Úvod

Glaukom je chronické neurodegenerativní oční onemocnění vyznačující se odumíráním gangliových buněk sítnice (RGC) a progresivní ztrátou zorného pole navzdory kontrolovanému nitroočnímu tlaku (NOT). Nedávný výzkum zdůrazňuje, že RGC mají mimořádně vysoké metabolické nároky (dlouhé nemyelinizované axony, neustálé výboje) a nacházejí se na „metabolické propasti“, což je činí zranitelnými vůči věkem podmíněným energetickým deficitům a mitochondriální dysfunkci (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klíčovou metabolickou změnou ve stárnoucích sítnicích je vyčerpání NAD⁺ (nikotinamid adenin dinukleotidu), což je esenciální koenzym při produkci mitochondriální energie. Věkem podmíněný pokles NAD⁺ je zdokumentován na modelech glaukomu a předpokládá se, že činí RGC náchylnými k „metabolické krizi“ pod stresem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). V souladu s tím se nikotinamid (NAM, amidová forma vitaminu B3) a další látky posilující NAD⁺ objevily jako kandidátní neuroprotektivní látky. NAM je prekurzorem v záchranné dráze NAD⁺ a posílení NAD⁺ může zlepšit mitochondriální funkci, aktivovat enzymy dlouhověkosti a tlumit metabolický stres. Preklinické studie na modelech glaukomu a rané klinické studie začaly zkoumat, zda doplnění NAD⁺ může zlepšit odolnost RGC a zpomalit ztrátu zraku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tento článek shrnuje důkazy z živočišných modelů a humánních studií, vysvětluje navrhované mechanismy (podpora mitochondrií, aktivace sirtuinů, tlumení metabolického stresu) v kontextu biologie dlouhověkosti a diskutuje návrhy studií, výsledky, dávkování, bezpečnost, dodržování léčby a otevřené otázky ohledně dlouhodobého užívání NAM a dalších látek posilujících NAD⁺ při glaukomu.

Metabolismus NAD⁺ v gangliových buňkách sítnice

NAD⁺ je všudypřítomný koenzym, který usnadňuje produkci ATP prostřednictvím glykolýzy a oxidační fosforylace, a slouží jako substrát pro enzymy, které regulují přežití buněk (sirtuiny), opravu DNA (PARP) a stresové reakce (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). V RGC – jedněch z energeticky nejnáročnějších neuronů – jsou hladiny NAD⁺ kritické pro udržení mitochondriálního zdraví a redoxní rovnováhy. Na modelech glaukomu (myši DBA/2J) se retinální NAD⁺ s věkem významně snižuje, což koreluje s časnou mitochondriální dysfunkcí a zranitelností vůči stresu způsobenému nitroočním tlakem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bansal et al. ukázali, že věkem podmíněná ztráta NAD⁺ v RGC myší DBA/2J „činí [je] zranitelnými vůči metabolické krizi po obdobích vysokého nitroočního tlaku“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Podobně lidská data naznačují, že metabolická dysregulace, včetně vyčerpání NAD⁺, přispívá ke glaukomatózní neurodegeneraci. Chiu et al. poznamenávají, že vyčerpání NAD⁺ je klíčovým rysem stresu RGC a že suplementace nikotinamidem – doplněním NAD⁺ – by mohla působit proti tomuto „progresivnímu vyčerpání“ a zachovat mitochondriální funkci (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Nikotinamid se přeměňuje na NAD⁺ prostřednictvím záchranné dráhy (NAM → NMN → NAD⁺), která zahrnuje enzymy jako NAMPT a NMNAT. Stárnutí a stres mohou tyto enzymy poškodit, což vede k deficitu NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mezi látky posilující NAD⁺ patří také nikotinamid ribosid (NR) a nikotinamid mononukleotid (NMN), které vstupují do stejné dráhy. Zvýšením NAD⁺ tyto prekurzory podporují buněčnou bioenergetiku a umožňují aktivitu sirtuinů (SIRT), které normálně pomáhají udržovat mitochondriální integritu a odolnost vůči stresu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). V glaukomatózních RGC jsou klíčové enzymy produkující NAD⁺ downregulated (snížena jejich exprese) a spotřeba NAD⁺ (prostřednictvím PARP1) je upregulated (zvýšena), což vede k energetickému selhání (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zvýšení dodávky NAD⁺ může tyto deficity zvrátit, udržet funkci SIRT1/SIRT3 a zabránit kolapsu NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Shrnuto, pohled na glaukom zaměřený na NAD⁺ jej popisuje jako metabolickou optickou neuropatii: přežití RGC závisí na robustním metabolismu poháněném NAD⁺, který s věkem klesá. Proto je obnovení NAD⁺ prostřednictvím nikotinamidu nebo jiných prekurzorů racionální strategií k posílení energetické homeostázy a neuroprotekce RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Preklinické důkazy pro neuroprotekci nikotinamidem

Rostoucí množství preklinických výzkumů podporuje nikotinamid jako silný neuroprotektant RGC na modelech glaukomu. Williams et al. (2017) zjistili, že dietní NAM dramaticky zabránil glaukomu u myší DBA/2J: při vysoké dávce 93 % očí u léčených myší nevykazovalo žádnou ztrátu RGC způsobenou glaukomem (oproti mnohem vyšší ztrátě u kontrol), což odpovídá ~10násobnému snížení rizika glaukomu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zvláště důležité je, že NAM neměl žádný vliv na nitrooční tlak u těchto myší, což naznačuje, že jeho přínos byl čistě neuroprotektivní (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Histologie potvrdila, že NAM zabránil exkavaci optického nervu a ztrátě axonů (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). V ex vivo modelech NAM zachránil RGC před axotomií indukovanou degenerací, zachoval velikost somat, dendritickou komplexnost a axonální integritu v kultivované sítnici (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Doplňkem genetických modelů jsou modely indukované hypertenze u hlodavců, které také prokazují účinnost NAM. V experimentech s oční hypertenzí (OHT) u potkanů suplementace NAM závisle na dávce zabránila úmrtí a zmenšení RGC. Tribble et al. (2021) ukázali, že potkani s OHT krmení NAM měli významně menší ztrátu RGC než neléčení potkani s OHT, přičemž vyšší dávky (ekvivalent pro člověka ~8 g/den) poskytovaly robustní ochranu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAM také zachoval dendritickou morfologii RGC a kalibr axonů pod stresem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Paralelní studie na modelech indukovatelného glaukomu a axotomie zjistily podobné výsledky: NAM zvýšil přežití RGC napříč somaty, axony a dendrity proti vícenásobným inzultům (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Metabolomika odhalila, že OHT indukuje rozsáhlé retinální a optické nervové metabolické narušení, které NAM z velké části zabránil (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mechanistické studie ukázaly, že NAM zvýšil produkci ATP v sítnici a hustotu mitochondrií, zatímco tlumil nadměrné neuronální výboje (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Další prekurzory NAD⁺ a související intervence prokázaly přínos, což podporuje NAD⁺ hypotézu. Overexprese enzymu produkujícího NAD NMNAT1 nebo použití genetické varianty Wld^s (která stabilizuje aktivitu NMNAT) spolupracovalo s NAM na blokování progrese glaukomu u myší (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nikotinamid ribosid (NR) také chránil axony RGC u modelů poškození optického nervu prostřednictvím mechanismů závislých na SIRT1. Například NR poskytl odolnost vůči TNF-indukované optické neuropatii prostřednictvím dráhy SIRT1–autofagie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (demonstrující prekurzor NAD → aktivaci SIRT1 → ochranu RGC). Dohromady tyto údaje naznačují, že posílení metabolismu NAD⁺ zachovává mitochondriální funkci a tlumí buněčný stres v RGC, čímž je činí mnohem odolnějšími vůči glaukomatóznímu poškození.

Mechanismy: Podpora mitochondrií, aktivace sirtuinů a tlumení metabolického stresu

Podpora mitochondrií: Zvýšení NAD⁺ přímo pohání mitochondriální respiraci. NAD⁺ je akceptor elektronů pro dehydrogenázové reakce v glykolýze a cyklu TCA. V RGC s nedostatkem NAD jsou mitochondrie fragmentované, malé a energeticky narušené. Doplnění NAM tyto změny zvrací: experimentální studie zjistily, že NAM zvyšuje kapacitu oxidační fosforylace a dostupnost ATP. V modelech OHT vykazovaly sítnice léčené NAM vyšší rychlost spotřeby kyslíku a větší, pohyblivější mitochondrie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto vylepšení umožňují RGC splnit energetické nároky a odolat oxidačnímu poškození. Podporou mitochondriálního zdraví udržuje NAM neurony RGC nad „metabolickou propastí“ uváděnou Bhartiyou (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Aktivace sirtuinů: NAD⁺ je obligatorní kofaktor pro sirtuinovou třídu deacetyláz (zejména SIRT1 a SIRT3), které zprostředkovávají adaptivní stresové reakce a dráhy dlouhověkosti. Za normálních podmínek SIRT1 deacetyluje klíčové transkripční faktory a enzymy k podpoře antioxidační obrany a biogeneze mitochondrií. Při glaukomu však nedostatek NAD⁺ brání aktivitě SIRT1/3, i když je exprese zvýšená (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Suplementace NAM doplňuje NAD⁺ a reaktivuje sirtuiny. Například v modelech drcení optického nervu snížila overexprese nebo aktivace SIRT1 (např. resveratrol nebo posílení NAD⁺) oxidační stres RGC a zlepšila přežití (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). U myších modelů glaukomu ochrana poskytovaná NAM chyběla u očí s knockoutem SIRT1, což podtrhuje roli enzymu v neuroprotekci související s NAD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Prekurzory NAD⁺ tak mohou uplatňovat část svého účinku tím, že umožňují sirtuinem řízené zachování mitochondriální integrity a opravy DNA v RGC.

Tlumení metabolického stresu: Nikotinamid a NAD⁺ pomáhají buňkám vyrovnat se s akutním metabolickým stresem (např. epizodami vysokého nitroočního tlaku nebo ischemie). NAD⁺ působí jako akceptor elektronů a detoxikátor volných radikálů, čímž tlumí metabolické poruchy. Tribble et al. uvedli, že NAM „tlumí a zabraňuje metabolickému stresu“ v glaukomatózní sítnici (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Udržováním dostatečných zásob NAD⁺ zajišťuje NAM stálou produkci ATP i pod stresem, čímž zabraňuje energetickému kolapsu, který vede k buněčné smrti. Je třeba poznamenat, že RGC léčené NAM vykazovaly nižší klidové rychlosti výbojů (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), což šetří energii pod tlakem. U myší DBA/2J byl věkem podmíněný pokles NAD⁺ spojen s „metabolickou krizí“ při zvýšení nitroočního tlaku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); NAM této krizi zabránil a udržel normální metabolické profily. Stručně řečeno, doplnění NAD⁺ poskytuje RGC metabolickou „rezervu“, čímž snižuje zranitelnost vůči glaukomatózním inzultům.

Tyto mechanismy přímo souvisí s biologií dlouhověkosti. NAD⁺-dependentní dráhy (jako sirtuiny) jsou klíčovými regulátory proti stárnutí. Hladiny NAD⁺ klesají v mnoha tkáních s věkem a jejich zvýšení je strategií, která prokazatelně zlepšuje zdravou délku života. Například dlouhodobá suplementace nikotinamidem u myší zlepšila metabolické zdraví (lepší kontrola glukózy, méně ztučnění jater a zánětu), i když neprodloužila maximální délku života (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Podobně chronická léčba NMN oddálila věkem podmíněný pokles a dokonce zvýšila medián délky života o ~8–9 % u samic myší (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto studie zdůrazňují, jak látky posilující NAD⁺ zvyšují odolnost vůči stresu a zánětu, což jsou charakteristické znaky stárnutí. V oku je zachování NAD⁺ v souladu s tímto udržováním vitality RGC jako součást „zdravého stárnutí“ zrakového systému.

Nastávající klinické důkazy při glaukomu

Klinický výzkum látek posilujících NAD⁺ při glaukomu je stále v počátcích, ale roste. Několik malých studií testovalo perorální nikotinamid (s dalšími metabolickými látkami nebo bez nich) u pacientů s glaukomem, přičemž používaly funkční a strukturální výsledné parametry. Fáze II randomizovaná studie De Moraes et al. kombinovala vysoké dávky nikotinamidu (až 3 000 mg/den) s pyruvátem sodným (3 000 mg/den) u léčených pacientů s primárním glaukomem s otevřeným úhlem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Po 3týdenní eskalaci na cílovou dávku skupina NAM+pyruvát prokázala významně větší počet zlepšujících se míst zorného pole ve srovnání s placebem (medián 12 oproti 5 zlepšeným bodům; P<0,01) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To naznačuje krátkodobě zvýšenou funkci RGC, ačkoli studie byla příliš krátká na to, aby posoudila skutečnou progresi. Důležité je, že kombinace byla dobře snášena: vyskytly se pouze mírné gastrointestinální příznaky a nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí účinky (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Další probíhající studie testuje nikotinamid ribosid (NR) při glaukomu. Leung et al. zahájili dvojitě zaslepenou studii (NCT0XXXXX), kde účastníci dostávají 300 mg/den NR nebo placebo po dobu 24 měsíců (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Primárním výsledným parametrem je rychlost ztenčování vrstvy nervových vláken sítnice (RNFL) na OCT, přičemž sekundárními výsledky jsou čas do progrese zorného pole, ztenčování RNFL/GCL (analýza trendů) a změna citlivosti zorného pole (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Takové strukturální a funkční výsledné parametry jsou standardem v neuroprotektivních studiích. Zvláště Leungova skupina zvolila optickou koherentní tomografii (OCT) – zejména průměrnou tloušťku RNFL a komplexu gangliových buněk (GCC) – jako hlavní výsledek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To odráží cíl zachování axonů RGC, detekovatelný jako zpomalené ztenčování na OCT. Mezi další výsledné parametry v těchto a podobných studiích patří vzorový elektroretinogram (PERG) nebo fotopická negativní odezva (PhNR) – objektivní měřítka vnitřní retinální/RGC funkce – a standardní automatická perimetrie (SAP) zorného pole. Například jedna raná malá studie (Hui et al., 2020) použila amplitudu PhNR jako primární měřítko účinku NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto volby ilustrují trend: strukturální (OCT) a funkční (ERG, zorné pole) markery jsou hodnoceny jako způsoby, jak zachytit neuroprotektivní přínos.

Kromě toho velmi předběžná lidská data naznačují vaskulární účinky. Gustavsson et al. uvedli, že dva měsíce užívání 1 g/den nikotinamidu u pacientů s glaukomem vedly k malým, ale významným zvýšením hustoty retinálních kapilár na OCT-angiografii (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). V paralelních studiích na potkanech NAM zabránil úbytku retinálních cév, který se obvykle pozoruje při oční hypertenzi. Tyto nálezy naznačují, že látky posilující NAD⁺ by mohly také zlepšit oční perfuzi nebo mikrocirkulaci jako součást neuroprotekce.

Souhrnně řečeno, rané studie naznačují, že nikotinamid je bezpečný (kromě známých mírných vedlejších účinků) a může krátkodobě zlepšit nebo stabilizovat míry zrakové funkce (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Větší a delší studie jsou nyní v plném proudu. Obzvláště ambiciózní studie (NCT06991712, registrovaná v Hongkongu) porovnává čtyři prekurzory NAD⁺ (NR, NAM, NMN a niacin) s placebem u středně těžkého glaukomu, přičemž jako výsledný parametr se používá krátkodobá citlivost zorného pole (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Takové studie pomohou definovat, který prekurzor a dávka je optimální.

Výsledné parametry studie a úvahy o designu

Klinické studie neuroprotekce glaukomu obvykle zahrnují jak strukturální výsledné parametry, tak funkční výsledné parametry. Strukturální měření se opírají o zobrazování vrstvy nervových vláken sítnice (RNFL) nebo komplexu gangliových buněk (GCC) pomocí OCT. Zpomalené ztenčování RNFL/GCC je interpretováno jako zpomalená ztráta axonů. Například výše uvedená studie NR používá rychlost změny RNFL po dobu 24 měsíců jako primární výsledek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jiné studie hodnotí „progresi“ pomocí algoritmů založených na událostech: např. čas do potvrzené progrese zorného pole nebo ztenčování RNFL nad variabilitu test-retest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Funkční výsledné parametry hodnotí výkon RGC. Vzorový elektroretinogram (PERG) – nebo jeho protějšek s malým zábleskem PhNR – je citlivý na dysfunkci RGC ještě před buněčnou smrtí. Rané klinické studie NAM používaly amplitudy PhNR k posouzení neuroenhancementu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Testování zorného pole (24-2 SAP) zůstává zlatým standardem funkčního výsledného parametru. Klinické studie často počítají počet míst v zorném poli, která se zlepšují nebo zhoršují nad úroveň šumu. Ve studii De Moraes et al. byl výsledkem nárůst „zlepšujících se“ míst na polích 24-2 po suplementaci (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jiné mohou používat standardní rychlosti progrese perimetrie (dB/rok) nebo analýzy přežití progrese událostí.

Úvahy o designu studie zahrnují výběr pacientů, dávkování a dobu trvání. Dosud byly do studií zařazeny stabilní pacienti s glaukomem (často pod účinnou terapií snižující nitrooční tlak) s reziduální ztrátou zraku. Tím se minimalizuje zkreslení způsobené akutními změnami nitroočního tlaku a zaměřuje se na dlouhodobou neurodegeneraci. Dávkování NAM ve studiích bylo vysoké. V preklinických studiích na hlodavcích byly účinné dávky 200 až 800 mg/kg – zhruba ekvivalent 2–8 g/den u 60kg člověka (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klinické studie používaly až 3 gramy denně. Studie NAM+pyruvát eskalovala z 1 g na 3 g NAM denně (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studie NR používá 300 mg/den NR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), což odráží vyšší biologickou dostupnost NR a skutečnost, že nižší dávky účinně zvyšují NAD⁺. Pro kontext, kyselina nikotinová (niacin) se často používá v dávkách 2–3 g/den pro poruchy lipidů; nikotinamid nemá zarudlý účinek, což umožňuje podobné dávky bez kožních vedlejších účinků.

Pacienti v těchto studiích musí pokračovat ve své standardní terapii snižující nitrooční tlak, protože látky posilující NAD samy o sobě nitrooční tlak významně nesnižují. Ve skutečnosti vysoká dávka NAM u myší neměla žádný vliv na tlak, zatímco chránila RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Zajímavá poznámka: při extrémně vysokém příjmu NAM (ekvivalent ~9,8 g/den) měly myši DBA/2J mírně menší zvýšení nitroočního tlaku než neléčené, ačkoli tento účinek je okrajový (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). U lidí se při bezpečných dávkách neočekává žádné smysluplné snížení nitroočního tlaku.) Podle designu studie neuroprotekce obvykle randomizují subjekty na terapii zvyšující NAD nebo placebo, přičemž péče o nitrooční tlak zůstává konstantní.

Bezpečnost, dodržování léčby a interakce

Nikotinamid je obecně dobře snášen, ale užívání vysokých dávek vyvolává otázky bezpečnosti. Při standardních dávkách vitaminu (≈0,5–1 g/den) má NAM vynikající bezpečnostní profil. Chronické užívání 1,5–3 g/den v klinických studiích vyvolalo pouze mírné gastrointestinální potíže (nevolnost, průjem) a únavu u menšiny pacientů (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Na rozdíl od kyseliny nikotinové (která způsobuje zarudnutí prostřednictvím prostaglandinů) nikotinamid nezpůsobuje zarudnutí. V krátkodobých studiích glaukomu nebyly pozorovány žádné závažné systémové nežádoucí účinky (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Velmi vysoké dávky však mají potenciální rizika. Kazuistika popsala léky vyvolané poškození jater u účastníka studie glaukomu užívajícího 3 g/den NAM (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) – což nám připomíná, že hepatotoxicita je možná. Toto riziko není překvapující, protože rané studie zaznamenaly bolesti hlavy, závratě a zvracení u některých jedinců, kterým bylo podáno ~6 g najednou (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studie na zvířatech naznačují, že nižší dávky NAD jsou pravděpodobně bezpečnější. Nikotinamid ribosid v dávce 300 mg/den (daleko pod toxickými prahy) se očekává jako velmi bezpečný (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Dlouhodobá bezpečnost zůstává otevřenou otázkou. Chronické vysoké dávky NAM mohou měnit metabolismus metylace a teoreticky mohou ovlivnit enzymy opravy DNA (PARP) nebo zásoby methyl-donorů (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Na druhou stranu, v dostupných studiích nebylo pozorováno žádné zvýšení výskytu rakoviny ani závažných metabolických problémů. Důležité je, že vědci výslovně vyzvali k opatrnosti a monitorování v probíhajících studiích kvůli těmto neznámým (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Funkční jaterní testy by měly být sledovány při užívání 2–3 g/den po dobu měsíců.

Dodržování léčby je dalším praktickým problémem. Užívání několika velkých pilulek denně může být zatěžující, zejména pro starší pacienty užívající více léků. Rozdělení dávky NAM na 2–3krát denně může zlepšit snášenlivost a dodržování léčby. Nikotinamid ribosid má mnohem nižší předepsanou dávku (např. 1–2 kapsle po 150 mg), což může pomoci s dodržováním. Důležité je, že látky posilující NAD+ jsou často dostupné jako doplňky stravy; pacienti si je mohou sami předepsat. Lékaři by měli pacienty vést k vhodnému dávkování a sledovat interakce. Naštěstí nejsou známy žádné klinicky významné lékové interakce s běžnými léky na glaukom (např. prostaglandiny, beta-blokátory nebo inhibitory karboanhydrázy). Látky posilující NAD by spíše mohly doplňovat standardní terapii: zaměřují se na neuroprotekci spíše než na nitrooční tlak, takže doplňují léčbu snižující tlak bez interference.

Biologie dlouhověkosti a kontext stárnutí

Zájem o látky posilující NAD+ pro glaukom zapadá do širšího trendu v biologii stárnutí. Pokles NAD+ je charakteristickým znakem stárnutí v mnoha tkáních a doplnění NAD+ bylo spojováno se zlepšením zdravé délky života. U myší na vysokotučné dietě dlouhodobý nikotinamid zlepšil metabolické parametry (homeostáza glukózy, snížení ztučnění jater a zánětu), i když neprodloužil délku života (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jiná studie zjistila, že celoživotní nikotinamid ribosid udržoval mladistvou genovou expresi a oddálil křehkost; zejména samice myší užívající NMN měly zvýšení mediánu délky života o ~8,5 % (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto studie naznačují, že obnovení NAD+ podporuje zdravé stárnutí tím, že zvyšuje odolnost vůči stresu a zánětu.

Analogicky, neuroprezervace při glaukomu může být vnímána jako součást „zdravého stárnutí“ sítnice. Stejné dráhy, které chrání proti systémovému poklesu souvisejícímu s věkem – zlepšení mitochondriální odolnosti, aktivace sirtuinů, snížení oxidačního stresu – také pomáhají RGC přežít glaukomatózní poškození. Glaukom se často projevuje u starších lidí, takže jakákoli intervence, která posiluje dráhy dlouhověkosti, by mohla mít dvojí přínos pro celkové zdraví a zrak. Je pozoruhodné, že látky posilující NAD+ v pozdním věku prokázaly přínos v mnoha orgánových systémech bez nutnosti celoživotní administrace; studie glaukomu potřebují pouze prokázat funkční nebo strukturální účinek po dobu několika let. Přesto se oblast glaukomu musí vypořádat s otázkou: Zůstane chronická suplementace po léta (dokonce desetiletí) bezpečná a účinná? Ponaučení ze studií dlouhověkosti (např. o optimálním dávkování, periodickém vs. nepřetržitém užívání a biomarkerech hladin NAD+) poslouží pro dlouhodobé strategie při glaukomu.

Závěr

Nové důkazy z laboratorních a raných humánních studií naznačují, že nikotinamid a další strategie posilující NAD⁺ mohou posílit odolnost gangliových buněk sítnice při glaukomu. Posílením mitochondriální produkce energie, reaktivací ochranných sirtuinových enzymů a tlumením metabolického stresu, doplnění NAD⁺ chrání somata, axony a dendrity RGC u zvířecích modelů glaukomu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), a zlepšuje míry zrakové funkce v malých klinických studiích (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klinické výsledné parametry zájmu zahrnují ztenčování OCT RNFL/GCC, amplitudy PERG/PhNR a citlivost zorného pole. Dosud se zdá, že vysoké dávky nikotinamidu (1–3 g/den) jsou obecně bezpečné kromě mírných gastrointestinálních účinků, ačkoli byla hlášena vzácná toxicita pro játra (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nikotinamid ribosid v dávce ~300 mg/den je snášen ještě lépe. Hlavní nejistoty jsou dlouhodobá bezpečnost a dodržování léčby po mnoho let, přesná závislost dávky a odezvy u lidí a jak NAD⁺ terapie interagují se standardními léčbami snižujícími nitrooční tlak. Nicméně, biologie silně ospravedlňuje pokračování studií: glaukom je stále více vnímán jako metabolická neurodegenerace a posílení NAD⁺ se zaměřuje na základní procesy stárnutí sdílené RGC. Budoucí rozsáhlé, víceleté studie určí, zda látky posilující NAD⁺ mohou skutečně zpomalit ztrátu zraku u pacientů s glaukomem.

TAGY: ["Glaukom","Nikotinamid","NAD+","Neuroprotekce","Gangliové buňky sítnice","Mitochondrie","Sirtuiny","Zorné pole","OCT","Dlouhověkost"]