Bevezetés

A glaukóma egy krónikus neurodegeneratív szembetegség, amelyet a retinális ganglionsejtek (RGC-k) pusztulása és a progresszív látótérvesztés jellemez, a kontrollált intraokuláris nyomás (IOP) ellenére is. Legújabb kutatások rámutatnak, hogy az RGC-k rendkívül magas metabolikus igényekkel rendelkeznek (hosszú, mielin nélküli axonok, állandó impulzuskibocsátás), és egy „metabolikus szakadék” szélén állnak, ami sebezhetővé teszi őket az életkorral összefüggő energiahiánnyal és mitokondriális diszfunkcióval szemben (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Az öregedő retinák egyik kulcsfontosságú metabolikus változása a NAD⁺ (nikotinamid-adenin-dinukleotid), a mitokondriális energiatermelés esszenciális koenzimjének kimerülése. Az életkorfüggő NAD⁺ csökkenés dokumentált glaukóma modellekben, és úgy vélik, hogy ez teszi az RGC-ket sebezhetővé a stressz alatti „metabolikus krízissel” szemben (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ennek megfelelően a nikotinamid (NAM, a B3-vitamin amid formája) és más NAD⁺ szintfokozók jelölt neuroprotektív anyagokká váltak. A NAM a NAD⁺ salvage útvonalának prekurzora, és a NAD⁺ szintjének növelése javíthatja a mitokondriális funkciót, aktiválhatja a hosszú élettartamú enzimeket, és pufferelheti a metabolikus stresszt. Glaukóma modellekben végzett preklinikai vizsgálatok és korai klinikai vizsgálatok kezdték vizsgálni, hogy a NAD⁺ pótlása javíthatja-e az RGC-k ellenálló képességét és lassíthatja-e a látásvesztést (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ez a cikk áttekinti az állatmodellekből és humán vizsgálatokból származó bizonyítékokat, elmagyarázza a javasolt mechanizmusokat (mitokondriális támogatás, szirtuin aktiváció, metabolikus pufferelés) a hosszú élettartam biológiája kontextusában, és tárgyalja a vizsgálati terveket, eredményeket, adagolást, biztonságosságot, adherenciát, valamint a NAM és más NAD⁺ szintfokozók hosszú távú glaukómában való alkalmazásával kapcsolatos nyitott kérdéseket.

NAD⁺ anyagcsere a retinális ganglionsejtekben

A NAD⁺ egy mindenütt jelenlévő koenzim, amely elősegíti az ATP termelődését glikolízisen és oxidatív foszforiláción keresztül, és szubsztrátként szolgál olyan enzimek számára, amelyek szabályozzák a sejtek túlélését (szirtuinok), a DNS-javítást (PARP-ok) és a stresszválaszokat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Az RGC-kben – a legenergiaigényesebb neuronok között – a NAD⁺ szintek kritikusak a mitokondriális egészség és a redox egyensúly fenntartásához. Glaukóma modellekben (DBA/2J egerek) a retina NAD⁺ szintje jelentősen csökken az életkorral, korrelálva a korai mitokondriális diszfunkcióval és az IOP stresszel szembeni sebezhetőséggel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bansal és mtsai. kimutatták, hogy az életkorfüggő NAD⁺ veszteség a DBA/2J RGC-kben „sebezhetővé teszi [őket] a magas IOP periódusait követő metabolikus krízissel szemben” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hasonlóképpen, humán adatok arra utalnak, hogy a metabolikus diszreguláció, beleértve a NAD⁺ kimerülését is, hozzájárul a glaukómás neurodegenerációhoz. Chiu és mtsai. megjegyzik, hogy a NAD⁺ kimerülése az RGC stressz egyik kulcsfontosságú jellemzője, és hogy a nikotinamid-pótlás—a NAD⁺ pótlásával—ellensúlyozhatja ezt a „progresszív kimerülést” és megőrizheti a mitokondriális funkciót (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

A nikotinamid NAD⁺-ra alakul át a salvage útvonalon keresztül (NAM → NMN → NAD⁺), olyan enzimek bevonásával, mint a NAMPT és NMNAT. Az öregedés és a stressz károsíthatja ezeket az enzimeket, ami NAD⁺ hiányhoz vezet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A NAD⁺ szintfokozók közé tartozik a nikotinamid-ribozid (NR) és a nikotinamid-mononukleotid (NMN) is, amelyek ugyanabba az útvonalba lépnek be. A NAD⁺ szintjének emelésével ezek a prekurzorok támogatják a celluláris bioenergetikát és lehetővé teszik a szirtuin (SIRT) aktivitást, amely normális körülmények között segít fenntartani a mitokondriális integritást és a stresszel szembeni ellenállást (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukómás RGC-kben a kulcsfontosságú NAD⁺-termelő enzimek alulszabályozottak, és a NAD⁺-fogyasztás (PARP1-en keresztül) felszabályozott, ami energiahiányhoz vezet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A NAD⁺ ellátásának növelése megfordíthatja ezeket a hiányokat, fenntartva a SIRT1/SIRT3 funkciót és megelőzve a NAD⁺ összeomlását (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Összefoglalva, a glaukóma NAD⁺-központú nézete metabolikus optikai neuropátiaként írja le: az RGC túlélése robusztus NAD⁺-vezérelt metabolizmustól függ, ami az életkorral csökken. Ezért a NAD⁺ helyreállítása nikotinamid vagy más prekurzorok általi racionális stratégia az RGC energia-homeosztázis és neuroprotekció megerősítésére (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Preklinikai bizonyítékok a nikotinamid neuroprotekciójára

Egyre több preklinikai kutatás támasztja alá a nikotinamidot, mint hatékony RGC neuroprotektív anyagot glaukóma modellekben. Williams és mtsai. (2017) megállapították, hogy a táplálékba adott NAM drámaian megelőzte a glaukómát DBA/2J egerekben: nagy dózisban a kezelt egerek szemeinek 93%-ánál nem volt glaukómás RGC veszteség (szemben a kontrolloknál sokkal nagyobb veszteséggel), ami körülbelül 10-szeres glaukóma kockázatcsökkenést jelent (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Figyelemre méltó, hogy a NAM-nek nem volt hatása az IOP-ra ezekben az egerekben, ami azt jelzi, hogy előnye tisztán neuroprotektív volt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A hisztológia megerősítette, hogy a NAM megelőzte az optikai ideg behorpadását és az axonvesztést (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ex vivo modellekben a NAM megmentette az RGC-ket az axotomia által indukált degenerációtól, megőrizve a szoma méretét, a dendritikus komplexitást és az axonális integritást tenyésztett retinában (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

A genetikai modelleket kiegészítve, a rágcsálókon indukált hipertenziós modellek is demonstrálják a NAM hatékonyságát. Patkányokon végzett okuláris hipertónia (OHT) kísérletekben a NAM-pótlás dózisfüggő módon megakadályozta az RGC-pusztulást és zsugorodást. Tribble és mtsai. (2021) kimutatták, hogy a NAM-mel táplált OHT patkányoknál szignifikánsan kevesebb RGC-veszteség volt, mint a kezeletlen OHT csoportban, magasabb dózisok (emberi egyenérték ~8 g/nap) robusztus védelmet biztosítva (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A NAM stressz alatt is megőrizte az RGC dendritikus morfológiáját és axonkaliberét (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Párhuzamos vizsgálatok indukálható glaukóma és axotomia modellekben hasonló eredményeket találtak: a NAM növelte az RGC túlélését a szómákban, axonokban és dendritekben többféle károsodás ellen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A metabolomika feltárta, hogy az OHT széleskörű retina- és optikai ideg metabolikus zavart indukál, amelyet a NAM nagyrészt megelőzött (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mechanisztikus vizsgálatok kimutatták, hogy a NAM növelte a retina ATP termelését és a mitokondriális sűrűséget, miközben csökkentette a túlzott neuronális kisüléseket (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Más NAD⁺ prekurzorok és kapcsolódó beavatkozások is előnyöket mutattak, alátámasztva a NAD⁺ hipotézist. A NAD-termelő NMNAT1 enzim túlzott expressziója vagy a Wld^s genetikai variáns (amely stabilizálja az NMNAT aktivitását) együttműködött a NAM-mel a glaukóma progressziójának blokkolásában egerekben (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A nikotinamid-ribozid (NR) is védelmet nyújtott az RGC axonoknak az optikai ideg sérülési modelljeiben SIRT1-függő mechanizmusokon keresztül. Például az NR ellenállást biztosított a TNF-indukált optikai neuropátia ellen egy SIRT1–autofágia útvonalon keresztül (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (demonstrálva a NAD prekurzor → SIRT1 aktiváció → RGC védelem elvet). Együttvéve ezek az adatok azt jelzik, hogy a NAD⁺ anyagcsere erősítése megőrzi a mitokondriális funkciót és csökkenti a sejtek stresszét az RGC-kben, sokkal ellenállóbbá téve őket a glaukómás károsodással szemben.

Mechanizmusok: Mitokondriális támogatás, szirtuin aktiváció és metabolikus stressz pufferelés

Mitokondriális támogatás: A NAD⁺ szintjének növelése közvetlenül táplálja a mitokondriális légzést. A NAD⁺ a dehidrogenáz reakciók elektron-akceptora a glikolízisben és a TCA-ciklusban. NAD-hiányos RGC-kben a mitokondriumok fragmentálódnak, kicsik és energetikailag károsodottak lesznek. A NAM pótlása visszafordítja ezeket a változásokat: kísérleti vizsgálatok szerint a NAM növeli az oxidatív foszforiláció kapacitását és az ATP rendelkezésre állását. OHT modellekben a NAM-mel kezelt retinák magasabb oxigénfogyasztási rátát és nagyobb, mozgékonyabb mitokondriumokat mutattak (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezek a javulások lehetővé teszik az RGC-k számára, hogy kielégítsék energiaigényüket és ellenálljanak az oxidatív károsodásnak. A mitokondriális egészség támogatásával a NAM az RGC neuronokat a Bhartiya által jelentett „metabolikus szakadék” fölött tartja (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Szirtuin aktiváció: A NAD⁺ kötelező kofaktor a szirtuin típusú deacetilázok (különösen a SIRT1 és SIRT3) számára, amelyek közvetítik az adaptív stresszválaszokat és a hosszú élettartamú útvonalakat. Normális körülmények között a SIRT1 deacetilálja a kulcsfontosságú transzkripciós faktorokat és enzimeket az antioxidáns védekezés és a mitokondriális biogenezis elősegítésére. Glaukómában azonban a NAD⁺ hiány gátolja a SIRT1/3 aktivitását, még akkor is, ha az expresszió felszabályozott (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A NAM-pótlás feltölti a NAD⁺ szintjét és újraaktiválja a szirtuinokat. Például az optikai ideg zúzódásos modelljeiben a SIRT1 túlexpressziója vagy aktiválása (pl. resveratrol vagy NAD⁺ szintnövelés által) csökkentette az RGC oxidatív stresszét és javította a túlélést (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Egér glaukóma modellekben a NAM által nyújtott védelem hiányzott a SIRT1 knockout szemekben, aláhúzva az enzim szerepét a NAD-függő neuroprotekcióban (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Így a NAD⁺ prekurzorok hatásuk egy részét a szirtuin-vezérelt mitokondriális integritás megőrzésének és a DNS-javításnak az RGC-kben való lehetővé tételével fejthetik ki.

Metabolikus stressz pufferelése: A nikotinamid és a NAD⁺ segít a sejteknek megbirkózni az akut metabolikus stresszel (pl. magas IOP epizódok vagy ischaemia). A NAD⁺ elektronbefogóként és szabadgyök-méregtelenítőként működik, csökkentve a metabolikus zavarokat. Tribble és mtsai. arról számoltak be, hogy a NAM „puffereli és megelőzi a metabolikus stresszt” glaukómás retinában (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A NAD⁺ készletek elegendő szinten tartásával a NAM stabil ATP termelést biztosít stressz alatt is, megakadályozva a sejthalálhoz vezető energia összeomlást. Figyelemre méltó, hogy a NAM-mel kezelt RGC-k alacsonyabb nyugalmi tüzelési rátákat mutattak (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ami energiát takarít meg stresszhelyzetben. DBA/2J egerekben az életkorral összefüggő NAD⁺ csökkenés egy „metabolikus krízishez” kapcsolódott az IOP emelkedésekor (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); a NAM megelőzte ezt a krízist, fenntartva a normális metabolikus profilokat. Röviden, a NAD⁺ pótlása metabolikus „tartalékot” biztosít az RGC-knek, csökkentve a glaukómás károsodásokkal szembeni sebezhetőségüket.

Ezek a mechanizmusok közvetlenül kapcsolódnak a hosszú élettartam biológiájához. A NAD⁺-függő útvonalak (mint a szirtuinok) kulcsfontosságú öregedésgátló szabályozók. A NAD⁺ szintek sok szövetben csökkennek az életkorral, és azok emelése olyan stratégia, amelyről kimutatták, hogy javítja az egészségben eltöltött élettartamot. Például egereken végzett hosszú távú nikotinamid-pótlás javította az anyagcsere egészségét (jobb glükózszabályozás, kevesebb zsírmáj és gyulladás), bár a maximális élettartam meghosszabbítása nélkül (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hasonlóképpen, a krónikus NMN kezelés késleltette az életkorral összefüggő hanyatlást, sőt körülbelül 8–9%-kal növelte a medián élettartamot nőstény egerekben (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ezek a vizsgálatok rávilágítanak arra, hogy a NAD⁺ szintfokozók hogyan növelik a stresszel és gyulladással szembeni ellenállást, amelyek az öregedés jellemzői. A szemben a NAD⁺ megőrzése ezzel összhangban tartja fenn az RGC vitalitását, mint a vizuális rendszer „egészséges öregedésének” részét.

Felmerülő klinikai bizonyítékok glaukómában

A glaukómában alkalmazott NAD⁺ szintfokozókkal kapcsolatos klinikai kutatás még gyerekcipőben jár, de növekszik. Számos kis vizsgálat tesztelte az orális nikotinamidot (más metabolikus szerekkel vagy anélkül) glaukómás betegeken, funkcionális és strukturális végpontokat alkalmazva. De Moraes és mtsai. fázis II randomizált vizsgálatában nagy dózisú nikotinamidot (akár 3000 mg/nap) nátrium-piruváttal (3000 mg/nap) kombináltak kezelt nyitott zugú glaukómás betegeknél (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A cél dózisra való 3 hetes emelést követően a NAM+piruvát csoportban szignifikánsan nagyobb számú javuló látótérpont volt megfigyelhető a placebóhoz képest (medián 12 vs 5 javuló pont; P<0,01) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ez az RGC-k rövid távú fokozott működésére utal, bár a vizsgálat túl rövid volt a valódi progresszió felméréséhez. Fontos, hogy a kombináció jól tolerálható volt: csak enyhe gyomor-bélrendszeri tünetek jelentkeztek, és súlyos mellékhatásokat nem észleltek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Egy másik folyamatban lévő vizsgálat a nikotinamid-ribozidot (NR) teszteli glaukómában. Leung és mtsai. kettős-vak vizsgálatot indítottak (NCT0XXXXX), amelyben a résztvevők 300 mg/nap NR-t vagy placebót kapnak 24 hónapon keresztül (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Az elsődleges végpont az OCT-n mért RNFL elvékonyodásának sebessége, másodlagos végpontokként pedig a látótér-progresszióig eltelt idő, az RNFL/GCL elvékonyodása (trendanalízis) és a látótér-érzékenység változása (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Az ilyen strukturális és funkcionális végpontok standardnak számítanak a neuroprotekciós vizsgálatokban. Figyelemre méltó, hogy Leung csoportja az optikai koherencia tomográfiát (OCT) – különösen az átlagos RNFL és ganglionsejt-komplex (GCC) vastagságot – választotta fő eredményként (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ez az RGC axonok megőrzésének célját tükrözi, amely az OCT-n lassuló elvékonyodásként detektálható. Más végpontok ezekben és hasonló vizsgálatokban közé tartozik a minta elektroretinogram (PERG) vagy a fotopikus negatív válasz (PhNR) – a belső retina/RGC funkció objektív mérései – és a standard automata perimetria (SAP) látóterek. Például egy korai kis vizsgálat (Hui és mtsai., 2020) a PhNR amplitúdót használta a NAM hatásának elsődleges mérőszámaként (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezek a választások a trendet illusztrálják: a strukturális (OCT) és funkcionális (ERG, látótér) markereket mind értékelik a neuroprotektív előnyök megragadásának módjaként.

Ezeken túl nagyon előzetes humán adatok érhatásokra utalnak. Gustavsson és mtsai. arról számoltak be, hogy két hónapos, napi 1 g nikotinamid glaukómás betegeknél kis, de szignifikáns növekedést eredményezett a retina kapilláris sűrűségében OCT-angiográfián (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Párhuzamos patkányvizsgálatokban a NAM megelőzte az okuláris hipertóniában általában megfigyelhető retina érelzáródást. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a NAD⁺ szintfokozók a neuroprotekció részeként javíthatják az okuláris perfúziót vagy mikro-cirkulációt is.

Összefoglalva, a korai vizsgálatok azt jelzik, hogy a nikotinamid biztonságos (az ismert enyhe mellékhatásoktól eltekintve), és rövid távon javíthatja vagy stabilizálhatja a látásfunkciós mérőszámokat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nagyobb és hosszabb vizsgálatok vannak folyamatban. Egy különösen ambiciózus vizsgálat (NCT06991712, Hongkongban regisztrált) négy NAD⁺ prekurzort (NR, NAM, NMN és niacin) hasonlít össze placebóval közepesen súlyos glaukómában, rövid távú látótér-érzékenységet használva végpontként (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Az ilyen vizsgálatok segítenek meghatározni, melyik prekurzor és dózis a legoptimálisabb.

Vizsgálati végpontok és tervezési szempontok

A glaukóma neuroprotekciós klinikai vizsgálatai jellemzően mind strukturális végpontokat, mind funkcionális végpontokat tartalmaznak. A strukturális mérések a retina idegrostrétegének (RNFL) vagy a ganglionsejt-komplexnek (GCC) OCT-vel történő képalkotására támaszkodnak. Az RNFL/GCC lassuló elvékonyodását lassuló axonvesztésként értelmezik. Például a fent említett NR vizsgálat az RNFL változásának sebességét használja 24 hónap alatt elsődleges eredményként (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Más vizsgálatok az „progressziót” eseményalapú algoritmusok segítségével értékelik: pl. a megerősített látótér-progresszióig eltelt idő vagy az RNFL elvékonyodása a teszt-újrateszt variabilitáson túl (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

A funkcionális végpontok az RGC teljesítményét értékelik. A minta elektroretinogram (PERG) – vagy annak kisméretű villanásos megfelelője, a PhNR – érzékeny az RGC diszfunkcióra már a sejthalál előtt is. A NAM korai klinikai vizsgálatai a PhNR amplitúdókat használták a neuro-fokozás mérésére (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A látótér-vizsgálat (24-2 SAP) továbbra is az aranystandard funkcionális végpont. A klinikai vizsgálatok gyakran megszámolják azon látótér-vizsgálati pontok számát, amelyek javulnak vagy romlanak a zajszint felett. De Moraes és mtsai. vizsgálatában az eredmény a kiegészítés utáni „javuló” pontok számának növekedése volt a 24-2-es látóterekben (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mások standard perimetriai progressziós rátákat (dB/év) vagy progressziós események túlélési analíziseit használhatják.

A vizsgálati terv szempontjai közé tartozik a betegválogatás, az adagolás és az időtartam. Eddig a vizsgálatok stabil glaukómás betegeket (gyakran hatékony IOP terápián részesülőket) vontak be, akiknél fennálló látásvesztés volt. Ez minimalizálja az akut IOP változások által okozott zavaró tényezőket, és a hosszú távú neurodegenerációra összpontosít. A NAM adagolása a vizsgálatokban magas volt. Preklinikai rágcsálóvizsgálatokban 200 és 800 mg/kg közötti dózisok voltak hatékonyak – ami durván 2–8 g/napnak felel meg egy 60 kg-os embernél (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klinikai vizsgálatokban akár napi 3 grammot is alkalmaztak. A NAM+piruvát vizsgálatban a NAM adagját napi 1 g-ról 3 g-ra emelték (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Az NR vizsgálatban napi 300 mg NR-t alkalmaznak (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ami az NR magasabb biohasznosulását és azt tükrözi, hogy alacsonyabb dózisok is hatékonyan növelik a NAD⁺ szintjét. Kontextusban, a nikotinsavat (niacint) gyakran alkalmazzák 2–3 g/nap adagban lipidzavarok esetén; a nikotinamidnak nincs kipirulási hatása, ami hasonló dózisokat tesz lehetővé bőrtünetek nélkül.

A betegeknek ezekben a vizsgálatokban folytatniuk kell standard IOP-csökkentő terápiájukat, mivel a NAD fokozók önmagukban nem csökkentik jelentősen az IOP-t. Valójában az egereknek adott nagy dózisú NAM nem befolyásolta a nyomást, miközben védte az RGC-ket (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Érdekesség: extrém magas NAM bevitel (~9,8 g/nap egyenérték) esetén a DBA/2J egereknek enyhén alacsonyabb volt az IOP emelkedése, mint a kezeletleneknek, bár ez a hatás marginális (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Emberben biztonságos dózisok esetén nem várható jelentős IOP csökkenés.) Tervezés szerint a neuroprotekciós vizsgálatok jellemzően randomizálják az alanyokat NAD-növelő terápiára vagy placebóra, miközben az IOP kezelést állandó szinten tartják.

Biztonságosság, adherencia és kölcsönhatások

A nikotinamid általában jól tolerálható, de a nagy dózisú alkalmazás biztonsági kérdéseket vet fel. Standard vitamin dózisoknál (≈0,5–1 g/nap) a NAM kiváló biztonsági profillal rendelkezik. Az 1,5–3 g/nap krónikus alkalmazása klinikai vizsgálatokban csak enyhe gyomor-bélrendszeri diszkomfortot (hányinger, hasmenés) és fáradtságot okozott a betegek kisebb részénél (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ellentétben a nikotinsavval (ami prosztaglandinokon keresztül kipirulást okoz), a nikotinamid nem okoz kipirulást. Rövid távú glaukóma vizsgálatokban nem figyeltek meg súlyos szisztémás mellékhatásokat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Azonban nagyon magas dózisoknak potenciális kockázatai vannak. Egy esetjelentés gyógyszer indukálta májkárosodást írt le egy glaukóma vizsgálatban résztvevőnél, aki napi 3 g NAM-ot szedett (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) – emlékeztetve minket arra, hogy hepatotoxicitás lehetséges. Ez a kockázat nem meglepő, mivel korábbi vizsgálatok fejfájást, szédülést és hányást jegyeztek fel egyes egyéneknél, akik egyszerre ~6 g-ot kaptak (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Állatkísérletek szerint az alacsonyabb NAD dózisok valószínűleg biztonságosabbak. A nikotinamid-ribozid napi 300 mg-os adagban (messze a toxicitási küszöbök alatt) várhatóan nagyon biztonságos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

A hosszú távú biztonságosság nyitott kérdés marad. A krónikus magas NAM befolyásolhatja a metilációs anyagcserét, és elméletileg hatással lehet a DNS-javító enzimekre (PARP-okra) vagy a metil-donor készletekre (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Másrészről, a rendelkezésre álló vizsgálatokban nem figyeltek meg rákmegbetegedés vagy jelentős metabolikus problémák növekedését. Fontos, hogy a kutatók kifejezetten óvatosságra és monitoringra szólítottak fel a folyamatban lévő vizsgálatokban ezen ismeretlenek miatt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hónapokig tartó 2–3 g/nap adagolás esetén a májfunkciós teszteket követni kell.

Az adherencia egy másik gyakorlati aggály. Naponta több nagy tabletta bevétele megterhelő lehet, különösen az idős, több gyógyszert szedő betegek számára. A NAM dózisának napi 2–3 részre osztása javíthatja a tolerálhatóságot és a compliance-t. A nikotinamid-ribozidnak sokkal alacsonyabb az előírt dózisa (pl. 1–2 kapszula 150 mg), ami segítheti az adherenciát. Fontos, hogy a NAD+ szintfokozók gyakran étrend-kiegészítőként kaphatók; a betegek önmaguknak is felírhatják őket. Az orvosoknak tájékoztatniuk kell a betegeket a megfelelő adagolásról és figyelniük kell az interakciókra. Szerencsére nem ismertek klinikailag jelentős gyógyszer-gyógyszer interakciók a gyakori glaukóma gyógyszerekkel (pl. prosztaglandinok, béta-blokkolók vagy karboanhidráz-inhibítorok). Ha van is valami, a NAD fokozók kiegészíthetik a standard terápiát: neuroprotekcióra irányulnak az IOP helyett, így a nyomáscsökkentő kezeléshez adódnak interferencia nélkül.

Hosszú élettartam biológiája és az öregedés kontextusa

A glaukómában alkalmazott NAD+ szintfokozók iránti érdeklődés az öregedés biológiájának tágabb trendjébe illeszkedik. A NAD+ csökkenése az öregedés egyik jellemzője sok szövetben, és a NAD+ pótlását az egészségben eltöltött élettartam javulásával hozták összefüggésbe. Magas zsírtartalmú étrenden tartott egerekben a hosszú távú nikotinamid javította a metabolikus paramétereket (glükóz homeosztázis, csökkent zsírmáj és gyulladás), bár nem hosszabbította meg az élettartamot (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Egy másik vizsgálat megállapította, hogy az élethosszig tartó nikotinamid-ribozid fenntartotta a fiatalos génexpressziót és késleltette a törékenységet; figyelemre méltóan, az NMN-t kapó nőstény egerek medián élettartama ~8,5%-kal nőtt (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a NAD+ helyreállítása támogatja az egészséges öregedést a stresszel és gyulladással szembeni ellenállás fokozásával.

Analógia szerint a glaukómában a neuroprezerváció a retina „egészséges öregedésének” részének tekinthető. Ugyanazok az útvonalak, amelyek védenek az életkorral összefüggő szisztémás hanyatlás ellen – javítják a mitokondriális rugalmasságot, aktiválják a szirtuinokat, csökkentik az oxidatív stresszt – szintén segítik az RGC-ket a glaukómás károsodás túlélésében. A glaukóma gyakran idősebb korban jelentkezik, így bármilyen beavatkozás, amely erősíti a hosszú élettartamú útvonalakat, kettős előnnyel járhat az általános egészség és a látás szempontjából. Figyelemre méltó, hogy a késői életkorban alkalmazott NAD+ szintfokozók több szervrendszerben is előnyöket mutattak anélkül, hogy élethosszig tartó adagolásra lett volna szükség; a glaukóma vizsgálatoknak csak funkcionális vagy strukturális hatást kell kimutatniuk több éven keresztül. Mégis, a glaukóma területének meg kell küzdenie a kérdéssel: Vajon a krónikus kiegészítés évekig (akár évtizedekig) biztonságos és hatékony marad-e? A hosszú élettartam vizsgálatokból levont tanulságok (pl. az optimális adagolásról, az időszakos vs. folyamatos alkalmazásról, és a NAD+ szintek biomarkereiről) alapul szolgálnak majd a hosszú távú glaukóma stratégiákhoz.

Következtetés

Laboratóriumi és korai humán vizsgálatokból származó új bizonyítékok arra utalnak, hogy a nikotinamid és más NAD⁺ szintfokozó stratégiák megerősíthetik a retinális ganglionsejtek ellenálló képességét glaukómában. A mitokondriális energiatermelés megerősítésével, a védő szirtuin enzimek újraaktiválásával és a metabolikus stressz pufferelésével a NAD⁺ pótlása védi az RGC szómát, axonokat és dendriteket állati glaukóma modellekben (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), és javítja a látásfunkciós mérőszámokat kis klinikai vizsgálatokban (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Az érdeklődésre számot tartó klinikai végpontok közé tartozik az OCT RNFL/GCC elvékonyodás, a PERG/PhNR amplitúdók és a látótér-érzékenység. Eddig a nagy dózisú nikotinamid (1–3 g/nap) általában biztonságosnak tűnik az enyhe gyomor-bélrendszeri hatásoktól eltekintve, bár ritka májtoxicitásról is beszámoltak (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). A nikotinamid-ribozid körülbelül 300 mg/nap adagban még jobban tolerálható. A fő bizonytalanságok a hosszú távú biztonságosság és adherencia éveken át, a pontos dózis–válasz viszony emberekben, valamint az, hogy a NAD⁺ terápiák hogyan lépnek kölcsönhatásba a standard IOP-csökkentő kezelésekkel. Ennek ellenére a biológia erősen indokolja a további vizsgálatokat: a glaukómát egyre inkább metabolikus neurodegenerációnak tekintik, és a NAD⁺ szint növelése az RGC-k által megosztott alapvető öregedési folyamatokat célozza. A jövőbeli nagyszabású, többéves vizsgálatok fogják meghatározni, hogy a NAD⁺ szintfokozók valóban lassíthatják-e a látásvesztést glaukómás betegeknél.