo greitis, matuojamas OCT, o antriniai rezultatai apima laiką iki regėjimo lauko progresijos, RNFL/GCL plonėjimą (tendencijų analizė) ir regėjimo lauko jautrumo pokyčius (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tokie struktūriniai ir funkciniai galutiniai rodikliai yra standartiniai neuroapsaugos tyrimuose. Pažymėtina, kad Leung grupė pasirinko optinę koherentinę tomografiją (OCT) – ypač vidutinį RNFL ir ganglijinių ląstelių komplekso (GCC) storį – kaip pagrindinį rezultatą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai atspindi tikslą išsaugoti TGL aksonus, kurių plonėjimas aptinkamas lėtėjant OCT. Kiti šių ir panašių tyrimų galutiniai rodikliai apima modelio elektroretinogramą (PERG) arba fotopinę neigiamą reakciją (PhNR) – objektyvius vidinės tinklainės/TGL funkcijos matavimus – ir standartinius automatizuotos perimetrijos (SAP) regėjimo laukus. Pavyzdžiui, vienas ankstyvas nedidelis tyrimas (Hui ir kt., 2020) naudojo PhNR amplitudę kaip pirminį NAM poveikio matą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie pasirinkimai iliustruoja tendenciją: struktūriniai (OCT) ir funkciniai (ERG, lauko) žymenys yra vertinami kaip būdai užfiksuoti neuroapsauginę naudą.

Be to, labai preliminarūs žmonių duomenys rodo ir kraujagyslių poveikį. Gustavsson ir kt. pranešė, kad du mėnesiai 1 g/dieną nikotinamido glaukomos pacientams lėmė nedidelį, bet reikšmingą tinklainės kapiliarų tankio padidėjimą, matuojamą OCT-angiografija (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Paraleliniuose žiurkių tyrimuose NAM užkirto kelią tinklainės kraujagyslių išnykimui, paprastai stebimam esant akies hipertenzijai. Šie atradimai rodo, kad NAD⁺ stiprintuvai taip pat gali pagerinti akies perfuziją ar mikrocirkuliaciją kaip neuroapsaugos dalį.

Apibendrinant, ankstyvieji tyrimai rodo, kad nikotinamidas yra saugus (išskyrus žinomus lengvus šalutinius poveikius) ir gali pagerinti arba stabilizuoti regėjimo funkcijos rodiklius trumpuoju laikotarpiu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dabar vyksta didesni ir ilgesni tyrimai. Ypač ambicingas tyrimas (NCT06991712, užregistruotas Honkonge) lygina keturis NAD⁺ prekursorius (NR, NAM, NMN ir niaciną) su placebu vidutinės glaukomos atveju, naudojant trumpalaikį regėjimo lauko jautrumą kaip galutinį rodiklį (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tokie tyrimai padės nustatyti, kuris prekursorius ir dozė yra optimaliausia.

Tyrimų galutiniai rodikliai ir projektavimo aspektai

Klinikiniai glaukomos neuroapsaugos tyrimai paprastai apima tiek struktūrinius galutinius rodiklius, tiek funkcinius galutinius rodiklius. Struktūriniai matavimai remiasi tinklainės nervo skaidulų sluoksnio (RNFL) arba ganglijinių ląstelių komplekso (GCC) vaizdavimu OCT. Sulėtėjęs RNFL/GCC plonėjimas interpretuojamas kaip sulėtėjęs aksonų praradimas. Pavyzdžiui, aukščiau minėtas NR tyrimas naudoja RNFL pokyčio greitį per 24 mėnesius kaip pirminį rezultatą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kiti tyrimai vertina „progresavimą“ pagal įvykiais pagrįstus algoritmus: pvz., laiką iki patvirtintos regėjimo lauko progresijos arba RNFL plonėjimo, viršijančio testavimo-pakartotinio testavimo variabilumą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Funkciniai galutiniai rodikliai vertina TGL veikimą. Modelio elektroretinograma (PERG) – arba jos mažo blyksnio atitikmuo PhNR – yra jautri TGL disfunkcijai net prieš ląstelių žūtį. Ankstyvieji klinikiniai NAM tyrimai naudojo PhNR amplitudes neurosustiprinimui įvertinti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Regėjimo lauko tyrimas (24-2 SAP) išlieka auksinis standartas funkciniam galutiniam rodikliui. Klinikiniai tyrimai dažnai skaičiuoja regėjimo lauko tyrimo vietų, kurios pagerėja arba pablogėja virš triukšmo lygio, skaičių. De Moraes ir kt. tyrime rezultatas buvo „gerėjančių“ vietų padidėjimas 24-2 laukuose po papildymo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kiti gali naudoti standartinius perimetrijos progresavimo rodiklius (dB/metus) arba progresavimo įvykių išgyvenamumo analizes.

Tyrimo projekto aspektai apima pacientų atranką, dozavimą ir trukmę. Iki šiol tyrimuose dalyvavo stabilūs glaukomos pacientai (dažnai gydomi veiksminga AK terapija) su likusiu regos praradimu. Tai sumažina painiavą dėl ūmių AK pokyčių ir sutelkia dėmesį į ilgalaikę neurodegeneraciją. NAM dozavimas tyrimuose buvo didelis. Ikiklinikiniuose graužikų tyrimuose veiksmingos buvo 200–800 mg/kg dozės – apytiksliai atitinkančios 2–8 g/dieną 60 kg sveriantiems žmonėms (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klinikiniai tyrimai naudojo iki 3 gramų per dieną. NAM+piruvato tyrime NAM dozė buvo padidinta nuo 1 g iki 3 g per dieną (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NR tyrime naudojama 300 mg/dieną NR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), atspindinti didesnį NR biologinį prieinamumą ir faktą, kad mažesnės dozės efektyviai padidina NAD⁺. Kontekstui, nikotino rūgštis (niacinas) dažnai naudojama 2–3 g/dieną lipidų sutrikimams gydyti; nikotinamidas neturi paraudimą sukeliančio poveikio, todėl leidžiamos panašios dozės be odos šalutinių poveikių.

Šių tyrimų pacientai turi tęsti įprastą AK mažinančią terapiją, nes patys NAD stiprintuvai reikšmingai nemažina AK. Tiesą sakant, didelės dozės NAM pelėms neturėjo jokio poveikio spaudimui, kartu apsaugodamos TGL (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Įdomus pastebėjimas: esant itin dideliam NAM suvartojimui (~9,8 g/dieną ekvivalentas), DBA/2J pelėms AK padidėjimas buvo šiek tiek mažesnis nei negydytoms, nors šis poveikis yra marginalus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Reikšmingo AK sumažėjimo žmonėms saugiomis dozėmis nesitikima.) Pagal projektą, neuroapsaugos tyrimai paprastai atsitiktinai suskirsto subjektus į NAD stiprinančios terapijos arba placebo grupes, išlaikant pastovų AK valdymą.

Sauga, laikymasis ir sąveikos

Nikotinamidas paprastai yra gerai toleruojamas, tačiau didelių dozių vartojimas kelia saugumo klausimų. Standartinėmis vitaminų dozėmis (apie 0,5–1 g/dieną) NAM turi puikų saugumo profilį. Lėtinis 1,5–3 g/dieną vartojimas klinikiniuose tyrimuose sukėlė tik lengvą virškinimo trakto diskomfortą (pykinimą, viduriavimą) ir nuovargį nedidelei daliai pacientų (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Skirtingai nuo nikotino rūgšties (kuri sukelia paraudimą per prostaglandinų veikimą), nikotinamidas nesukelia paraudimo. Trumpalaikiuose glaukomos tyrimuose nebuvo pastebėta rimtų sisteminių nepageidaujamų reiškinių (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tačiau labai didelės dozės turi galimų rizikų. Atvejo ataskaitoje aprašytas vaistų sukeltas kepenų pažeidimas glaukomos tyrimo dalyviui, vartojančiam 3 g/dieną NAM (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) – tai primena, kad hepatotoksiškumas yra galimas. Ši rizika nestebina, nes ankstyvieji tyrimai pastebėjo galvos skausmą, galvos svaigimą ir vėmimą kai kuriems asmenims, vienu metu vartojusiems ~6 g (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gyvūnų tyrimai rodo, kad mažesnės NAD dozės yra tikriausiai saugesnės. Nikotinamido ribozidas 300 mg/dieną (gerokai mažiau už toksiškumo slenksčius) turėtų būti labai saugus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ilgalaikis saugumas išlieka atviras klausimas. Lėtinis didelių NAM dozių vartojimas gali pakeisti metilinimo metabolizmą ir, teoriškai, gali paveikti DNR atstatymo fermentus (PARP) arba metilo donorų atsargas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kita vertus, jokių vėžio ar didelių metabolinių problemų padidėjimo nebuvo pastebėta turimuose tyrimuose. Svarbu, kad tyrėjai aiškiai ragino būti atsargiems ir stebėti vykstančiuose tyrimuose dėl šių nežinomųjų (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kepenų funkcijos tyrimus reikėtų atlikti, vartojant 2–3 g/dieną kelis mėnesius.

Laikymasis yra dar vienas praktinis rūpestis. Vartoti keletą didelių tablečių kasdien gali būti varginanti, ypač vyresnio amžiaus pacientams, vartojantiems daug vaistų. NAM dozės padalijimas į 2–3 kartus per dieną gali pagerinti toleranciją ir atitikimą. Nikotinamido ribozidas turi daug mažesnę paskirtą dozę (pvz., 1–2 kapsulės po 150 mg), o tai gali padėti laikytis nurodymų. Svarbu, kad NAD+ stiprintuvai dažnai yra prieinami kaip maisto papildai; pacientai gali juos vartoti savarankiškai. Gydytojai turėtų patarti pacientams dėl tinkamo dozavimo ir stebėti dėl sąveikų. Laimei, nėra žinomų kliniškai reikšmingų vaistų sąveikų su įprastais glaukomos vaistais (pvz., prostaglandinais, beta-blokatoriais ar karboanhidrazės inhibitoriais). NAD stiprintuvai gali papildyti standartinę terapiją: jie skirti neuroapsaugai, o ne AK, todėl jie papildo spaudimą mažinantį gydymą be trukdžių.

Ilgaamžiškumo biologija ir senėjimo kontekstas

Susidomėjimas NAD+ stiprintuvais glaukomos srityje atsirado dėl platesnės senėjimo biologijos tendencijos. NAD+ mažėjimas yra daugelio audinių senėjimo požymis, o NAD+ papildymas buvo susietas su geresne sveikata ir ilgaamžiškumu. Pelėms, maitinamoms daug riebalų turinčia dieta, ilgalaikis nikotinamidas pagerino metabolinius parametrus (gliukozės homeostazę, sumažino riebalų kepenyse ir uždegimą), nors ir nepratęsė gyvenimo trukmės (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kitas tyrimas nustatė, kad visą gyvenimą trunkantis nikotinamido ribozido vartojimas palaikė jaunatvišką genų ekspresiją ir atitolino silpnumą; ypač patelėms pelėms, vartojančioms NMN, vidutinė gyvenimo trukmė padidėjo ~8,5% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Šie tyrimai rodo, kad NAD+ atkūrimas palaiko sveiką senėjimą, didindamas atsparumą stresui ir uždegimui.

Panašiai, neuroapsauga glaukomos atveju gali būti vertinama kaip tinklainės „sveiko senėjimo“ dalis. Tie patys mechanizmai, kurie apsaugo nuo su amžiumi susijusio sisteminio nykimo – gerina mitochondrijų atsparumą, aktyvuoja sirtuinus, mažina oksidacinį stresą – taip pat padeda TGL išgyventi glaukominį pažeidimą. Glaukoma dažnai pasireiškia vyresnio amžiaus žmonėms, todėl bet kokia intervencija, kuri sustiprina ilgaamžiškumo kelius, gali turėti dvigubos naudos bendrai sveikatai ir regėjimui. Verta paminėti, kad vėlyvo amžiaus NAD+ stiprintuvai parodė naudą keliose organų sistemose, nereikalaujant viso gyvenimo vartojimo; glaukomos tyrimai turi tik parodyti funkcinį ar struktūrinį poveikį per kelerius metus. Vis dėlto, glaukomos srityje reikia spręsti klausimą: ar lėtinis papildymas metų (net dešimtmečių) laikotarpiu išliks saugus ir veiksmingas? Ilgaamžiškumo tyrimų pamokos (pvz., apie optimalų dozavimą, periodinį ar nuolatinį vartojimą ir NAD+ lygių biomarkerius) padės formuoti ilgalaikes glaukomos strategijas.

Išvada

Atsirandantys laboratorinių ir ankstyvųjų žmonių tyrimų įrodymai rodo, kad nikotinamidas ir kitos NAD⁺ stiprinimo strategijos gali sustiprinti tinklainės ganglijinių ląstelių atsparumą glaukomos atveju. Stiprindamas mitochondrijų energijos gamybą, reaktyvuodamas apsauginius sirtuinų fermentus ir slopindamas metabolinį stresą, NAD⁺ papildymas apsaugo TGL somas, aksonus ir dendritus gyvūnų glaukomos modeliuose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ir pagerina regėjimo funkcijos rodiklius mažuose klinikiniuose tyrimuose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klinikiniai susidomėjimo rodikliai apima OCT RNFL/GCC plonėjimą, PERG/PhNR amplitudes ir regėjimo lauko jautrumą. Kol kas didelės nikotinamido dozės (1–3 g/dieną) atrodo apskritai saugios, išskyrus lengvus virškinimo trakto šalutinius poveikius, nors buvo pranešta apie retą kepenų toksiškumą (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nikotinamido ribozidas, vartojamas apie 300 mg/dieną, toleruojamas dar geriau. Pagrindiniai neaiškumai yra ilgalaikis saugumas ir laikymasis per ilgus metus, tikslus dozės ir atsako ryšys žmonėms bei tai, kaip NAD⁺ terapijos sąveikauja su standartiniais AK mažinančiais gydymais. Nepaisant to, biologija stipriai pagrindžia tęstinius tyrimus: glaukoma vis dažniau vertinama kaip metabolinė neurodegeneracija, o NAD⁺ didinimas nukreiptas į esminius senėjimo procesus, būdingus TGL. Ateities didelio masto, daugiamečiai tyrimai nustatys, ar NAD⁺ stiprintuvai gali iš tiesų sulėtinti regėjimo praradimą glaukomos pacientams.