Pendahuluan

Glaukoma adalah penyakit mata neurodegeneratif kronis yang ditandai dengan kematian sel ganglion retina (RGC) dan kehilangan lapang pandang progresif meskipun tekanan intraokular (TIO) terkontrol. Penelitian terbaru menyoroti bahwa RGC memiliki kebutuhan metabolik yang sangat tinggi (akson panjang tanpa mielin, lonjakan konstan) dan berada pada “jurang metabolik,” membuat mereka rentan terhadap defisit energi terkait usia dan disfungsi mitokondria (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Perubahan metabolik utama pada retina yang menua adalah penipisan NAD⁺ (nikotinamida adenin dinukleotida), koenzim esensial dalam produksi energi mitokondria. Penurunan NAD⁺ yang bergantung pada usia didokumentasikan dalam model glaukoma dan dianggap membuat RGC rentan terhadap “krisis metabolik” di bawah tekanan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Oleh karena itu, nikotinamida (NAM, bentuk amida dari vitamin B3) dan peningkat NAD⁺ lainnya telah muncul sebagai kandidat neuroprotektan. NAM adalah prekursor dalam jalur penyelamatan NAD⁺, dan peningkatan NAD⁺ dapat meningkatkan fungsi mitokondria, mengaktifkan enzim panjang umur, dan menyangga stres metabolik. Studi praklinis pada model glaukoma dan uji klinis awal telah mulai menyelidiki apakah pengisian ulang NAD⁺ dapat meningkatkan ketahanan RGC dan memperlambat kehilangan penglihatan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Artikel ini mengulas bukti dari model hewan dan studi manusia, menjelaskan mekanisme yang diusulkan (dukungan mitokondria, aktivasi sirtuin, penyangga stres metabolik) dalam konteks biologi panjang umur, dan membahas desain uji coba, hasil, dosis, keamanan, kepatuhan, serta pertanyaan terbuka tentang penggunaan jangka panjang NAM dan peningkat NAD⁺ lainnya pada glaukoma.

Metabolisme NAD⁺ dalam Sel Ganglion Retina

NAD⁺ adalah koenzim yang terdapat di mana-mana yang memfasilitasi produksi ATP melalui glikolisis dan fosforilasi oksidatif, dan berfungsi sebagai substrat untuk enzim yang mengatur kelangsungan hidup sel (sirtuin), perbaikan DNA (PARP), dan respons stres (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pada RGC – di antara neuron yang paling banyak membutuhkan energi – kadar NAD⁺ sangat penting untuk menjaga kesehatan mitokondria dan keseimbangan redoks. Dalam model glaukoma (tikus DBA/2J), NAD⁺ retina menurun secara signifikan seiring bertambahnya usia, berkorelasi dengan disfungsi mitokondria awal dan kerentanan terhadap stres TIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bansal et al. menunjukkan bahwa kehilangan NAD⁺ yang bergantung pada usia pada RGC DBA/2J “membuat [mereka] rentan terhadap krisis metabolik setelah periode TIO tinggi” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Demikian pula, data manusia menunjukkan bahwa disregulasi metabolik, termasuk penipisan NAD⁺, berkontribusi pada neurodegenerasi glaukoma. Chiu et al. mencatat bahwa penipisan NAD⁺ adalah fitur utama dari stres RGC dan bahwa suplementasi nikotinamida—dengan mengisi kembali NAD⁺—dapat melawan “penipisan progresif” ini dan menjaga fungsi mitokondria (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Nikotinamida diubah menjadi NAD⁺ melalui jalur penyelamatan (NAM → NMN → NAD⁺), melibatkan enzim seperti NAMPT dan NMNAT. Penuaan dan stres dapat mengganggu enzim-enzim ini, menyebabkan defisit NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Peningkat NAD⁺ juga mencakup nikotinamida ribosida (NR) dan nikotinamida mononukleotida (NMN), yang memasuki jalur yang sama. Dengan meningkatkan NAD⁺, prekursor ini mendukung bioenergetika seluler dan memungkinkan aktivitas sirtuin (SIRT), yang biasanya membantu menjaga integritas mitokondria dan resistensi stres (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pada RGC glaukoma, enzim penghasil NAD⁺ utama diregulasi ke bawah dan konsumsi NAD⁺ (melalui PARP1) diregulasi ke atas, menyebabkan kegagalan energi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Peningkatan suplai NAD⁺ dapat membalikkan defisit ini, menjaga fungsi SIRT1/SIRT3 dan mencegah keruntuhan NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Singkatnya, pandangan glaukoma yang berpusat pada NAD⁺ membingkainya sebagai neuropati optik metabolik: kelangsungan hidup RGC bergantung pada metabolisme berbasis NAD⁺ yang kuat, yang menurun seiring bertambahnya usia. Oleh karena itu, pemulihan NAD⁺ melalui nikotinamida atau prekursor lainnya adalah strategi rasional untuk memperkuat homeostasis energi dan neuroproteksi RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Bukti Praklinis untuk Neuroproteksi Nikotinamida

Semakin banyak penelitian praklinis mendukung nikotinamida sebagai neuroprotektan RGC yang ampuh dalam model glaukoma. Williams et al. (2017) menemukan bahwa NAM dalam diet secara dramatis mencegah glaukoma pada tikus DBA/2J: pada dosis tinggi, 93% mata pada tikus yang diobati menunjukkan tidak ada kehilangan RGC glaukoma (dibandingkan dengan kehilangan yang jauh lebih tinggi pada kontrol), setara dengan pengurangan risiko glaukoma sekitar 10 kali lipat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Khususnya, NAM tidak memiliki efek pada TIO pada tikus-tikus ini, menunjukkan bahwa manfaatnya murni neuroprotektif (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Histologi mengonfirmasi bahwa NAM mencegah cupping saraf optik dan kehilangan akson (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dalam model ex vivo, NAM menyelamatkan RGC dari degenerasi yang diinduksi aksotomi, menjaga ukuran soma, kompleksitas dendritik, dan integritas aksonal dalam retina yang dibudidayakan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melengkapi model genetik, model hipertensi yang diinduksi pada hewan pengerat juga menunjukkan efikasi NAM. Dalam percobaan hipertensi okular (OHT) pada tikus, suplementasi NAM secara bergantung pada dosis mencegah kematian dan penyusutan RGC. Tribble et al. (2021) menunjukkan bahwa tikus OHT yang diberi NAM mengalami kehilangan RGC yang jauh lebih sedikit daripada OHT yang tidak diobati, dengan dosis yang lebih tinggi (setara manusia ~8 g/hari) memberikan perlindungan yang kuat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAM juga mempertahankan morfologi dendritik RGC dan kaliber akson di bawah tekanan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studi paralel dalam model glaukoma yang dapat diinduksi dan aksotomi menemukan hasil serupa: NAM meningkatkan kelangsungan hidup RGC di seluruh soma, akson, dan dendrit terhadap berbagai insult (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Metabolomik mengungkapkan bahwa OHT menginduksi gangguan metabolik retina dan saraf optik yang luas yang sebagian besar dicegah oleh NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studi mekanistik menunjukkan bahwa NAM meningkatkan produksi ATP retina dan kepadatan mitokondria sementara mengurangi firing neuronal yang berlebihan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Prekursor NAD⁺ lainnya dan intervensi terkait telah menunjukkan manfaat, mendukung hipotesis NAD⁺. Ekspresi berlebihan enzim penghasil NAD NMNAT1 atau penggunaan varian genetik Wld^s (yang menstabilkan aktivitas NMNAT) bekerja sama dengan NAM untuk memblokir perkembangan glaukoma pada tikus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nikotinamida ribosida (NR) juga telah melindungi akson RGC dalam model cedera saraf optik melalui mekanisme yang bergantung pada SIRT1. Misalnya, NR memberikan resistensi terhadap neuropati optik yang diinduksi TNF melalui jalur SIRT1–autofagi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (menunjukkan prekursor NAD → aktivasi SIRT1 → perlindungan RGC). Bersama-sama, data ini menunjukkan bahwa penguatan metabolisme NAD⁺ menjaga fungsi mitokondria dan menumpulkan stres seluler pada RGC, membuatnya jauh lebih tangguh terhadap cedera glaukoma.

Mekanisme: Dukungan Mitokondria, Aktivasi Sirtuin, dan Penyangga Stres Metabolik

Dukungan Mitokondria: Peningkatan NAD⁺ secara langsung menggerakkan respirasi mitokondria. NAD⁺ adalah akseptor elektron untuk reaksi dehidrogenase dalam glikolisis dan siklus TCA. Pada RGC yang kekurangan NAD, mitokondria menjadi terfragmentasi, kecil, dan secara energetik terganggu. Pengisian ulang NAM membalikkan perubahan ini: studi eksperimental menemukan bahwa NAM meningkatkan kapasitas fosforilasi oksidatif dan ketersediaan ATP. Dalam model OHT, retina yang diobati NAM menunjukkan laju konsumsi oksigen yang lebih tinggi dan mitokondria yang lebih besar dan lebih motil (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Peningkatan ini memungkinkan RGC untuk memenuhi kebutuhan energi dan menahan kerusakan oksidatif. Dengan mendukung kesehatan mitokondria, NAM menjaga neuron RGC di atas “jurang metabolik” yang dilaporkan oleh Bhartiya (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Aktivasi Sirtuin: NAD⁺ adalah kofaktor wajib untuk kelas deasetilase sirtuin (terutama SIRT1 dan SIRT3) yang memediasi respons stres adaptif dan jalur panjang umur. Dalam kondisi normal, SIRT1 mendeasetilasi faktor transkripsi dan enzim utama untuk mendorong pertahanan antioksidan dan biogenesis mitokondria. Namun, pada glaukoma, defisiensi NAD⁺ menghambat aktivitas SIRT1/3 meskipun ekspresinya ditingkatkan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Suplementasi NAM mengisi kembali NAD⁺ dan mereaktivasi sirtuin. Misalnya, dalam model optic nerve crush, ekspresi berlebihan atau aktivasi SIRT1 (misalnya oleh resveratrol atau peningkatan NAD⁺) mengurangi stres oksidatif RGC dan meningkatkan kelangsungan hidup (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dalam model glaukoma tikus, perlindungan yang diberikan oleh NAM tidak ada pada mata knockout SIRT1, menggarisbawahi peran enzim dalam neuroproteksi terkait NAD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jadi, prekursor NAD⁺ mungkin mengerahkan sebagian efeknya dengan memungkinkan pelestarian integritas mitokondria dan perbaikan DNA yang didorong sirtuin dalam RGC.

Penyangga Stres Metabolik: Nikotinamida dan NAD⁺ membantu sel mengatasi stres metabolik akut (misalnya episode TIO tinggi atau iskemia). NAD⁺ bertindak sebagai penyerap elektron dan detoksifikasi radikal bebas, menumpulkan gangguan metabolik. Tribble et al. melaporkan bahwa NAM “menyangga dan mencegah stres metabolik” pada retina glaukoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dengan menjaga kadar NAD⁺ yang cukup, NAM memastikan produksi ATP yang stabil bahkan di bawah tekanan, mencegah keruntuhan energi yang menyebabkan kematian sel. Khususnya, RGC yang diobati NAM menunjukkan laju firing istirahat yang lebih rendah (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), yang menghemat energi di bawah tekanan. Pada tikus DBA/2J, penurunan NAD⁺ yang didorong usia dikaitkan dengan “krisis metabolik” setelah peningkatan TIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); NAM mencegah krisis ini, menjaga profil metabolik normal. Singkatnya, pengisian ulang NAD⁺ memberikan RGC “cadangan” metabolik, mengurangi kerentanan terhadap insult glaukoma.

Mekanisme-mekanisme ini berkaitan langsung dengan biologi panjang umur. Jalur yang bergantung pada NAD⁺ (seperti sirtuin) adalah regulator anti-penuaan yang penting. Kadar NAD⁺ menurun di banyak jaringan seiring bertambahnya usia, dan peningkatannya adalah strategi yang terbukti meningkatkan healthspan. Misalnya, suplementasi nikotinamida jangka panjang pada tikus meningkatkan kesehatan metabolik (kontrol glukosa yang lebih baik, lebih sedikit fatty liver dan peradangan) meskipun tanpa memperpanjang rentang hidup maksimum (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Demikian pula, pengobatan NMN kronis menunda penurunan terkait usia dan bahkan meningkatkan median rentang hidup sekitar ~8–9% pada tikus betina (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Studi-studi ini menyoroti bagaimana peningkat NAD⁺ meningkatkan ketahanan terhadap stres dan peradangan, ciri khas penuaan. Pada mata, menjaga NAD⁺ selaras dengan ini dengan mempertahankan vitalitas RGC sebagai bagian dari “penuaan sehat” sistem visual.

Bukti Klinis yang Muncul pada Glaukoma

Penelitian klinis tentang peningkat NAD⁺ pada glaukoma masih baru tetapi terus berkembang. Beberapa uji coba kecil telah menguji nikotinamida oral (dengan atau tanpa agen metabolik lainnya) pada pasien glaukoma, menggunakan titik akhir fungsional dan struktural. Uji coba acak fase II oleh De Moraes et al. menggabungkan nikotinamida dosis tinggi (hingga 3.000 mg/hari) dengan natrium piruvat (3.000 mg/hari) pada pasien glaukoma sudut terbuka yang diobati (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Setelah eskalasi 3 minggu ke dosis target, kelompok NAM+piruvat menunjukkan jumlah lokasi lapang pandang yang membaik secara signifikan lebih besar dibandingkan plasebo (median 12 vs 5 poin yang membaik; P<0,01) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ini menunjukkan peningkatan fungsi RGC jangka pendek, meskipun penelitian terlalu singkat untuk menilai progresi yang sebenarnya. Yang penting, kombinasi ini ditoleransi dengan baik: hanya gejala gastrointestinal ringan yang terjadi, dan tidak ada efek samping serius yang terlihat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Studi lain yang sedang berlangsung menguji nikotinamida ribosida (NR) pada glaukoma. Leung et al. telah memulai uji coba double-blind (NCT0XXXXX) di mana peserta menerima 300 mg/hari NR atau plasebo selama 24 bulan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Titik akhir utama adalah laju penipisan RNFL pada OCT, dengan hasil sekunder termasuk waktu hingga progresi lapang pandang, penipisan RNFL/GCL (analisis tren), dan perubahan sensitivitas lapang pandang (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Titik akhir struktural dan fungsional seperti itu adalah standar dalam uji coba neuroproteksi. Khususnya, kelompok Leung memilih tomografi koherensi optik (OCT) – terutama ketebalan rata-rata RNFL dan kompleks sel ganglion (GCC) – sebagai hasil utama (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ini mencerminkan tujuan untuk menjaga akson RGC, yang dapat dideteksi sebagai penipisan yang melambat pada OCT. Titik akhir lain dalam uji coba ini dan yang serupa termasuk elektroretinogram pola (PERG) atau respons negatif fotopik (PhNR) – pengukuran objektif fungsi retina bagian dalam/RGC – dan lapang pandang perimetri otomatis standar (SAP). Misalnya, satu studi kecil awal (Hui et al., 2020) menggunakan amplitudo PhNR sebagai ukuran utama efek NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pilihan-pilihan ini menggambarkan tren: penanda struktural (OCT) dan fungsional (ERG, lapang pandang) semuanya dievaluasi sebagai cara untuk menangkap manfaat neuroprotektif.

Selain itu, data manusia yang sangat awal mengisyaratkan efek vaskular. Gustavsson et al. melaporkan bahwa dua bulan nikotinamida 1 g/hari pada pasien glaukoma menyebabkan peningkatan kecil tetapi signifikan dalam kepadatan kapiler retina pada OCT-angiografi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dalam studi tikus paralel, NAM mencegah dropout vaskular retina yang biasanya terlihat pada hipertensi okular. Temuan ini menunjukkan bahwa peningkat NAD⁺ mungkin juga meningkatkan perfusi okular atau mikrosirkulasi sebagai bagian dari neuroproteksi.

Singkatnya, uji coba awal menunjukkan bahwa nikotinamida aman (selain efek samping ringan yang diketahui) dan dapat meningkatkan atau menstabilkan ukuran fungsi visual dalam jangka pendek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studi yang lebih besar dan lebih lama sedang berlangsung. Sebuah uji coba yang sangat ambisius (NCT06991712, terdaftar di Hong Kong) membandingkan empat prekursor NAD⁺ (NR, NAM, NMN, dan niasin) versus plasebo pada glaukoma sedang, menggunakan sensitivitas lapang pandang jangka pendek sebagai titik akhir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studi-studi semacam itu akan membantu menentukan prekursor dan dosis mana yang optimal.

Titik Akhir Studi dan Pertimbangan Desain

Uji coba klinis neuroproteksi glaukoma biasanya mencakup titik akhir struktural dan titik akhir fungsional. Ukuran struktural bergantung pada pencitraan lapisan serat saraf retina (RNFL) atau kompleks sel ganglion (GCC) dengan OCT. Penipisan RNFL/GCC yang melambat diartikan sebagai kehilangan akson yang melambat. Misalnya, uji coba NR yang disebutkan di atas menggunakan laju perubahan RNFL selama 24 bulan sebagai hasil utama (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uji coba lain mengevaluasi “progresi” dengan algoritma berbasis peristiwa: misalnya waktu hingga progresi lapang pandang yang dikonfirmasi atau penipisan RNFL di luar variabilitas test-retest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Titik akhir fungsional menilai kinerja RGC. Elektroretinogram pola (PERG) – atau rekan small-flash-nya PhNR – sensitif terhadap disfungsi RGC bahkan sebelum kematian sel. Studi klinis awal NAM telah menggunakan amplitudo PhNR untuk mengukur neuroenhancement (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pengujian lapang pandang (24-2 SAP) tetap menjadi titik akhir fungsional standar emas. Uji coba klinis sering menghitung jumlah lokasi uji lapang pandang yang membaik atau memburuk di luar tingkat noise. Dalam uji coba De Moraes et al., hasilnya adalah peningkatan lokasi “membaik” pada lapang pandang 24-2 setelah suplementasi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Yang lain mungkin menggunakan laju progresi perimetri standar (dB/tahun) atau analisis kelangsungan hidup peristiwa progresi.

Pertimbangan desain studi mencakup pemilihan pasien, dosis, dan durasi. Sejauh ini, uji coba telah melibatkan pasien glaukoma stabil (sering kali di bawah terapi TIO yang efektif) dengan kehilangan penglihatan residual. Ini meminimalkan kebingungan oleh perubahan TIO akut dan berfokus pada neurodegenerasi jangka panjang. Dosis NAM dalam studi telah tinggi. Dalam penelitian hewan pengerat praklinis, dosis dari 200 hingga 800 mg/kg efektif – kira-kira setara dengan 2–8 g/hari pada manusia 60 kg (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uji coba klinis telah menggunakan hingga 3 gram per hari. Uji coba NAM+piruvat meningkatkan dosis dari 1 g menjadi 3 g per hari NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uji coba NR menggunakan 300 mg/hari NR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mencerminkan bioavailabilitas NR yang lebih tinggi dan fakta bahwa dosis yang lebih rendah meningkatkan NAD⁺ secara efektif. Sebagai konteks, asam nikotinat (niasin) sering digunakan pada 2–3 g/hari untuk gangguan lipid; nikotinamida tidak memiliki efek flushing, memungkinkan dosis serupa tanpa efek samping kulit.

Pasien dalam studi ini harus melanjutkan terapi penurun TIO standar mereka, karena peningkat NAD sendiri tidak secara signifikan menurunkan TIO. Bahkan, NAM dosis tinggi pada tikus tidak memiliki efek pada tekanan sambil melindungi RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Catatan menarik: pada asupan NAM yang sangat tinggi (~9,8 g/hari setara), tikus DBA/2J memiliki sedikit peningkatan TIO yang lebih rendah daripada yang tidak diobati, meskipun efek ini marginal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tidak ada pengurangan TIO yang berarti yang diharapkan pada manusia pada dosis aman.) Berdasarkan desain, uji coba neuroproteksi biasanya mengacak subjek ke terapi peningkat NAD atau plasebo, sambil menjaga perawatan TIO tetap konstan.

Keamanan, Kepatuhan, dan Interaksi

Nikotinamida umumnya ditoleransi dengan baik, tetapi penggunaan dosis tinggi menimbulkan pertanyaan keamanan. Pada dosis vitamin standar (≈0,5–1 g/hari), NAM memiliki profil keamanan yang sangat baik. Penggunaan kronis 1,5–3 g/hari dalam uji klinis hanya menghasilkan ketidaknyamanan gastrointestinal ringan (mual, diare) dan kelelahan pada sebagian kecil pasien (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tidak seperti asam nikotinat (yang menyebabkan flushing melalui prostaglandin), nikotinamida tidak menyebabkan flush. Tidak ada efek samping sistemik serius yang diamati dalam uji coba glaukoma jangka pendek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Namun, dosis yang sangat tinggi memiliki potensi risiko. Sebuah laporan kasus menggambarkan cedera hati yang diinduksi obat pada peserta uji coba glaukoma yang mengonsumsi 3 g/hari NAM (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) – mengingatkan kita bahwa hepatotoksisitas mungkin terjadi. Risiko ini tidak mengejutkan karena studi awal mencatat sakit kepala, pusing, dan muntah pada beberapa individu yang diberi ~6 g sekaligus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studi hewan menunjukkan dosis NAD yang lebih rendah kemungkinan lebih aman. Nikotinamida ribosida pada 300 mg/hari (jauh di bawah ambang toksisitas) diharapkan sangat aman (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Keamanan jangka panjang tetap menjadi pertanyaan terbuka. NAM dosis tinggi kronis dapat mengubah metabolisme metilasi dan, secara teori, dapat memengaruhi enzim perbaikan DNA (PARP) atau methyl-donor pools (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Di sisi lain, tidak ada peningkatan kanker atau masalah metabolik utama yang diamati dalam studi yang tersedia. Yang penting, para peneliti secara eksplisit menyerukan kehati-hatian dan pemantauan dalam uji coba yang sedang berlangsung karena ketidakpastian ini (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tes fungsi hati harus diikuti saat menggunakan 2–3 g/hari selama berbulan-bulan.

Kepatuhan adalah masalah praktis lainnya. Mengonsumsi beberapa pil besar setiap hari bisa memberatkan, terutama bagi pasien lansia yang mengonsumsi banyak obat. Membagi dosis NAM menjadi 2–3 kali sehari dapat meningkatkan tolerabilitas dan kepatuhan. Nikotinamida ribosida memiliki dosis yang jauh lebih rendah (misalnya 1–2 kapsul 150 mg), yang dapat membantu kepatuhan. Yang penting, peningkat NAD+ sering tersedia sebagai suplemen makanan; pasien mungkin meresepkannya sendiri. Dokter harus membimbing pasien mengenai dosis yang tepat dan memantau interaksi. Untungnya, tidak ada interaksi obat-obatan yang signifikan secara klinis dengan obat glaukoma umum (misalnya prostaglandin, beta-blocker, atau penghambat karbonik anhidrase) yang diketahui. Jika ada, peningkat NAD dapat melengkapi terapi standar: mereka menargetkan neuroproteksi daripada TIO, jadi mereka menambah pengobatan penurun tekanan tanpa gangguan.

Biologi Panjang Umur dan Konteks Penuaan

Minat terhadap peningkat NAD+ untuk glaukoma berada dalam tren yang lebih luas dalam biologi penuaan. Penurunan NAD+ adalah ciri khas penuaan di banyak jaringan, dan pengisian ulang NAD+ telah dikaitkan dengan peningkatan healthspan. Pada tikus dengan diet tinggi lemak, nikotinamida jangka panjang meningkatkan parameter metabolik (homeostasis glukosa, mengurangi fatty liver dan peradangan) meskipun tidak memperpanjang rentang hidup (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studi lain menemukan bahwa nikotinamida ribosida seumur hidup mempertahankan ekspresi gen muda dan menunda kerapuhan; khususnya, tikus betina yang menerima NMN memiliki peningkatan median rentang hidup sekitar ~8,5% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Studi-studi ini menyiratkan bahwa pemulihan NAD+ mendukung penuaan sehat dengan meningkatkan resistensi terhadap stres dan peradangan.

Secara analogi, neuroproteksi pada glaukoma dapat dilihat sebagai bagian dari “penuaan sehat” retina. Jalur yang sama yang melindungi terhadap penurunan sistemik terkait usia – meningkatkan ketahanan mitokondria, mengaktifkan sirtuin, mengurangi stres oksidatif – juga membantu RGC bertahan dari cedera glaukoma. Glaukoma sering kali muncul pada lansia, sehingga setiap intervensi yang memperkuat jalur panjang umur dapat memiliki manfaat ganda untuk kesehatan umum dan penglihatan. Perlu dicatat bahwa peningkat NAD+ pada usia lanjut telah menunjukkan manfaat di berbagai sistem organ tanpa memerlukan pemberian seumur hidup; uji coba glaukoma hanya perlu menunjukkan efek fungsional atau struktural selama beberapa tahun. Namun, bidang glaukoma harus bergulat dengan pertanyaan: Akankah suplementasi kronis selama bertahun-tahun (bahkan puluhan tahun) tetap aman dan efektif? Pelajaran dari uji coba panjang umur (misalnya, tentang dosis optimal, penggunaan periodik vs. berkelanjutan, dan biomarker kadar NAD+) akan menginformasikan strategi glaukoma jangka panjang.

Kesimpulan

Bukti yang muncul dari penelitian laboratorium dan awal pada manusia menunjukkan bahwa nikotinamida dan strategi peningkatan NAD⁺ lainnya dapat memperkuat ketahanan sel ganglion retina pada glaukoma. Dengan memperkuat produksi energi mitokondria, mengaktifkan kembali enzim sirtuin pelindung, dan menyangga stres metabolik, pengisian ulang NAD⁺ melindungi soma, akson, dan dendrit RGC dalam model glaukoma hewan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), dan meningkatkan ukuran fungsi visual dalam uji klinis kecil (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Titik akhir klinis yang menarik termasuk penipisan OCT RNFL/GCC, amplitudo PERG/PhNR, dan sensitivitas lapang pandang. Sejauh ini, nikotinamida dosis tinggi (1–3 g/hari) tampaknya umumnya aman selain efek GI ringan, meskipun toksisitas hati yang jarang telah dilaporkan (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nikotinamida ribosida pada ~300 mg/hari bahkan lebih baik ditoleransi. Ketidakpastian utama adalah keamanan dan kepatuhan jangka panjang selama bertahun-tahun, dosis-respons yang tepat pada manusia, dan bagaimana terapi NAD⁺ berinteraksi dengan perawatan penurun TIO standar. Namun demikian, biologinya sangat membenarkan uji coba lanjutan: glaukoma semakin dilihat sebagai neurodegenerasi metabolik, dan peningkatan NAD⁺ menargetkan proses penuaan fundamental yang dimiliki oleh RGC. Uji coba skala besar, multi-tahun di masa depan akan menentukan apakah peningkat NAD⁺ benar-benar dapat memperlambat kehilangan penglihatan pada pasien glaukoma.