Вступ

Глаукома — це хронічне нейродегенеративне захворювання ока, що характеризується загибеллю ретинальних гангліозних клітин (РГК) та прогресуючою втратою поля зору, незважаючи на контрольований внутрішньоочний тиск (ВОТ). Недавні дослідження підкреслюють, що РГК мають надзвичайно високі метаболічні потреби (довгі немієлінізовані аксони, постійні спайки) і знаходяться на «метаболічній прірві», що робить їх вразливими до вікових енергетичних дефіцитів та мітохондріальної дисфункції (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ключовою метаболічною зміною у старіючих сітківках є виснаження NAD⁺ (нікотинамід аденін динуклеотиду), необхідного коферменту у мітохондріальному виробництві енергії. Вікове зниження рівня NAD⁺ задокументовано в моделях глаукоми і вважається, що воно робить РГК сприйнятливими до «метаболічної кризи» в умовах стресу (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Відповідно, нікотинамід (НАМ, амідна форма вітаміну B3) та інші підсилювачі NAD⁺ з'явилися як потенційні нейропротектори. НАМ є попередником у шляху порятунку NAD⁺, а підвищення рівня NAD⁺ може покращити функцію мітохондрій, активувати ферменти довголіття та буферувати метаболічний стрес. Доклінічні дослідження на моделях глаукоми та ранні клінічні випробування почали вивчати, чи може поповнення NAD⁺ покращити стійкість РГК та сповільнити втрату зору (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ця стаття оглядає докази з тваринних моделей та досліджень на людях, пояснює запропоновані механізми (мітохондріальна підтримка, активація сиртуїнів, буферування метаболічного стресу) у контексті біології довголіття, а також обговорює дизайн досліджень, результати, дозування, безпеку, прихильність та відкриті питання щодо довготривалого використання НАМ та інших підсилювачів NAD⁺ при глаукомі.

Метаболізм NAD⁺ у ретинальних гангліозних клітинах

NAD⁺ — це повсюдний кофермент, який полегшує виробництво АТФ за допомогою гліколізу та окисного фосфорилювання, а також служить субстратом для ферментів, що регулюють виживання клітин (сиртуїни), відновлення ДНК (PARPs) та стресові реакції (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У РГК — одних із найбільш енерговитратних нейронів — рівні NAD⁺ є критично важливими для підтримки здоров'я мітохондрій та окисно-відновного балансу. У моделях глаукоми (миші DBA/2J) рівень NAD⁺ у сітківці значно знижується з віком, корелюючи з ранньою мітохондріальною дисфункцією та вразливістю до стресу, спричиненого ВОТ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Бансал та співавт. показали, що вікова втрата NAD⁺ у РГК мишей DBA/2J «робить [їх] вразливими до метаболічної кризи після періодів високого ВОТ» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Подібним чином, дані досліджень на людях свідчать, що метаболічна дисрегуляція, включаючи виснаження NAD⁺, сприяє глаукоматозній нейродегенерації. Чіу та співавт. зазначають, що виснаження NAD⁺ є ключовою особливістю стресу РГК, і що добавка нікотинаміду — шляхом поповнення NAD⁺ — може протидіяти цьому «прогресуючому виснаженню» та зберігати мітохондріальну функцію (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Нікотинамід перетворюється на NAD⁺ через шлях порятунку (НАМ → NMN → NAD⁺), за участю таких ферментів, як NAMPT та NMNAT. Старіння та стрес можуть погіршувати роботу цих ферментів, що призводить до дефіциту NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Підсилювачі NAD⁺ також включають нікотинамід рибозид (NR) та нікотинамід мононуклеотид (NMN), які входять до того ж шляху. Підвищуючи рівень NAD⁺, ці попередники підтримують клітинну біоенергетику та забезпечують активність сиртуїнів (SIRT), які зазвичай допомагають підтримувати цілісність мітохондрій та стійкість до стресу (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У глаукоматозних РГК ключові ферменти, що виробляють NAD⁺, знижують свою активність, а споживання NAD⁺ (через PARP1) зростає, що призводить до енергетичного збою (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Збільшення запасу NAD⁺ може усунути ці дефіцити, підтримуючи функцію SIRT1/SIRT3 та запобігаючи колапсу NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Отже, зосереджений на NAD⁺ погляд на глаукому розглядає її як метаболічну оптичну нейропатію: виживання РГК залежить від надійного метаболізму, керованого NAD⁺, який знижується з віком. Отже, відновлення NAD⁺ за допомогою нікотинаміду або інших попередників є раціональною стратегією для посилення енергетичного гомеостазу РГК та нейропротекції (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Доклінічні докази нейропротекції нікотинамідом

Все більше доклінічних досліджень підтверджують нікотинамід як потужний нейропротектор РГК у моделях глаукоми. Вільямс та співавт. (2017) виявили, що дієтичний НАМ різко запобігав глаукомі у мишей DBA/2J: при високій дозі у 93% очей у лікованих мишей не спостерігалося глаукоматозної втрати РГК (порівняно зі значно вищою втратою у контрольних групах), що еквівалентно приблизно 10-кратному зниженню ризику глаукоми (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Важливо, що НАМ не мав впливу на ВОТ у цих мишей, що свідчить про те, що його користь була суто нейропротективною (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Гістологія підтвердила, що НАМ запобігав екскавації зорового нерва та втраті аксонів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У моделях ex vivo НАМ врятував РГК від дегенерації, спричиненої аксотомією, зберігаючи розмір тіла клітини, складність дендритів та цілісність аксонів у культурі сітківки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

На додаток до генетичних моделей, моделі індукованої гіпертензії у гризунів також демонструють ефективність НАМ. В експериментах з очною гіпертензією (ОГ) у щурів, добавка НАМ дозозалежно запобігала загибелі та зменшенню РГК. Тріббл та співавт. (2021) показали, що щури з ОГ, яким вводили НАМ, мали значно меншу втрату РГК, ніж неліковані щури з ОГ, причому вищі дози (еквівалентні людським ~8 г/день) забезпечували надійний захист (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). НАМ також зберігав дендритну морфологію РГК та калібр аксонів в умовах стресу (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Паралельні дослідження на моделях індукованої глаукоми та аксотомії виявили подібні результати: НАМ збільшував виживаність РГК серед тіл клітин, аксонів та дендритів проти численних пошкоджень (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Метаболоміка виявила, що ОГ викликає широкомасштабні метаболічні порушення сітківки та зорового нерва, яким НАМ значною мірою запобігав (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Механістичні дослідження показали, що НАМ збільшував виробництво АТФ у сітківці та щільність мітохондрій, одночасно пригнічуючи надмірну нейронну активність (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Інші попередники NAD⁺ та пов'язані втручання показали користь, підтверджуючи гіпотезу NAD⁺. Надмірна експресія ферменту NMNAT1, що продукує NAD, або використання генетичного варіанту Wld^s (що стабілізує активність NMNAT) співпрацювали з НАМ для блокування прогресування глаукоми у мишей (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Нікотинамід рибозид (NR) також захищав аксони РГК у моделях ушкодження зорового нерва за допомогою SIRT1-залежних механізмів. Наприклад, NR надавав стійкість до викликаної TNF оптичної нейропатії через шлях SIRT1–аутофагії (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (демонструючи попередник NAD → активація SIRT1 → захист РГК). Разом ці дані свідчать про те, що посилення метаболізму NAD⁺ зберігає мітохондріальну функцію та притуплює клітинний стрес у РГК, роблячи їх набагато більш стійкими до глаукоматозного ураження.

Механізми: підтримка мітохондрій, активація сиртуїнів та буферування метаболічного стресу

Підтримка мітохондрій: Підвищення рівня NAD⁺ безпосередньо живить мітохондріальне дихання. NAD⁺ є акцептором електронів для дегідрогеназних реакцій у гліколізі та циклі Кребса. У РГК зі зниженим рівнем NAD, мітохондрії стають фрагментованими, малими та енергетично порушеними. Поповнення НАМ усуває ці зміни: експериментальні дослідження виявили, що НАМ збільшує здатність до окисного фосфорилювання та доступність АТФ. У моделях ОГ сітківки, оброблені НАМ, показали вищі швидкості споживання кисню та більші, більш рухливі мітохондрії (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці покращення дозволяють РГК задовольняти енергетичні потреби та протистояти окислювальному пошкодженню. Підтримуючи здоров'я мітохондрій, НАМ утримує нейрони РГК над «метаболічною прірвою», про яку повідомляв Бхартія (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Активація сиртуїнів: NAD⁺ є обов'язковим кофактором для класу деацетилаз — сиртуїнів (зокрема SIRT1 та SIRT3), які опосередковують адаптивні стресові реакції та шляхи довголіття. За нормальних умов SIRT1 деацетилює ключові фактори транскрипції та ферменти для активації антиоксидантного захисту та мітохондріального біогенезу. При глаукомі, однак, дефіцит NAD⁺ перешкоджає активності SIRT1/3, навіть якщо їх експресія підвищена (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Добавка НАМ поповнює NAD⁺ та реактивує сиртуїни. Наприклад, у моделях травматичного пошкодження зорового нерва, надмірна експресія або активація SIRT1 (наприклад, за допомогою ресвератролу або підвищення NAD⁺) зменшувала окислювальний стрес РГК та покращувала виживаність (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У мишачих моделях глаукоми захист, забезпечуваний НАМ, був відсутній в очах з нокаутом SIRT1, підкреслюючи роль цього ферменту в NAD-залежній нейропротекції (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Таким чином, попередники NAD⁺ можуть здійснювати частину свого ефекту, забезпечуючи сиртуїн-залежне збереження цілісності мітохондрій та відновлення ДНК у РГК.

Буферування метаболічного стресу: Нікотинамід та NAD⁺ допомагають клітинам справлятися з гострим метаболічним стресом (наприклад, епізодами високого ВОТ або ішемії). NAD⁺ діє як акцептор електронів та детоксикатор вільних радикалів, пригнічуючи метаболічні порушення. Тріббл та співавт. повідомили, що НАМ «буферує та запобігає метаболічному стресу» в глаукоматозній сітківці (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Підтримуючи достатні запаси NAD⁺, НАМ забезпечує стабільне виробництво АТФ навіть в умовах стресу, запобігаючи енергетичному колапсу, що призводить до загибелі клітин. Важливо відзначити, що РГК, оброблені НАМ, демонстрували нижчу частоту спонтанних розрядів у спокої (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), що зберігає енергію в умовах навантаження. У мишей DBA/2J вікове зниження NAD⁺ було пов'язане з «метаболічною кризою» при підвищенні ВОТ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); НАМ запобіг цій кризі, підтримуючи нормальні метаболічні профілі. Коротко кажучи, поповнення NAD⁺ надає РГК метаболічний «резерв», зменшуючи вразливість до глаукоматозних ушкоджень.

Ці механізми безпосередньо пов'язані з біологією довголіття. NAD⁺-залежні шляхи (такі як сиртуїни) є ключовими регуляторами проти старіння. Рівні NAD⁺ знижуються в багатьох тканинах з віком, і їх підвищення є стратегією, яка, як показано, покращує тривалість здорового життя. Наприклад, довготривале додавання нікотинаміду мишам покращило метаболічне здоров'я (кращий контроль глюкози, менше жирової дистрофії печінки та запалення), хоча і без подовження максимальної тривалості життя (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Аналогічно, хронічне лікування NMN відстрочило вікове зниження та навіть збільшило середню тривалість життя приблизно на 8–9% у самок мишей (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ці дослідження підкреслюють, як підсилювачі NAD⁺ підвищують стійкість до стресу та запалення, що є характерними ознаками старіння. В оці збереження NAD⁺ відповідає цьому шляхом підтримки життєздатності РГК як частини «здорового старіння» зорової системи.

Нові клінічні докази при глаукомі

Клінічні дослідження підсилювачів NAD⁺ при глаукомі все ще перебувають на початковій стадії, але активно розвиваються. Кілька невеликих випробувань тестували пероральний нікотинамід (з іншими метаболічними агентами або без них) у пацієнтів з глаукомою, використовуючи функціональні та структурні кінцеві точки. Рандомізоване дослідження фази II, проведене Де Мораєсом та співавт., поєднало високі дози нікотинаміду (до 3000 мг/день) з піруватом натрію (3000 мг/день) у лікованих пацієнтів з відкритокутовою глаукомою (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Після 3-тижневої ескалації до цільової дози група НАМ+піруват показала значно більшу кількість покращених ділянок поля зору порівняно з плацебо (медіана 12 проти 5 покращених точок; P<0.01) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це свідчить про короткострокове покращення функції РГК, хоча дослідження було занадто коротким для оцінки справжнього прогресування. Важливо, що комбінація добре переносилася: спостерігалися лише легкі шлунково-кишкові симптоми, і не було серйозних побічних ефектів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Інше поточне дослідження тестує нікотинамід рибозид (NR) при глаукомі. Леунг та співавт. розпочали подвійне сліпе дослідження (NCT0XXXXX), де учасники отримують 300 мг/день NR або плацебо протягом 24 місяців (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Первинною кінцевою точкою є швидкість потоншення ШНВС на ОКТ, а вторинні результати включають час до прогресування поля зору, потоншення ШНВС/КГК (аналіз тренду) та зміну чутливості поля зору (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Такі структурні та функціональні кінцеві точки є стандартними в дослідженнях нейропротекції. Важливо, що група Леунга обрала оптичну когерентну томографію (ОКТ) — особливо середню товщину ШНВС та комплексу гангліозних клітин (КГК) — як основний показник результату (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це відображає мету збереження аксонів РГК, що виявляється як сповільнене потоншення на ОКТ. Інші кінцеві точки в цих та подібних дослідженнях включають паттерн-електроретинограму (ПЕРГ) або фотопічну негативну відповідь (PhNR) — об'єктивні показники функції внутрішньої сітківки/РГК — та поля зору за стандартною автоматизованою периметрією (САП). Наприклад, одне раннє невелике дослідження (Хуей та співавт., 2020) використовувало амплітуду PhNR як первинний показник ефекту НАМ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці вибори ілюструють тенденцію: структурні (ОКТ) та функціональні (ЕРГ, поле зору) маркери оцінюються як способи виявлення нейропротективної користі.

Крім цього, дуже попередні дані досліджень на людях натякають на судинні ефекти. Густавссон та співавт. повідомили, що два місяці прийому 1 г/день нікотинаміду у пацієнтів з глаукомою призвели до невеликого, але значного збільшення щільності ретинальних капілярів за даними ОКТ-ангіографії (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У паралельних дослідженнях на щурах, НАМ запобігав втраті судин сітківки, що зазвичай спостерігається при очній гіпертензії. Ці дані свідчать про те, що підсилювачі NAD⁺ також можуть покращувати очний кровообіг або мікроциркуляцію як частину нейропротекції.

Підсумовуючи, ранні випробування показують, що нікотинамід є безпечним (за винятком відомих легких побічних ефектів) і може покращити або стабілізувати показники зорової функції в короткостроковій перспективі (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Зараз проводяться більші та довготриваліші дослідження. Особливо амбітне дослідження (NCT06991712, зареєстроване в Гонконзі) порівнює чотири попередники NAD⁺ (NR, NAM, NMN та ніацин) проти плацебо у пацієнтів з помірною глаукомою, використовуючи короткострокову чутливість поля зору як кінцеву точку (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Такі дослідження допоможуть визначити, який попередник і яка доза є оптимальними.

Кінцеві точки дослідження та міркування щодо дизайну

Клінічні випробування нейропротекції при глаукомі зазвичай включають як структурні, так і функціональні кінцеві точки. Структурні показники ґрунтуються на візуалізації шару нервових волокон сітківки (ШНВС) або комплексу гангліозних клітин (КГК) за допомогою ОКТ. Уповільнене потоншення ШНВС/КГК інтерпретується як уповільнена втрата аксонів. Наприклад, згадане вище дослідження NR використовує швидкість зміни ШНВС протягом 24 місяців як первинний результат (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Інші випробування оцінюють «прогресування» за алгоритмами, заснованими на подіях: наприклад, час до підтвердженого прогресування поля зору або потоншення ШНВС за межі мінливості тест-повтор (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Функціональні кінцеві точки оцінюють продуктивність РГК. Паттерн-електроретинограма (ПЕРГ) — або її аналог з малими спалахами PhNR — чутлива до дисфункції РГК ще до загибелі клітин. Ранні клінічні дослідження НАМ використовували амплітуди PhNR для оцінки нейропідсилення (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Тестування поля зору (24-2 САП) залишається золотим стандартом функціональної кінцевої точки. Клінічні випробування часто підраховують кількість ділянок поля зору, які покращуються або погіршуються за межі рівня шуму. У дослідженні Де Мораєса та співавт. результатом було збільшення кількості «покращених» ділянок на полях 24-2 після прийому добавок (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Інші можуть використовувати стандартні показники прогресування периметрії (дБ/рік) або аналіз виживаності подій прогресування.

Міркування щодо дизайну дослідження включають відбір пацієнтів, дозування та тривалість. Досі у випробуваннях брали участь пацієнти зі стабільною глаукомою (часто під ефективною терапією ВОТ) із залишковою втратою зору. Це мінімізує вплив гострих змін ВОТ та зосереджується на довгостроковій нейродегенерації. Дозування НАМ у дослідженнях було високим. У доклінічних дослідженнях на гризунах ефективними були дози від 200 до 800 мг/кг, що приблизно еквівалентно 2–8 г/день для людини вагою 60 кг (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У клінічних випробуваннях використовували до 3 грамів на день. У дослідженні НАМ+піруват дозу НАМ збільшували з 1 г до 3 г на день (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У дослідженні NR використовується 300 мг/день NR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), що відображає вищу біодоступність NR та той факт, що нижчі дози ефективно підвищують рівень NAD⁺. Для порівняння, нікотинова кислота (ніацин) часто використовується в дозі 2–3 г/день при порушеннях ліпідного обміну; нікотинамід не викликає ефекту приливу, що дозволяє застосовувати подібні дози без шкірних побічних ефектів.

Пацієнти в цих дослідженнях повинні продовжувати свою стандартну терапію для зниження ВОТ, оскільки підсилювачі NAD самі по собі суттєво не знижують ВОТ. Насправді, високі дози НАМ у мишей не впливали на тиск, одночасно захищаючи РГК (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Цікаве зауваження: при надзвичайно високому споживанні НАМ (еквівалент ~9,8 г/день) у мишей DBA/2J спостерігалося дещо менше підвищення ВОТ, ніж у нелікованих, хоча цей ефект є незначним (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Суттєвого зниження ВОТ у людей при безпечних дозах не очікується.) За задумом, дослідження нейропротекції зазвичай рандомізують суб'єктів на терапію, що підвищує NAD, або плацебо, підтримуючи постійний догляд за ВОТ.

Безпека, прихильність та взаємодії

Нікотинамід загалом добре переноситься, але використання високих доз викликає питання щодо безпеки. При стандартних вітамінних дозах (≈0,5–1 г/день) НАМ має відмінний профіль безпеки. Хронічне використання 1,5–3 г/день у клінічних випробуваннях викликало лише легкий шлунково-кишковий дискомфорт (нудота, діарея) та втому у меншості пацієнтів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). На відміну від нікотинової кислоти (яка викликає припливи через простагландини), нікотинамід не викликає припливів. Серйозних системних побічних ефектів у короткострокових дослідженнях глаукоми не спостерігалося (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Однак дуже високі дози мають потенційні ризики. Звіт про випадок описав медикаментозне ураження печінки у учасника дослідження глаукоми, який приймав 3 г/день НАМ (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) — нагадуючи нам, що гепатотоксичність можлива. Цей ризик не дивує, оскільки ранні дослідження відзначали головний біль, запаморочення та блювоту у деяких осіб, які отримували ~6 г за один раз (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Дослідження на тваринах припускають, що нижчі дози NAD, ймовірно, безпечніші. Нікотинамід рибозид у дозі 300 мг/день (значно нижче порогів токсичності), як очікується, є дуже безпечним (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Довгострокова безпека залишається відкритим питанням. Хронічне вживання високих доз НАМ може змінювати метаболізм метилювання і, теоретично, може впливати на ферменти репарації ДНК (PARPs) або пули метил-донорів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). З іншого боку, в наявних дослідженнях не спостерігалося збільшення випадків раку або серйозних метаболічних проблем. Важливо, що дослідники чітко закликали до обережності та моніторингу в поточних випробуваннях через ці невідомі (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). При використанні 2–3 г/день протягом місяців слід контролювати показники функції печінки.

Прихильність до лікування є ще однією практичною проблемою. Прийом кількох великих таблеток щодня може бути обтяжливим, особливо для літніх пацієнтів, які приймають багато ліків. Розділення дози НАМ на 2–3 прийоми на день може покращити переносимість та дотримання режиму. Нікотинамід рибозид має значно меншу призначену дозу (наприклад, 1–2 капсули по 150 мг), що може сприяти дотриманню режиму. Важливо, що підсилювачі NAD+ часто доступні як дієтичні добавки; пацієнти можуть самостійно їх призначати. Лікарі повинні інструктувати пацієнтів щодо відповідного дозування та стежити за взаємодіями. На щастя, невідомо про клінічно значущі лікарські взаємодії з поширеними препаратами для лікування глаукоми (наприклад, простагландинами, бета-блокаторами або інгібіторами карбоангідрази). Принаймні, підсилювачі NAD можуть доповнювати стандартну терапію: вони спрямовані на нейропротекцію, а не на ВОТ, тому вони додаються до лікування, що знижує тиск, без втручання.

Біологія довголіття та контекст старіння

Інтерес до підсилювачів NAD+ для лікування глаукоми вписується у ширшу тенденцію в біології старіння. Зниження рівня NAD+ є характерною ознакою старіння в багатьох тканинах, а поповнення NAD+ пов'язане з покращенням тривалості здорового життя. У мишей на високожировій дієті довготривале застосування нікотинаміду покращило метаболічні параметри (гомеостаз глюкози, зменшення жирової дистрофії печінки та запалення), хоча і не продовжило тривалість життя (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Інше дослідження виявило, що пожиттєвий нікотинамід рибозид підтримував молоду експресію генів і відстрочував старечу неміч; зокрема, у самок мишей, які отримували NMN, спостерігалося збільшення середньої тривалості життя приблизно на 8,5% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ці дослідження свідчать про те, що відновлення NAD+ підтримує здорове старіння шляхом підвищення стійкості до стресу та запалення.

За аналогією, нейропротекція при глаукомі може розглядатися як частина «здорового старіння» сітківки. Ті ж самі шляхи, які захищають від вікового системного зниження — покращення мітохондріальної стійкості, активація сиртуїнів, зменшення окислювального стресу — також допомагають РГК виживати при глаукоматозному пошкодженні. Глаукома часто проявляється у літніх людей, тому будь-яке втручання, що посилює шляхи довголіття, може мати подвійну користь для загального здоров'я та зору. Варто зазначити, що підсилювачі NAD+ у пізньому віці показали користь у багатьох системах органів без необхідності пожиттєвого застосування; дослідження глаукоми лише повинні показати функціональний або структурний ефект протягом кількох років. Проте, галузь глаукоми повинна розібратися з питанням: чи залишиться хронічне вживання добавок протягом років (навіть десятиліть) безпечним та ефективним? Уроки з досліджень довголіття (наприклад, щодо оптимального дозування, періодичного чи безперервного використання та біомаркерів рівнів NAD+) інформуватимуть довгострокові стратегії лікування глаукоми.

Висновок

Нові дані лабораторних та ранніх досліджень на людях свідчать, що нікотинамід та інші стратегії підвищення рівня NAD⁺ можуть посилити стійкість ретинальних гангліозних клітин при глаукомі. Шляхом посилення мітохондріального виробництва енергії, реактивації захисних ферментів сиртуїнів та буферування метаболічного стресу, поповнення NAD⁺ захищає тіла РГК, аксони та дендрити в тваринних моделях глаукоми (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), а також покращує показники зорової функції у невеликих клінічних дослідженнях (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Клінічні кінцеві точки інтересу включають потоншення ШНВС/КГК за ОКТ, амплітуди ПЕРГ/PhNR та чутливість поля зору. Наразі, високі дози нікотинаміду (1–3 г/день) видаються загалом безпечними, за винятком легких шлунково-кишкових ефектів, хоча повідомлялося про рідкісні випадки токсичності для печінки (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Нікотинамід рибозид у дозі ~300 мг/день переноситься ще краще. Основними невизначеностями є довгострокова безпека та прихильність до лікування протягом років, точна залежність доза-відповідь у людей, а також те, як терапії NAD⁺ взаємодіють зі стандартними методами лікування, що знижують ВОТ. Проте біологія рішуче виправдовує продовження досліджень: глаукома все частіше розглядається як метаболічна нейродегенерація, а підвищення рівня NAD⁺ спрямоване на фундаментальні процеси старіння, спільні для РГК. Майбутні масштабні, багаторічні дослідження визначать, чи можуть підсилювачі NAD⁺ справді уповільнити втрату зору у пацієнтів з глаукомою.