Sissejuhatus

Glaukoom on krooniline neurodegeneratiivne silmahaigus, mida iseloomustab võrkkesta ganglionirakkude (VGR) surm ja progresseeruv nägemisvälja kadu hoolimata kontrollitud silmasisesest rõhust (SSR). Hiljutised uuringud rõhutavad, et VGR-idel on erakordselt kõrge metaboolne nõudlus (pikad müeliinita aksonid, pidev impulsside genereerimine) ja need asuvad "metaboolse kuristiku" äärel, mis muudab nad haavatavaks vanusega seotud energia puudujääkidele ja mitokondriaalsele düsfunktsioonile (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Oluline metaboolne muutus vananevas võrkkestas on NAD⁺ (nikotiinamiidadeniindinukleotiidi) ammendumine, mis on oluline koensüüm mitokondriaalses energiatootmises. Vanusega seotud NAD⁺ taseme langus on dokumenteeritud glaukoomimudelites ja arvatakse, et see muudab VGR-id stressi korral "metaboolsele kriisile" vastuvõtlikuks (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vastavalt sellele on nikotiinamiid (NAM, B3-vitamiini amiidvorm) ja teised NAD⁺ taset tõstvad ained esile kerkinud potentsiaalsete neuroprotektoritena. NAM on NAD⁺ päästeteel eelkäija ning NAD⁺ taseme tõstmine võib parandada mitokondriaalset funktsiooni, aktiveerida pikaealisuse ensüüme ja puhverdada metaboolset stressi. Glaukoomimudelites läbi viidud prekliinilised uuringud ja varased kliinilised katsed on hakanud uurima, kas NAD⁺ taastamine võib parandada VGR-ide vastupanuvõimet ja aeglustada nägemise kadu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See artikkel annab ülevaate loomkatsete ja inimuuringute tõenditest, selgitab pakutud mehhanisme (mitokondriaalne tugi, sirtuiinide aktivatsioon, metaboolne puhverdamine) pikaealisuse bioloogia kontekstis ning käsitleb uuringute disaine, tulemusi, annustamist, ohutust, järgimist ja avatud küsimusi NAM-i ja teiste NAD⁺ taset tõstvate ainete pikaajalise kasutamise kohta glaukoomi korral.

NAD⁺ metabolism võrkkesta ganglionirakkudes

NAD⁺ on kõikjal esinev koensüüm, mis hõlbustab ATP tootmist glükolüüsi ja oksüdatiivse fosforüülimise kaudu ning toimib substraadina ensüümidele, mis reguleerivad rakkude ellujäämist (sirtuiinid), DNA parandamist (PARP-id) ja stressivastuseid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). VGR-ides – ühtede energiamahukamate neuronite seas – on NAD⁺ tase kriitilise tähtsusega mitokondriaalse tervise ja redokstasakaalu säilitamiseks. Glaukoomimudelites (DBA/2J hiired) väheneb võrkkesta NAD⁺ vanusega märkimisväärselt, korreleerudes varajase mitokondriaalse düsfunktsiooni ja haavatavusega SSR-stressi suhtes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bansal et al. näitasid, et vanusest sõltuv NAD⁺ kadu DBA/2J VGR-ides „muudab [need] haavatavaks metaboolsele kriisile pärast kõrge SSR-i perioode“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sarnaselt viitavad inimandmed, et metaboolne düsregulatsioon, sealhulgas NAD⁺ ammendumine, aitab kaasa glaukomatoossele neurodegeneratsioonile. Chiu et al. märgivad, et NAD⁺ ammendumine on VGR-i stressi peamine tunnus ja et nikotiinamiidi lisamine – NAD⁺ taastamise kaudu – võiks sellele „progresseeruvale ammendumisele“ vastu seista ja säilitada mitokondriaalset funktsiooni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Nikotiinamiid muundatakse NAD⁺-ks päästetee kaudu (NAM → NMN → NAD⁺), mis hõlmab ensüüme nagu NAMPT ja NMNAT. Vananemine ja stress võivad neid ensüüme kahjustada, põhjustades NAD⁺ defitsiidi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAD⁺ taset tõstvate ainete hulka kuuluvad ka nikotiinamiidribosiid (NR) ja nikotiinamiidmononukleotiid (NMN), mis sisenevad samale rajale. NAD⁺ taseme tõstmisega toetavad need eelkäijad rakulist bioenergeetikat ja võimaldavad sirtuiini (SIRT) aktiivsust, mis tavaliselt aitab säilitada mitokondriaalset terviklikkust ja stressiresistentsust (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukomatoossetes VGR-ides on peamised NAD⁺-i tootvad ensüümid alla reguleeritud ja NAD⁺ tarbimine (PARP1 kaudu) on üles reguleeritud, mis viib energiavarustuse ebaõnnestumiseni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAD⁺ varude suurendamine võib need puudujäägid tagasi pöörata, säilitades SIRT1/SIRT3 funktsiooni ja vältides NAD⁺ kollapsit (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kokkuvõttes raamib glaukoomi NAD⁺-keskne vaade seda kui metaboolset nägemisnärvi neuropaatiat: VGR-i ellujäämine sõltub tugevast NAD⁺-põhisest metabolismist, mis vanusega väheneb. Seetõttu on NAD⁺ taastamine nikotiinamiidi või muude eelkäijate kaudu ratsionaalne strateegia VGR-i energia homöostaasi ja neuroprotektsiooni tugevdamiseks (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Prekliinilised tõendid nikotiinamiidi neuroprotektsioonist

Kasvav hulk prekliinilisi uuringuid toetab nikotiinamiidi kui tugevat VGR-i neuroprotektorit glaukoomimudelites. Williams et al. (2017) leidsid, et toiduga manustatav NAM takistas dramaatiliselt glaukoomi DBA/2J hiirtel: suure annuse korral ei näidanud 93% töödeldud hiirte silmadest mingit glaukomatoosset VGR-i kadu (võrreldes kontrollrühmaga palju suurema kaoga), mis võrdub ligikaudu 10-kordse glaukoomiriskiga (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Märkimisväärselt ei omanud NAM nendel hiirtel mingit mõju SSR-ile, mis näitab, et selle kasu oli puhtalt neuroprotektiivne (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Histoloogia kinnitas, et NAM takistas nägemisnärvi süvendamist ja aksonite kadu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ex vivo mudelites päästis NAM VGR-id aksotoomia-indutseeritud degeneratsioonist, säilitades somade suurust, dendriitide keerukust ja aksonite terviklikkust kultiveeritud võrkkestas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Geneetiliste mudelite täienduseks näitavad NAM-i tõhusust ka rodentidel esile kutsutud hüpertensiooni mudelid. Roti okulihüpertensiooni (OHT) katsetes takistas NAM-i lisamine annusest sõltuvalt VGR-i surma ja kokkutõmbumist. Tribble et al. (2021) näitasid, et NAM-i saanud OHT-rottidel oli VGR-i kadu oluliselt väiksem kui ravimata OHT-rottidel, kusjuures suuremad annused (inimese ekvivalent ~8 g/päevas) pakkusid tugevat kaitset (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAM säilitas ka VGR-i dendriitide morfoloogia ja aksonite diameetri stressi all (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Paralleelsed uuringud indutseeritava glaukoomi ja aksotoomia mudelites leidsid sarnaseid tulemusi: NAM suurendas VGR-i ellujäämist nii somadel, aksonitel kui ka dendriitidel mitmete kahjustuste vastu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Metaboloomika näitas, et OHT põhjustab laialdast võrkkesta ja nägemisnärvi metaboolset häiret, mida NAM suures osas takistas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mehhanistlikud uuringud näitasid NAM suurendas võrkkesta ATP tootmist ja mitokondrite tihedust, samal ajal summutades liigset neuronite aktiivsust (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Teised NAD⁺ eelkäijad ja seotud sekkumised on näidanud kasu, toetades NAD⁺ hüpoteesi. NAD-i tootva ensüümi NMNAT1 üleekspressioon või Wld^s geneetilise variandi (mis stabiliseerib NMNAT aktiivsust) kasutamine tegi NAM-iga koostööd, et blokeerida glaukoomi progresseerumist hiirtel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nikotiinamiidribosiid (NR) on samuti kaitsnud VGR-i aksoneid nägemisnärvi kahjustuse mudelites SIRT1-sõltuvate mehhanismide kaudu. Näiteks andis NR vastupanuvõime TNF-i indutseeritud nägemisnärvi neuropaatiale SIRT1–autofaagia raja kaudu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (demonstreerides NAD-i eelkäija → SIRT1 aktivatsioon → VGR-i kaitse). Kokkuvõttes näitavad need andmed, et NAD⁺ metabolismi tugevdamine säilitab mitokondriaalset funktsiooni ja summutab rakkude stressi VGR-ides, muutes need glaukomatoosse kahjustuse suhtes palju vastupidavamaks.

Mehhanismid: mitokondriaalne tugi, sirtuiini aktivatsioon ja metaboolse stressi puhverdamine

Mitokondriaalne tugi: NAD⁺ taseme tõstmine varustab otseselt mitokondriaalset hingamist. NAD⁺ on dehüdrogenaasi reaktsioonide elektronide aktseptor glükolüüsi ja TCA tsüklis. NAD-i ammendumisega VGR-ides muutuvad mitokondrid fragmenteerituks, väikseks ja energeetiliselt kahjustatuks. NAM-i taastamine pöörab need muutused tagasi: eksperimentaalsed uuringud leidsid, et NAM suurendab oksüdatiivse fosforüülimise võimekust ja ATP kättesaadavust. OHT mudelites näitasid NAM-ga töödeldud võrkkestad kõrgemat hapnikutarbimise kiirust ja suuremaid, liikuvamaid mitokondreid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need täiustused võimaldavad VGR-idel rahuldada energiavajadust ja vastu seista oksüdatiivsetele kahjustustele. Toetades mitokondriaalset tervist, hoiab NAM VGR-i neuroneid Bhartiya poolt kirjeldatud „metaboolse kuristiku“ kohal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Sirtuiini aktivatsioon: NAD⁺ on sirtuiini deatsetülaaside klassi (eelkõige SIRT1 ja SIRT3) kohustuslik kofaktor, mis vahendavad adaptiivseid stressivastuseid ja pikaealisuse radu. Normaaltingimustes deatsetüleerib SIRT1 võtmetähtsusega transkriptsioonifaktoreid ja ensüüme, et suunata antioksüdantseid kaitsemehhanisme ja mitokondriaalset biogeneesi. Glaukoomi korral aga takistab NAD⁺ puudus SIRT1/3 aktiivsust, isegi kui ekspressioon on üles reguleeritud (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAM-i lisamine taastab NAD⁺ ja taasaktiveerib sirtuiinid. Näiteks nägemisnärvi muljumismudelites vähendas SIRT1 üleekspressioon või aktivatsioon (nt resveratrooli või NAD⁺ taseme tõstmise abil) VGR-i oksüdatiivset stressi ja parandas ellujäämist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hiirte glaukoomimudelites puudus NAM-i pakutud kaitse SIRT1 väljalülitatud silmades, rõhutades ensüümi rolli NAD-ga seotud neuroprotektsioonis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seega võivad NAD⁺ eelkäijad avaldada osa oma mõjust, võimaldades sirtuiinide poolt juhitud mitokondriaalse terviklikkuse ja DNA paranduse säilitamist VGR-ides.

Metaboolse stressi puhverdamine: Nikotiinamiid ja NAD⁺ aitavad rakkudel toime tulla ägeda metaboolse stressiga (nt kõrge SSR-i või isheemia episoodid). NAD⁺ toimib elektronide vastuvõtja ja vabade radikaalide detoksifikaatorina, summutades metaboolseid häireid. Tribble et al. teatasid, et NAM „puhverdab ja takistab metaboolset stressi“ glaukomatoosses võrkkestas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hoides NAD⁺ varud piisavad, tagab NAM stabiilse ATP tootmise isegi stressi korral, vältides energiakollapsit, mis viib rakkude surmani. Märkimisväärselt näitasid NAM-ga töödeldud VGR-id madalamaid puhkeoleku aktiivsuse määrasid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mis säästab energiat raskustes. DBA/2J hiirtel oli vanusest tingitud NAD⁺ taseme langus seotud „metaboolse kriisiga“ SSR-i tõusu korral (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); NAM takistas seda kriisi, säilitades normaalsed metaboolsed profiilid. Lühidalt öeldes annab NAD⁺ taastamine VGR-idele metaboolse „reservi“, vähendades haavatavust glaukomatoossete kahjustuste suhtes.

Need mehhanismid on otseselt seotud pikaealisuse bioloogiaga. NAD⁺-sõltuvad rajad (nagu sirtuiinid) on peamised vananemisvastased regulaatorid. NAD⁺ tase langeb vanusega paljudes kudedes ja selle tõstmine on strateegia, mis on näidanud tervisliku eluea paranemist. Näiteks parandas pikaajaline nikotiinamiidi lisamine hiirtel metaboolset tervist (parem glükoosikontroll, vähem rasvmaksa ja põletikku), kuigi see ei pikendanud maksimaalset eluiga (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sarnaselt lükkas krooniline NMN-ravi edasi vanusega seotud langust ja isegi suurendas emaste hiirte keskmist eluiga umbes 8–9% võrra (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Need uuringud rõhutavad, kuidas NAD⁺ taset tõstvad ained parandavad vastupanuvõimet stressile ja põletikule, mis on vananemise tunnused. Silmas on NAD⁺ säilitamine sellega kooskõlas, säilitades VGR-i elujõulisust osana nägemissüsteemi „tervena vananemisest“.

Kliinilised tõendid glaukoomi kohta

Kliinilised uuringud NAD⁺ taset tõstvate ainetega glaukoomi ravis on veel algfaasis, kuid kasvavad. Mitmed väikesed uuringud on katsetanud suukaudset nikotiinamiidi (koos teiste metaboolsete ainetega või ilma) glaukoomipatsientidel, kasutades funktsionaalseid ja struktuurseid tulemusnäitajaid. De Moraesi et al. II faasi randomiseeritud uuringus kombineeriti kõrgeannuseline nikotiinamiid (kuni 3000 mg/päevas) naatriumpüruvaadiga (3000 mg/päevas) ravitud avatudnurga glaukoomiga patsientidel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pärast 3-nädalast annuse suurendamist sihtannuseni näitas NAM+püruvaadi rühm platseeboga võrreldes oluliselt suuremat hulka paranenud nägemisvälja kohti (mediaan 12 vs 5 paranenud punkti; P<0,01) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See viitab VGR-ide lühiajalisele paranenud funktsioonile, kuigi uuring oli liiga lühike, et hinnata tegelikku progresseerumist. Oluline on, et kombinatsioon oli hästi talutav: esines vaid kergeid seedetrakti sümptomeid ja tõsiseid kõrvalnähte ei täheldatud (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Teine käimasolev uuring testib nikotiinamiidribosiidi (NR) glaukoomi korral. Leung et al. on algatanud topeltpimeda uuringu (NCT0XXXXX), kus osalejad saavad 300 mg/päevas NR-i või platseebot 24 kuu jooksul (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Peamine tulemusnäitaja on võrkkesta närvikiu kihi (RNFL) hõrenemise kiirus OCT-l, sekundaarsete tulemustena nägemisvälja progresseerumise aeg, RNFL/GCL hõrenemine (trendianalüüs) ja nägemisvälja tundlikkuse muutus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sellised struktuursed ja funktsionaalsed tulemusnäitajad on neuroprotektsiooni uuringutes standardiks. Märkimisväärselt valis Leungi töörühm peamiseks tulemusnäitajaks optilise koherentsitomograafia (OCT) – eriti RNFL-i ja ganglionirakkude kompleksi (GCC) keskmise paksuse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See peegeldab eesmärki säilitada VGR-i aksoneid, mis on OCT-l tuvastatav aeglasema hõrenemisena. Teised sarnaste uuringute tulemusnäitajate hulka kuuluvad musterelektroretinogramm (PERG) või fotopiline negatiivne vastus (PhNR) – sisemise võrkkesta/VGR-i funktsiooni objektiivsed mõõtmised – ja standardne automatiseeritud perimeetria (SAP) nägemisväljad. Näiteks üks varajane väike uuring (Hui et al., 2020) kasutas PhNR-i amplituudi NAM-i efekti peamise mõõtmisena (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need valikud illustreerivad trendi: struktuurilisi (OCT) ja funktsionaalseid (ERG, väli) markereid hinnatakse neuroprotektiivse kasu kindlakstegemise viisidena.

Lisaks neile viitavad väga esialgsed inimandmed vaskulaarsetele mõjudele. Gustavsson et al. teatasid, et kaks kuud kestnud 1 g/päevas nikotiinamiidi manustamine glaukoomipatsientidele viis väikese, kuid märkimisväärse võrkkesta kapillaaride tiheduse suurenemiseni OCT-angiograafias (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Paralleelsetes rotiuuringutes takistas NAM võrkkesta vaskulaarset väljalangemist, mida tavaliselt täheldatakse okulihüpertensiooni korral. Need leiud viitavad, et NAD⁺ taset tõstvad ained võivad neuroprotektsiooni osana parandada ka silma perfusiooni või mikrotsirkulatsiooni.

Kokkuvõttes näitavad varajased uuringud, et nikotiinamiid on ohutu (välja arvatud teadaolevad kerged kõrvalnähud) ja võib lühiajaliselt parandada või stabiliseerida nägemisfunktsiooni mõõtmisi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Suuremad ja pikemad uuringud on nüüd käimas. Eriti ambitsioonikas uuring (NCT06991712, registreeritud Hongkongis) võrdleb nelja NAD⁺ eelkäijat (NR, NAM, NMN ja niatsiin) platseeboga mõõduka glaukoomi korral, kasutades lühiajalist nägemisvälja tundlikkust tulemusnäitajana (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sellised uuringud aitavad määratleda, milline eelkäija ja annus on optimaalne.

Uuringute tulemusnäitajad ja disaini kaalutlused

Glaukoomi neuroprotektsiooni kliinilised uuringud hõlmavad tavaliselt nii struktuurseid tulemusnäitajaid kui ka funktsionaalseid tulemusnäitajaid. Struktuurilised mõõtmised tuginevad võrkkesta närvikiu kihi (RNFL) või ganglionirakkude kompleksi (GCC) pildistamisele OCT-ga. RNFL/GCC aeglasemat hõrenemist tõlgendatakse aeglasema aksonikadena. Näiteks eespool viidatud NR-uuring kasutab esmase tulemusnäitajana RNFL-i muutuse kiirust 24 kuu jooksul (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teised uuringud hindavad „progresseerumist“ sündmustepõhiste algoritmide abil: nt aeg kinnitatud nägemisvälja progresseerumise või RNFL-i hõrenemise tekkimisele üle testi-kordustesti varieeruvuse piiri (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Funktsionaalsed tulemusnäitajad hindavad VGR-i toimivust. Muster-elektroretinogramm (PERG) – või selle väikese sähvatusega vaste PhNR – on tundlik VGR-i düsfunktsioonile isegi enne rakkude surma. NAM-i varajased kliinilised uuringud on kasutanud PhNR-i amplituude neuroparandamise hindamiseks (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nägemisvälja testid (24-2 SAP) jäävad kuldstandardiks funktsionaalse tulemusnäitajana. Kliinilised uuringud loendavad sageli nägemisvälja testikohtade arvu, mis paranevad või halvenevad üle müra taseme. De Moraesi et al. uuringus oli tulemuseks „paranevate“ kohtade arvu suurenemine 24-2 väljadel pärast toidulisandite manustamist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teised võivad kasutada standardseid perimeetria progresseerumiskiirusi (dB/aastas) või progresseerumissündmuste ellujäämisanalüüse.

Uuringu disaini kaalutlused hõlmavad patsientide valikut, annustamist ja kestust. Siiani on uuringutesse kaasatud stabiilse glaukoomiga patsiendid (sageli efektiivse SSR-i ravi all) järelejäänud nägemiskaduga. See minimeerib segadust tekitavaid ägedaid SSR-i muutusi ja keskendub pikaajalisele neurodegeneratsioonile. NAM-i annustamine uuringutes on olnud kõrge. Prekliinilises näriliste töös olid annused 200 kuni 800 mg/kg efektiivsed – ligikaudu võrdne 2–8 g/päevas 60 kg kaaluva inimese puhul (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kliinilistes uuringutes on kasutatud kuni 3 grammi päevas. NAM+püruvaadi uuringus suurendati NAM-i annust 1 g-lt 3 g-ni päevas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NR-uuring kasutab 300 mg/päevas NR-i (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), peegeldades NR-i suuremat biosaadavust ja asjaolu, et madalamad annused tõstavad NAD⁺ taset tõhusalt. Kontekstiks: nikotiinhapet (niatsiini) kasutatakse lipiidihäirete korral sageli 2–3 g/päevas; nikotiinamiidil puudub punetust tekitav toime, mis võimaldab sarnaseid annuseid ilma nahakahjustusteta.

Patsiendid nendes uuringutes peavad jätkama oma standardset SSR-i alandavat ravi, kuna NAD-i taset tõstvad ained ise SSR-i oluliselt ei alanda. Tegelikult ei mõjutanud kõrgeannuseline NAM hiirtel rõhku, kaitstes samal ajal VGR-e (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Huvitav märkus: äärmiselt suure NAM-i tarbimise (~9,8 g/päevas ekvivalent) korral oli DBA/2J hiirtel SSR-i tõus veidi väiksem kui ravimata hiirtel, kuigi see efekt on marginaalne (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Inimestel ohutute annuste korral olulist SSR-i langust ei oodata.) Disaini järgi randomiseerivad neuroprotektsiooni uuringud tavaliselt subjektid NAD-i taset suurendavale ravile või platseebole, hoides samal ajal SSR-i ravi konstantsena.

Ohutus, järgimine ja koostoimed

Nikotiinamiid on üldiselt hästi talutav, kuid suurte annuste kasutamine tekitab ohutusküsimusi. Standardsete vitamiiniannuste (≈0,5–1 g/päevas) korral on NAM-il suurepärane ohutusprofiil. Krooniline kasutamine 1,5–3 g/päevas kliinilistes uuringutes põhjustas vaid kerget seedetrakti ebamugavust (iiveldus, kõhulahtisus) ja väsimust vähemusel patsientidest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Erinevalt nikotiinhappest (mis põhjustab prostaglandiinide kaudu punetust) ei põhjusta nikotiinamiid punetust. Lühiajalistes glaukoomiuuringutes ei täheldatud tõsiseid süsteemseid kõrvalnähte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kuid väga suured annused kannavad endas potentsiaalseid riske. Ühes juhtumiaruandes kirjeldati ravimist tingitud maksakahjustust glaukoomiuuringus osalejal, kes võttis 3 g/päevas NAM-i (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) – see tuletab meelde, et hepatotoksilisus on võimalik. See risk ei ole üllatav, kuna varajastes uuringutes täheldati mõnel inimesel umbes 6 g ühekordse annuse korral peavalu, pearinglust ja oksendamist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Loomkatsed viitavad, et madalamad NAD-i annused on tõenäoliselt ohutumad. Nikotiinamiidribosiid 300 mg/päevas (kaugel allpool toksilisuse piire) peaks olema väga ohutu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Pikaajaline ohutus jääb lahtiseks küsimuseks. Krooniline suur NAM-i tarbimine võib muuta metüülimise metabolismi ja teoreetiliselt võib see mõjutada DNA parandamise ensüüme (PARP-e) või metüüldoonorite varusid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teisest küljest ei ole olemasolevates uuringutes täheldatud vähktõve või oluliste metaboolsete probleemide sagenemist. Oluline on, et uurijad on nende teadmatuste tõttu käimasolevates uuringutes selgesõnaliselt kutsunud üles ettevaatusele ja jälgimisele (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kuude kaupa 2–3 g/päevas kasutamisel tuleks jälgida maksafunktsiooni näitajaid.

Järgimine on teine praktiline mure. Mitme suure tableti võtmine päevas võib olla koormav, eriti vanematele patsientidele, kes võtavad mitut ravimit. NAM-i annuse jagamine 2–3 korraks päevas võib parandada talutavust ja järgimist. Nikotiinamiidribosiidil on palju madalam ettenähtud annus (nt 1–2 kapslit 150 mg), mis võib aidata järgimist. Oluline on, et NAD+ taset tõstvad ained on sageli saadaval toidulisanditena; patsiendid võivad neid ise endale määrata. Arstid peaksid juhendama patsiente sobiva annustamise osas ja jälgima koostoimeid. Õnneks ei ole teada kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid tavaliste glaukoomiravimitega (nt prostaglandiinid, beetablokaatorid või süsinikanhüdraasi inhibiitorid). Kui midagi, siis NAD-i taset tõstvad ained võiksid täiendada standardset ravi: need on suunatud neuroprotektsioonile, mitte SSR-ile, seega lisavad need rõhku alandavale ravile ilma sekkumiseta.

Pikaealisuse bioloogia ja vananemise kontekst

Huvi NAD+ taset tõstvate ainete vastu glaukoomi ravis on osa laiemast vananemisbioloogia trendist. NAD+ taseme langus on vananemise tunnusjoon paljudes kudedes ja NAD+ taastamist on seostatud paranenud eluea pikkusega. Kõrge rasvasisaldusega dieedil olevatel hiirtel parandas pikaajaline nikotiinamiid metaboolseid parameetreid (glükoosi homöostaas, vähenenud rasvmaksa ja põletikku), kuigi see ei pikendanud eluiga (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teine uuring leidis, et eluaegne nikotiinamiidribosiid säilitas noorusliku geeniekspressiooni ja lükkas edasi haprust; märkimisväärselt suurenes NMN-i saanud emaste hiirte keskmine eluiga umbes 8,5% võrra (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Need uuringud viitavad, et NAD+ taastamine toetab tervet vananemist, suurendades vastupanuvõimet stressile ja põletikule.

Analoogia põhjal võib glaukoomi neuropreservatsiooni vaadelda osana võrkkesta „tervest vananemisest“. Samad rajad, mis kaitsevad vanusega seotud süsteemse languse eest – mitokondriaalse vastupanuvõime parandamine, sirtuiinide aktiveerimine, oksüdatiivse stressi vähendamine – aitavad ka VGR-idel glaukomatoosse kahjustuse üle elada. Glaukoom avaldub sageli vanematel inimestel, seega võib iga sekkumine, mis tugevdab pikaealisuse radu, anda kahekordset kasu üldisele tervisele ja nägemisele. Märkimisväärne on, et hilise eluea NAD+ taset tõstvad ained on näidanud kasu mitmetes organsüsteemides ilma eluaegset manustamist nõudmata; glaukoomiuuringutes on vaja näidata funktsionaalset või struktuurset efekti vaid aastate jooksul. Siiski peab glaukoomivaldkond tegelema küsimusega: kas krooniline toidulisandite manustamine aastate (isegi aastakümnete) jooksul jääb ohutuks ja tõhusaks? Pikaealisuse uuringutest saadud õppetunnid (nt optimaalse annustamise, perioodilise versus pideva kasutamise ja NAD+ taseme biomarkerite kohta) annavad teavet pikaajaliste glaukoomistrateegiate kohta.

Kokkuvõte

Labori- ja varajaste inimuuringute esilekerkivad tõendid viitavad, et nikotiinamiid ja teised NAD⁺ taset tõstvad strateegiad võivad tugevdada võrkkesta ganglionirakkude vastupanuvõimet glaukoomi korral. Tugevdades mitokondriaalset energiatootmist, taasaktiveerides kaitsvaid sirtuiini ensüüme ja puhverdades metaboolset stressi, kaitseb NAD⁺ taastamine VGR-i somasid, aksoneid ja dendriite loommudelites (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ning parandab nägemisfunktsiooni näitajaid väikestes kliinilistes uuringutes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kliiniliste tulemusnäitajate hulka kuuluvad OCT RNFL/GCC hõrenemine, PERG/PhNR amplituudid ja nägemisvälja tundlikkus. Siiani tundub kõrgeannuseline nikotiinamiid (1–3 g/päevas) üldiselt ohutu, välja arvatud kerged seedetrakti kõrvalnähud, kuigi on teatatud harvust maksatoksilisuse juhtudest (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nikotiinamiidribosiid annuses ~300 mg/päevas on veelgi paremini talutav. Peamised ebakindlused on pikaajaline ohutus ja järgimine aastate jooksul, täpne annuse-vastuse seos inimestel ning see, kuidas NAD⁺-teraapiad suhtlevad standardsete SSR-i alandavate ravimeetoditega. Sellegipoolest õigustab bioloogia tungivalt uuringute jätkamist: glaukoomi nähakse üha enam metaboolse neurodegeneratsioonina ning NAD⁺ taseme tõstmine on suunatud VGR-idega jagatud fundamentaalsetele vananemisprotsessidele. Tulevased suuremahulised mitmeaastased uuringud otsustavad, kas NAD⁺ taset tõstvad ained suudavad tõeliselt aeglustada nägemise kadu glaukoomipatsientidel.