Введение

Глаукома — это хроническое нейродегенеративное заболевание глаз, характеризующееся гибелью ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) и прогрессирующей потерей поля зрения, несмотря на контролируемое внутриглазное давление (ВГД). Недавние исследования показывают, что ГКС имеют чрезвычайно высокие метаболические потребности (длинные немиелинизированные аксоны, постоянные спайки) и находятся на «метаболическом обрыве», что делает их уязвимыми к возрастным энергетическим дефицитам и митохондриальной дисфункции (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ключевым метаболическим изменением в стареющей сетчатке является истощение NAD⁺ (никотинамидадениндинуклеотида), незаменимого кофермента в производстве митохондриальной энергии. Возрастное снижение NAD⁺ задокументировано в моделях глаукомы и, как считается, делает ГКС восприимчивыми к «метаболическому кризису» в условиях стресса (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Соответственно, никотинамид (NAM, амидная форма витамина B3) и другие стимуляторы NAD⁺ стали рассматриваться как потенциальные нейропротекторы. NAM является предшественником в пути регенерации NAD⁺, и повышение уровня NAD⁺ может улучшить функцию митохондрий, активировать ферменты долголетия и смягчить метаболический стресс. Доклинические исследования на моделях глаукомы и ранние клинические испытания начали изучать, может ли восполнение NAD⁺ улучшить устойчивость ГКС и замедлить потерю зрения (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В этой статье рассматриваются данные исследований на животных моделях и исследованиях на людях, объясняются предложенные механизмы (поддержка митохондрий, активация сиртуинов, буферизация метаболического стресса) в контексте биологии долголетия, а также обсуждаются протоколы исследований, результаты, дозировки, безопасность, приверженность лечению и открытые вопросы относительно долгосрочного использования NAM и других стимуляторов NAD⁺ при глаукоме.

Метаболизм NAD⁺ в ганглиозных клетках сетчатки

NAD⁺ является повсеместно распространенным коферментом, который облегчает производство АТФ посредством гликолиза и окислительного фосфорилирования, а также служит субстратом для ферментов, регулирующих выживание клеток (сиртуины), репарацию ДНК (PARPs) и реакции на стресс (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В ГКС – одних из самых энергоемких нейронов – уровни NAD⁺ критически важны для поддержания здоровья митохондрий и окислительно-восстановительного баланса. В моделях глаукомы (мыши DBA/2J) уровень NAD⁺ в сетчатке значительно снижается с возрастом, что коррелирует с ранней митохондриальной дисфункцией и уязвимостью к стрессу, вызванному ВГД (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bansal et al. показали, что возрастная потеря NAD⁺ в ГКС мышей DBA/2J «делает [их] уязвимыми к метаболическому кризису после периодов высокого ВГД» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Аналогичным образом, данные исследований на людях предполагают, что метаболическая дисрегуляция, включая истощение NAD⁺, способствует глаукоматозной нейродегенерации. Chiu et al. отмечают, что истощение NAD⁺ является ключевой особенностью стресса ГКС и что добавка никотинамида — путем пополнения NAD⁺ — может противодействовать этому «прогрессирующему истощению» и сохранять митохондриальную функцию (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Никотинамид превращается в NAD⁺ через путь регенерации (NAM → NMN → NAD⁺), с участием таких ферментов, как NAMPT и NMNAT. Старение и стресс могут нарушать работу этих ферментов, приводя к дефициту NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Стимуляторы NAD⁺ также включают никотинамид рибозид (NR) и никотинамид мононуклеотид (NMN), которые поступают в тот же путь. Повышая уровень NAD⁺, эти предшественники поддерживают клеточную биоэнергетику и активируют активность сиртуинов (SIRT), которые обычно помогают поддерживать целостность митохондрий и стрессоустойчивость (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В глаукоматозных ГКС ключевые ферменты, продуцирующие NAD⁺, снижают свою активность, а потребление NAD⁺ (через PARP1) возрастает, что приводит к энергетическому сбою (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Повышение уровня NAD⁺ может обратить вспять эти дефициты, поддерживая функцию SIRT1/SIRT3 и предотвращая коллапс NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Таким образом, основанный на NAD⁺ взгляд на глаукому определяет ее как метаболическую оптическую нейропатию: выживание ГКС зависит от надежного метаболизма, управляемого NAD⁺, который снижается с возрастом. Следовательно, восстановление NAD⁺ с помощью никотинамида или других предшественников является рациональной стратегией для укрепления энергетического гомеостаза и нейропротекции ГКС (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Доклинические данные о нейропротекции никотинамидом

Растущее число доклинических исследований подтверждает никотинамид как мощный нейропротектор ГКС в моделях глаукомы. Williams et al. (2017) обнаружили, что диетический NAM значительно предотвращал глаукому у мышей DBA/2J: при высокой дозе у 93% глаз у леченых мышей не наблюдалось глаукоматозной потери ГКС (по сравнению со значительно более высокой потерей у контрольных), что эквивалентно ~10-кратному снижению риска глаукомы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Важно отметить, что NAM не влиял на ВГД у этих мышей, что указывает на чисто нейропротекторный характер его действия (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Гистология подтвердила, что NAM предотвращал экскавацию диска зрительного нерва и потерю аксонов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В моделях ex vivo NAM спасал ГКС от дегенерации, вызванной аксотомией, сохраняя размер тела клетки, дендритную сложность и аксональную целостность в культивированной сетчатке (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

В дополнение к генетическим моделям, модели индуцированной гипертензии у грызунов также демонстрируют эффективность NAM. В экспериментах с глазной гипертензией (ОГТ) у крыс добавка NAM дозозависимо предотвращала гибель и уменьшение ГКС. Tribble et al. (2021) показали, что крысы с ОГТ, получавшие NAM, имели значительно меньшую потерю ГКС, чем нелеченые крысы с ОГТ, при этом более высокие дозы (эквивалентные ~8 г/день для человека) обеспечивали надежную защиту (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAM также сохранял дендритную морфологию ГКС и калибр аксонов в условиях стресса (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Параллельные исследования в моделях индуцированной глаукомы и аксотомии показали аналогичные результаты: NAM увеличивал выживаемость ГКС по всей их структуре (сомы, аксоны и дендриты) против множественных повреждений (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Метаболомика показала, что ОГТ вызывает широкомасштабное метаболическое нарушение в сетчатке и зрительном нерве, которое NAM в значительной степени предотвращал (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Механистические исследования показали, что NAM увеличивал выработку АТФ в сетчатке и плотность митохондрий, одновременно подавляя избыточную нейрональную активность (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Другие предшественники NAD⁺ и связанные с ними вмешательства показали свою пользу, подтверждая гипотезу NAD⁺. Сверэкспрессия фермента NMNAT1, продуцирующего NAD, или использование генетического варианта Wld^s (который стабилизирует активность NMNAT) совместно с NAM блокировали прогрессирование глаукомы у мышей (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Никотинамид рибозид (NR) также защищал аксоны ГКС в моделях повреждения зрительного нерва через SIRT1-зависимые механизмы. Например, NR придавал устойчивость к TNF-индуцированной оптической нейропатии через путь SIRT1–аутофагии (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (демонстрируя: предшественник NAD → активация SIRT1 → защита ГКС). В совокупности эти данные показывают, что усиление метаболизма NAD⁺ сохраняет функцию митохондрий и снижает клеточный стресс в ГКС, делая их гораздо более устойчивыми к глаукоматозному повреждению.

Механизмы: поддержка митохондрий, активация сиртуинов и буферизация метаболического стресса

Поддержка митохондрий: Повышение уровня NAD⁺ непосредственно питает митохондриальное дыхание. NAD⁺ является акцептором электронов для дегидрогеназных реакций в гликолизе и цикле трикарбоновых кислот. В ГКС с дефицитом NAD митохондрии становятся фрагментированными, мелкими и энергетически ослабленными. Восполнение NAM обращает эти изменения: экспериментальные исследования показали, что NAM увеличивает способность к окислительному фосфорилированию и доступность АТФ. В моделях ОГТ сетчатки, обработанные NAM, показали более высокие показатели потребления кислорода и более крупные, более подвижные митохондрии (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти улучшения позволяют ГКС удовлетворять энергетические потребности и сопротивляться окислительному повреждению. Поддерживая здоровье митохондрий, NAM удерживает нейроны ГКС выше «метаболического обрыва», о котором сообщил Bhartiya (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Активация сиртуинов: NAD⁺ является облигатным кофактором для класса деацетилаз сиртуинов (в частности, SIRT1 и SIRT3), которые опосредуют адаптивные реакции на стресс и пути долголетия. В нормальных условиях SIRT1 деацетилирует ключевые факторы транскрипции и ферменты для активации антиоксидантной защиты и митохондриального биогенеза. Однако при глаукоме дефицит NAD⁺ препятствует активности SIRT1/3, даже если их экспрессия повышена (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Добавка NAM восполняет NAD⁺ и повторно активирует сиртуины. Например, в моделях раздавливания зрительного нерва сверэкспрессия или активация SIRT1 (например, ресвератролом или повышением уровня NAD⁺) снижали окислительный стресс ГКС и улучшали выживаемость (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В мышиных моделях глаукомы защита, обеспечиваемая NAM, отсутствовала в глазах с нокаутом SIRT1, что подчеркивает роль этого фермента в нейропротекции, связанной с NAD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Таким образом, предшественники NAD⁺ могут оказывать часть своего действия, обеспечивая сиртуин-управляемое сохранение целостности митохондрий и репарацию ДНК в ГКС.

Буферизация метаболического стресса: Никотинамид и NAD⁺ помогают клеткам справляться с острым метаболическим стрессом (например, эпизодами высокого ВГД или ишемии). NAD⁺ действует как акцептор электронов и детоксификатор свободных радикалов, сглаживая метаболические нарушения. Tribble et al. сообщили, что NAM «буферизует и предотвращает метаболический стресс» в глаукоматозной сетчатке (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Поддерживая достаточные запасы NAD⁺, NAM обеспечивает стабильное производство АТФ даже в условиях стресса, предотвращая энергетический коллапс, ведущий к гибели клеток. Примечательно, что ГКС, обработанные NAM, показали более низкую частоту спонтанных разрядов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), что сохраняет энергию в условиях нагрузки. У мышей DBA/2J возрастное снижение NAD⁺ было связано с «метаболическим кризисом» при повышении ВГД (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); NAM предотвращал этот кризис, поддерживая нормальные метаболические профили. Короче говоря, восполнение NAD⁺ дает ГКС метаболический «резерв», снижая уязвимость к глаукоматозным повреждениям.

Эти механизмы напрямую связаны с биологией долголетия. NAD⁺-зависимые пути (такие как сиртуины) являются ключевыми регуляторами старения. Уровни NAD⁺ снижаются во многих тканях с возрастом, и их повышение является стратегией, показавшей улучшение продолжительности здоровой жизни. Например, долгосрочное добавление никотинамида мышам улучшало метаболическое здоровье (лучший контроль глюкозы, меньше жировой болезни печени и воспаления), хотя и без увеличения максимальной продолжительности жизни (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Аналогично, хроническое лечение NMN замедляло возрастное снижение и даже увеличивало медианную продолжительность жизни самок мышей на ~8–9% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Эти исследования подчеркивают, как стимуляторы NAD⁺ повышают устойчивость к стрессу и воспалению, характерным признакам старения. В глазу сохранение NAD⁺ соответствует этому, поддерживая жизнеспособность ГКС как часть «здорового старения» зрительной системы.

Появляющиеся клинические данные при глаукоме

Клинические исследования стимуляторов NAD⁺ при глаукоме все еще находятся на ранней стадии, но активно развиваются. Несколько небольших исследований проверяли пероральный никотинамид (с другими метаболическими агентами или без них) у пациентов с глаукомой, используя функциональные и структурные конечные точки. Рандомизированное исследование фазы II, проведенное De Moraes et al., комбинировало высокие дозы никотинамида (до 3000 мг/день) с пируватом натрия (3000 мг/день) у пациентов с леченной открытоугольной глаукомой (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). После 3-недельного увеличения до целевой дозы группа NAM+пируват показала значительно большее количество улучшающихся областей поля зрения по сравнению с плацебо (медиана 12 против 5 улучшенных точек; P<0.01) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это предполагает кратковременное улучшение функции ГКС, хотя исследование было слишком коротким для оценки истинного прогрессирования. Важно отметить, что комбинация хорошо переносилась: наблюдались лишь легкие желудочно-кишечные симптомы, и серьезных нежелательных явлений не было (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Другое текущее исследование тестирует никотинамид рибозид (NR) при глаукоме. Leung et al. инициировали двойное слепое исследование (NCT0XXXXX), в котором участники получают 300 мг/день NR или плацебо в течение 24 месяцев (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Первичной конечной точкой является скорость истончения слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) по данным ОКТ, а вторичные конечные точки включают время до прогрессирования поля зрения, истончение СНВС/КГКС (анализ тренда) и изменение чувствительности поля зрения (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Такие структурные и функциональные конечные точки являются стандартными в нейропротекторных исследованиях. Примечательно, что группа Leung выбрала оптическую когерентную томографию (ОКТ) – особенно среднюю толщину СНВС и комплекса ганглиозных клеток (КГКС) – в качестве основного результата (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это отражает цель сохранения аксонов ГКС, определяемое как замедление истончения на ОКТ. Другие конечные точки в этих и аналогичных исследованиях включают паттерн-электроретинограмму (ПЭРГ) или фотопическую негативную реакцию (ФНР) – объективные меры функции внутренней сетчатки/ГКС – и стандартную автоматическую периметрию (САП) поля зрения. Например, одно раннее небольшое исследование (Hui et al., 2020) использовало амплитуду ФНР в качестве основной меры эффекта NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Этот выбор иллюстрирует тенденцию: структурные (ОКТ) и функциональные (ЭРГ, поле зрения) маркеры оцениваются как способы уловить нейропротекторную пользу.

Кроме того, очень предварительные данные исследований на людях намекают на сосудистые эффекты. Gustavsson et al. сообщили, что два месяца приема 1 г/день никотинамида у пациентов с глаукомой привели к небольшому, но значительному увеличению плотности капилляров сетчатки при ОКТ-ангиографии (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В параллельных исследованиях на крысах NAM предотвращал выпадение сосудов сетчатки, обычно наблюдаемое при глазной гипертензии. Эти результаты предполагают, что стимуляторы NAD⁺ также могут улучшать глазную перфузию или микроциркуляцию в рамках нейропротекции.

Таким образом, ранние исследования показывают, что никотинамид безопасен (за исключением известных легких побочных эффектов) и может улучшать или стабилизировать показатели зрительной функции в краткосрочной перспективе (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В настоящее время проводятся более крупные и продолжительные исследования. Особенно амбициозное исследование (NCT06991712, зарегистрированное в Гонконге) сравнивает четыре предшественника NAD⁺ (NR, NAM, NMN и ниацин) против плацебо при умеренной глаукоме, используя кратковременную чувствительность поля зрения в качестве конечной точки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Такие исследования помогут определить, какой предшественник и доза являются оптимальными.

Конечные точки исследования и особенности дизайна

Клинические испытания нейропротекции при глаукоме обычно включают как структурные конечные точки, так и функциональные конечные точки. Структурные измерения основаны на визуализации слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) или комплекса ганглиозных клеток (КГКС) с помощью ОКТ. Замедление истончения СНВС/КГКС интерпретируется как замедление потери аксонов. Например, упомянутое выше исследование NR использует скорость изменения СНВС в течение 24 месяцев в качестве основного результата (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Другие исследования оценивают «прогрессирование» с помощью алгоритмов, основанных на событиях: например, время до подтвержденного прогрессирования поля зрения или истончения СНВС за пределы изменчивости при повторном тестировании (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Функциональные конечные точки оценивают производительность ГКС. Паттерн-электроретинограмма (ПЭРГ) – или ее аналог с небольшими вспышками, ФНР – чувствительна к дисфункции ГКС еще до гибели клеток. Ранние клинические исследования NAM использовали амплитуды ФНР для оценки нейроусиления (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Тестирование поля зрения (24-2 САП) остается золотым стандартом функциональной конечной точки. Клинические испытания часто подсчитывают количество мест в поле зрения, которые улучшаются или ухудшаются за пределы уровней шума. В исследовании De Moraes et al. результатом было увеличение числа «улучшающихся» мест на полях 24-2 после приема добавок (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Другие могут использовать стандартные показатели прогрессирования периметрии (дБ/год) или анализы выживаемости событий прогрессирования.

Особенности дизайна исследования включают отбор пациентов, дозировку и продолжительность. До сих пор в исследования включались пациенты со стабильной глаукомой (часто получающие эффективную терапию по снижению ВГД) с остаточной потерей зрения. Это минимизирует искажающее влияние острых изменений ВГД и фокусируется на долгосрочной нейродегенерации. Дозировка NAM в исследованиях была высокой. В доклинических исследованиях на грызунах эффективными были дозы от 200 до 800 мг/кг – что примерно эквивалентно 2–8 г/день для человека весом 60 кг (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Клинические испытания использовали до 3 граммов в день. В исследовании NAM+пируват доза NAM увеличивалась с 1 г до 3 г в день (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В исследовании NR используется 300 мг/день NR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), что отражает более высокую биодоступность NR и тот факт, что более низкие дозы эффективно повышают уровень NAD⁺. Для сравнения, никотиновая кислота (ниацин) часто используется в дозах 2–3 г/день при липидных расстройствах; никотинамид не вызывает эффекта покраснения, что позволяет использовать аналогичные дозы без кожных побочных эффектов.

Пациенты в этих исследованиях должны продолжать свою стандартную терапию по снижению ВГД, поскольку сами стимуляторы NAD не снижают ВГД значительно. Фактически, высокие дозы NAM у мышей не влияли на давление, защищая при этом ГКС (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Интересное замечание: при чрезвычайно высоком потреблении NAM (эквивалентно ~9,8 г/день) у мышей DBA/2J наблюдалось немного меньшее повышение ВГД, чем у нелеченых, хотя этот эффект незначителен (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Существенного снижения ВГД у людей при безопасных дозах не ожидается.) По своей сути, исследования нейропротекции обычно рандомизируют субъектов на терапию, повышающую NAD, или плацебо, при этом поддерживая постоянный уход за ВГД.

Безопасность, приверженность и взаимодействия

Никотинамид в целом хорошо переносится, но использование высоких доз вызывает вопросы безопасности. При стандартных витаминных дозах (≈0,5–1 г/день) NAM имеет отличный профиль безопасности. Хроническое использование 1,5–3 г/день в клинических испытаниях вызывало лишь легкий желудочно-кишечный дискомфорт (тошнота, диарея) и усталость у меньшинства пациентов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В отличие от никотиновой кислоты (которая вызывает приливы из-за простагландинов), никотинамид не вызывает покраснения. Серьезных системных побочных эффектов в краткосрочных исследованиях глаукомы не наблюдалось (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Однако очень высокие дозы имеют потенциальные риски. В одном отчете о случае было описано лекарственное поражение печени у участника исследования глаукомы, принимавшего 3 г/день NAM (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) – что напоминает нам о возможности гепатотоксичности. Этот риск не удивителен, поскольку ранние исследования отмечали головную боль, головокружение и рвоту у некоторых лиц, принимавших около 6 г за один раз (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Исследования на животных показывают, что более низкие дозы NAD, вероятно, безопаснее. Никотинамид рибозид в дозе 300 мг/день (значительно ниже порогов токсичности), как ожидается, будет очень безопасным (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Долгосрочная безопасность остается открытым вопросом. Хроническое использование высоких доз NAM может изменять метаболизм метилирования и, теоретически, может влиять на ферменты репарации ДНК (PARPs) или пулы метильных доноров (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). С другой стороны, в доступных исследованиях не наблюдалось увеличения случаев рака или серьезных метаболических проблем. Важно отметить, что исследователи прямо призывали к осторожности и мониторингу в текущих испытаниях из-за этих неизвестных факторов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). При использовании 2–3 г/день в течение нескольких месяцев следует контролировать показатели функции печени.

Приверженность лечению является еще одной практической проблемой. Прием нескольких крупных таблеток ежедневно может быть обременительным, особенно для пожилых пациентов, принимающих множество лекарств. Разделение дозы NAM на 2–3 приема в день может улучшить переносимость и соблюдение режима. Никотинамид рибозид имеет гораздо более низкую предписанную дозу (например, 1–2 капсулы по 150 мг), что может способствовать приверженности. Важно отметить, что стимуляторы NAD+ часто доступны в качестве пищевых добавок; пациенты могут назначать их себе самостоятельно. Врачи должны инструктировать пациентов относительно соответствующей дозировки и следить за взаимодействиями. К счастью, клинически значимых взаимодействий с обычными препаратами для лечения глаукомы (например, простагландинами, бета-блокаторами или ингибиторами карбоангидразы) не известно. В лучшем случае, стимуляторы NAD могут дополнять стандартную терапию: они нацелены на нейропротекцию, а не на ВГД, поэтому они дополняют лечение, снижающее давление, без помех.

Биология долголетия и контекст старения

Интерес к стимуляторам NAD+ для лечения глаукомы вписывается в более широкую тенденцию в биологии старения. Снижение уровня NAD+ является характерным признаком старения во многих тканях, и пополнение NAD+ было связано с улучшением продолжительности здоровой жизни. У мышей на диете с высоким содержанием жиров долгосрочный прием никотинамида улучшал метаболические параметры (гомеостаз глюкозы, снижение жировой болезни печени и воспаления), хотя и не увеличивал продолжительность жизни (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Другое исследование показало, что пожизненный прием никотинамид рибозида поддерживал юношескую экспрессию генов и замедлял старение; примечательно, что у самок мышей, получавших NMN, медианная продолжительность жизни увеличилась на ~8,5% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Эти исследования подразумевают, что восстановление NAD+ поддерживает здоровое старение, повышая устойчивость к стрессу и воспалению.

По аналогии, нейросохранение при глаукоме можно рассматривать как часть «здорового старения» сетчатки. Те же пути, которые защищают от возрастного системного снижения – улучшение митохондриальной устойчивости, активация сиртуинов, снижение окислительного стресса – также помогают ГКС выживать при глаукоматозном повреждении. Глаукома часто проявляется у пожилых людей, поэтому любое вмешательство, укрепляющее пути долголетия, может принести двойную пользу для общего здоровья и зрения. Примечательно, что стимуляторы NAD+ в позднем возрасте показали преимущества в нескольких органных системах без необходимости пожизненного введения; исследования глаукомы должны лишь показать функциональный или структурный эффект в течение нескольких лет. Тем не менее, область глаукомы должна ответить на вопрос: будет ли хроническое добавление в течение многих лет (даже десятилетий) оставаться безопасным и эффективным? Уроки исследований долголетия (например, об оптимальной дозировке, периодическом или непрерывном использовании и биомаркерах уровней NAD+) будут формировать долгосрочные стратегии лечения глаукомы.

Заключение

Появляющиеся данные лабораторных и ранних исследований на людях показывают, что никотинамид и другие стратегии повышения уровня NAD⁺ могут увеличить устойчивость ганглиозных клеток сетчатки при глаукоме. Усиливая производство митохондриальной энергии, реактивируя защитные ферменты сиртуины и буферизуя метаболический стресс, восполнение NAD⁺ защищает сому, аксоны и дендриты ГКС в животных моделях глаукомы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) и улучшает показатели зрительной функции в небольших клинических испытаниях (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Клинические конечные точки интереса включают истончение СНВС/КГКС по данным ОКТ, амплитуды ПЭРГ/ФНР и чувствительность поля зрения. До сих пор высокие дозы никотинамида (1–3 г/день) кажутся в целом безопасными, за исключением легких желудочно-кишечных эффектов, хотя сообщалось о редких случаях токсичности для печени (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Никотинамид рибозид в дозе ~300 мг/день переносится еще лучше. Основными неопределенностями являются долгосрочная безопасность и приверженность лечению в течение многих лет, точная зависимость доза-эффект у людей и то, как терапии NAD⁺ взаимодействуют со стандартными методами лечения, снижающими ВГД. Тем не менее, биологические данные убедительно оправдывают продолжение исследований: глаукома все чаще рассматривается как метаболическая нейродегенерация, а повышение уровня NAD⁺ нацелено на фундаментальные процессы старения, общие для ГКС. Будущие крупномасштабные многолетние исследования определят, смогут ли стимуляторы NAD⁺ действительно замедлить потерю зрения у пациентов с глаукомой.