Giới thiệu

Glaucoma là một bệnh thoái hóa thần kinh mắt mạn tính đặc trưng bởi sự chết của tế bào hạch võng mạc (RGCs) và mất thị trường tiến triển mặc dù nhãn áp (IOP) đã được kiểm soát. Nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng RGCs có nhu cầu trao đổi chất cực kỳ cao (sợi trục không myelin dài, hoạt động liên tục) và nằm ở “bờ vực trao đổi chất”, khiến chúng dễ bị thiếu hụt năng lượng liên quan đến tuổi tác và rối loạn chức năng ty thể (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Một thay đổi trao đổi chất quan trọng trong võng mạc lão hóa là sự cạn kiệt NAD⁺ (nicotinamide adenine dinucleotide), một coenzyme thiết yếu trong sản xuất năng lượng ty thể. Sự suy giảm NAD⁺ phụ thuộc vào tuổi tác đã được ghi nhận trong các mô hình glaucoma và được cho là làm cho RGCs dễ bị “khủng hoảng trao đổi chất” dưới áp lực (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Theo đó, nicotinamide (NAM, dạng amide của vitamin B3) và các chất tăng cường NAD⁺ khác đã nổi lên như những ứng viên bảo vệ thần kinh. NAM là tiền chất trong con đường tái chế NAD⁺, và việc tăng cường NAD⁺ có thể cải thiện chức năng ty thể, kích hoạt các enzyme trường thọ và điều hòa căng thẳng trao đổi chất. Các nghiên cứu tiền lâm sàng trên mô hình glaucoma và các thử nghiệm lâm sàng ban đầu đã bắt đầu điều tra xem liệu việc bổ sung NAD⁺ có thể cải thiện khả năng phục hồi của RGC và làm chậm quá trình mất thị lực hay không (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bài viết này xem xét bằng chứng từ các mô hình động vật và nghiên cứu trên người, giải thích các cơ chế được đề xuất (hỗ trợ ty thể, kích hoạt sirtuin, điều hòa căng thẳng trao đổi chất) trong bối cảnh sinh học trường thọ, và thảo luận về thiết kế thử nghiệm, kết quả, liều lượng, an toàn, tuân thủ và các câu hỏi còn bỏ ngỏ về việc sử dụng NAM và các chất tăng cường NAD⁺ khác trong điều trị glaucoma lâu dài.

Chuyển hóa NAD⁺ trong Tế bào Hạch Võng mạc

NAD⁺ là một coenzyme phổ biến, tạo điều kiện cho quá trình sản xuất ATP thông qua đường phân và phosphoryl hóa oxy hóa, đồng thời đóng vai trò là cơ chất cho các enzyme điều hòa sự sống sót của tế bào (sirtuin), sửa chữa DNA (PARPs) và phản ứng căng thẳng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong RGCs – một trong những tế bào thần kinh đòi hỏi nhiều năng lượng nhất – mức NAD⁺ rất quan trọng để duy trì sức khỏe ty thể và cân bằng oxy hóa khử. Trong các mô hình glaucoma (chuột DBA/2J), NAD⁺ võng mạc suy giảm đáng kể theo tuổi tác, tương quan với rối loạn chức năng ty thể sớm và dễ bị tổn thương do căng thẳng IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bansal et al. đã chỉ ra rằng việc mất NAD⁺ phụ thuộc vào tuổi tác trong RGCs của DBA/2J “làm cho [chúng] dễ bị khủng hoảng trao đổi chất sau những giai đoạn IOP cao” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tương tự, dữ liệu trên người cho thấy rối loạn điều hòa trao đổi chất, bao gồm cạn kiệt NAD⁺, góp phần vào thoái hóa thần kinh do glaucoma. Chiu et al. lưu ý rằng sự cạn kiệt NAD⁺ là một đặc điểm chính của căng thẳng RGC và việc bổ sung nicotinamide — bằng cách bổ sung NAD⁺ — có thể chống lại “sự cạn kiệt tiến triển” này và bảo tồn chức năng ty thể (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Nicotinamide được chuyển đổi thành NAD⁺ thông qua con đường tái chế (NAM → NMN → NAD⁺), liên quan đến các enzyme như NAMPT và NMNAT. Lão hóa và căng thẳng có thể làm suy yếu các enzyme này, dẫn đến thiếu hụt NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các chất tăng cường NAD⁺ cũng bao gồm nicotinamide riboside (NR) và nicotinamide mononucleotide (NMN), chúng đi vào cùng một con đường. Bằng cách tăng cường NAD⁺, các tiền chất này hỗ trợ năng lượng sinh học của tế bào và kích hoạt hoạt động của sirtuin (SIRT), vốn thường giúp duy trì sự toàn vẹn của ty thể và khả năng kháng căng thẳng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong RGCs bị glaucoma, các enzyme sản xuất NAD⁺ chính bị điều hòa giảm và tiêu thụ NAD⁺ (thông qua PARP1) bị điều hòa tăng, dẫn đến suy giảm năng lượng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Việc tăng cường cung cấp NAD⁺ có thể đảo ngược những thiếu hụt này, duy trì chức năng SIRT1/SIRT3 và ngăn chặn sự sụp đổ của NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tóm lại, quan điểm về glaucoma tập trung vào NAD⁺ coi đây là một bệnh thần kinh thị giác do chuyển hóa: sự sống sót của RGC phụ thuộc vào quá trình trao đổi chất mạnh mẽ dựa trên NAD⁺, vốn suy giảm theo tuổi tác. Do đó, phục hồi NAD⁺ thông qua nicotinamide hoặc các tiền chất khác là một chiến lược hợp lý để củng cố cân bằng nội môi năng lượng RGC và bảo vệ thần kinh (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Bằng chứng tiền lâm sàng về khả năng bảo vệ thần kinh của Nicotinamide

Một lượng lớn nghiên cứu tiền lâm sàng đang hỗ trợ nicotinamide như một chất bảo vệ thần kinh RGC mạnh mẽ trong các mô hình glaucoma. Williams et al. (2017) đã phát hiện ra rằng NAM trong chế độ ăn uống đã ngăn ngừa đáng kể bệnh glaucoma ở chuột DBA/2J: với liều cao, 93% số mắt ở chuột được điều trị cho thấy không có sự mất RGC do glaucoma (so với tỷ lệ mất cao hơn nhiều ở nhóm đối chứng), tương đương với việc giảm ~10 lần nguy cơ mắc glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Đáng chú ý, NAM không ảnh hưởng đến IOP ở những con chuột này, cho thấy lợi ích của nó hoàn toàn là bảo vệ thần kinh (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mô học xác nhận NAM ngăn ngừa lõm đĩa thị giác và mất sợi trục thần kinh (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong các mô hình ex vivo, NAM đã cứu RGCs khỏi sự thoái hóa do cắt sợi trục, bảo tồn kích thước soma, độ phức tạp của dendrite và tính toàn vẹn của sợi trục trong võng mạc nuôi cấy (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Bổ sung cho các mô hình di truyền, các mô hình tăng huyết áp cảm ứng ở loài gặm nhấm cũng chứng minh hiệu quả của NAM. Trong các thí nghiệm tăng nhãn áp (OHT) ở chuột, việc bổ sung NAM đã ngăn ngừa chết và teo RGC một cách phụ thuộc liều. Tribble et al. (2021) đã chỉ ra rằng chuột OHT được cho ăn NAM có tỷ lệ mất RGC ít hơn đáng kể so với nhóm OHT không điều trị, với liều cao hơn (tương đương người ~8 g/ngày) mang lại sự bảo vệ mạnh mẽ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAM cũng bảo tồn hình thái dendrite RGC và đường kính sợi trục dưới áp lực (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các nghiên cứu song song trên mô hình glaucoma cảm ứng và cắt sợi trục đã tìm thấy kết quả tương tự: NAM làm tăng sự sống sót của RGC trên các soma, sợi trục và dendrite chống lại nhiều tác nhân gây hại (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Phân tích chuyển hóa tiết lộ rằng OHT gây ra sự gián đoạn chuyển hóa võng mạc và thần kinh thị giác lan rộng mà NAM đã ngăn chặn phần lớn (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các nghiên cứu cơ chế cho thấy NAM làm tăng sản xuất ATP ở võng mạc và mật độ ty thể đồng thời làm giảm hoạt động thần kinh quá mức (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Các tiền chất NAD⁺ khác và các can thiệp liên quan cũng đã cho thấy lợi ích, hỗ trợ giả thuyết NAD⁺. Việc biểu hiện quá mức enzyme sản xuất NAD là NMNAT1 hoặc sử dụng biến thể di truyền Wld^s (ổn định hoạt động NMNAT) đã hợp tác với NAM để ngăn chặn sự tiến triển của glaucoma ở chuột (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nicotinamide riboside (NR) cũng đã bảo vệ sợi trục RGC trong các mô hình tổn thương thần kinh thị giác thông qua các cơ chế phụ thuộc SIRT1. Ví dụ, NR đã tạo ra khả năng kháng lại bệnh thần kinh thị giác do TNF gây ra thông qua con đường SIRT1–tự thực (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (chứng minh tiền chất NAD → kích hoạt SIRT1 → bảo vệ RGC). Cùng với nhau, những dữ liệu này cho thấy việc củng cố chuyển hóa NAD⁺ bảo tồn chức năng ty thể và làm giảm căng thẳng tế bào trong RGCs, làm cho chúng kiên cường hơn nhiều đối với tổn thương do glaucoma.

Cơ chế: Hỗ trợ ty thể, Kích hoạt Sirtuin và Điều hòa căng thẳng chuyển hóa

Hỗ trợ ty thể: Tăng cường NAD⁺ trực tiếp cung cấp năng lượng cho hô hấp ty thể. NAD⁺ là chất nhận điện tử cho các phản ứng dehydrogenase trong đường phân và chu trình TCA. Trong RGCs bị cạn kiệt NAD, ty thể trở nên phân mảnh, nhỏ và bị suy giảm năng lượng. Việc bổ sung NAM đảo ngược những thay đổi này: các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy NAM làm tăng khả năng phosphoryl hóa oxy hóa và lượng ATP có sẵn. Trong các mô hình OHT, võng mạc được điều trị bằng NAM cho thấy tỷ lệ tiêu thụ oxy cao hơn và ty thể lớn hơn, linh hoạt hơn (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Những cải thiện này cho phép RGCs đáp ứng nhu cầu năng lượng và chống lại tổn thương oxy hóa. Bằng cách hỗ trợ sức khỏe ty thể, NAM giữ các tế bào thần kinh RGC ở trên “bờ vực trao đổi chất” được Bhartiya báo cáo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kích hoạt Sirtuin: NAD⁺ là một cofactor bắt buộc cho nhóm enzyme deacetylase sirtuin (đáng chú ý là SIRT1 và SIRT3) đóng vai trò trung gian trong các phản ứng căng thẳng thích nghi và con đường trường thọ. Trong điều kiện bình thường, SIRT1 khử acetyl các yếu tố phiên mã và enzyme chính để thúc đẩy phòng thủ chống oxy hóa và sinh tổng hợp ty thể. Tuy nhiên, trong bệnh glaucoma, thiếu hụt NAD⁺ cản trở hoạt động của SIRT1/3 ngay cả khi biểu hiện bị điều hòa tăng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bổ sung NAM bổ sung NAD⁺ và tái kích hoạt sirtuin. Ví dụ, trong các mô hình tổn thương thần kinh thị giác, việc biểu hiện quá mức hoặc kích hoạt SIRT1 (ví dụ bằng resveratrol hoặc tăng cường NAD⁺) đã giảm căng thẳng oxy hóa RGC và cải thiện sự sống sót (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong các mô hình glaucoma ở chuột, sự bảo vệ mà NAM mang lại đã không có ở mắt bị loại bỏ SIRT1, nhấn mạnh vai trò của enzyme trong bảo vệ thần kinh liên quan đến NAD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Do đó, các tiền chất NAD⁺ có thể phát huy một phần tác dụng của chúng bằng cách kích hoạt sự bảo tồn tính toàn vẹn của ty thể và sửa chữa DNA do sirtuin điều khiển trong RGCs.

Điều hòa căng thẳng chuyển hóa: Nicotinamide và NAD⁺ giúp tế bào đối phó với căng thẳng chuyển hóa cấp tính (ví dụ: các đợt IOP cao hoặc thiếu máu cục bộ). NAD⁺ hoạt động như một bẫy điện tử và chất giải độc gốc tự do, làm giảm các rối loạn chuyển hóa. Tribble et al. báo cáo rằng NAM “điều hòa và ngăn ngừa căng thẳng chuyển hóa” trong võng mạc bị glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bằng cách duy trì đủ lượng NAD⁺, NAM đảm bảo sản xuất ATP ổn định ngay cả dưới căng thẳng, ngăn chặn sự sụp đổ năng lượng dẫn đến chết tế bào. Đáng chú ý, RGCs được điều trị bằng NAM cho thấy tốc độ bắn điện thế nghỉ thấp hơn (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), giúp bảo tồn năng lượng trong điều kiện khó khăn. Ở chuột DBA/2J, sự suy giảm NAD⁺ do tuổi tác có liên quan đến “khủng hoảng trao đổi chất” khi IOP tăng cao (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); NAM đã ngăn chặn khủng hoảng này, duy trì các hồ sơ chuyển hóa bình thường. Tóm lại, việc bổ sung NAD⁺ mang lại cho RGCs một “dự trữ” chuyển hóa, giảm khả năng bị tổn thương do glaucoma.

Những cơ chế này liên quan trực tiếp đến sinh học trường thọ. Các con đường phụ thuộc NAD⁺ (như sirtuin) là những yếu tố điều hòa chống lão hóa quan trọng. Mức NAD⁺ giảm ở nhiều mô theo tuổi tác, và việc tăng cường chúng là một chiến lược được chứng minh là cải thiện thời gian sống khỏe mạnh. Ví dụ, bổ sung nicotinamide dài hạn ở chuột đã cải thiện sức khỏe chuyển hóa (kiểm soát glucose tốt hơn, ít gan nhiễm mỡ và viêm nhiễm hơn) mặc dù không kéo dài tuổi thọ tối đa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tương tự, điều trị NMN mạn tính đã trì hoãn sự suy giảm liên quan đến tuổi tác và thậm chí làm tăng tuổi thọ trung bình lên ~8–9% ở chuột cái (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Những nghiên cứu này nhấn mạnh cách các chất tăng cường NAD⁺ tăng cường khả năng phục hồi đối với căng thẳng và viêm nhiễm, những dấu hiệu của lão hóa. Trong mắt, việc bảo tồn NAD⁺ phù hợp với điều này bằng cách duy trì sức sống của RGC như một phần của “lão hóa khỏe mạnh” của hệ thống thị giác.

Bằng chứng lâm sàng mới nổi trong bệnh Glaucoma

Nghiên cứu lâm sàng về các chất tăng cường NAD⁺ trong bệnh glaucoma vẫn còn non trẻ nhưng đang phát triển. Một số thử nghiệm nhỏ đã thử nghiệm nicotinamide uống (có hoặc không có các chất chuyển hóa khác) ở bệnh nhân glaucoma, sử dụng các điểm cuối chức năng và cấu trúc. Một thử nghiệm ngẫu nhiên pha II của De Moraes et al. đã kết hợp nicotinamide liều cao (lên đến 3.000 mg/ngày) với natri pyruvate (3.000 mg/ngày) ở bệnh nhân glaucoma góc mở đã được điều trị (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sau 3 tuần tăng liều đến liều mục tiêu, nhóm NAM+pyruvate cho thấy số lượng vị trí thị trường được cải thiện lớn hơn đáng kể so với giả dược (trung bình 12 so với 5 điểm cải thiện; P<0.01) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Điều này cho thấy chức năng RGCs được cải thiện trong thời gian ngắn, mặc dù nghiên cứu quá ngắn để đánh giá sự tiến triển thực sự. Quan trọng là, sự kết hợp này được dung nạp tốt: chỉ có các triệu chứng tiêu hóa nhẹ xảy ra, và không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào được ghi nhận (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Một nghiên cứu khác đang diễn ra đang thử nghiệm nicotinamide riboside (NR) trong bệnh glaucoma. Leung et al. đã khởi xướng một thử nghiệm mù đôi (NCT0XXXXX) trong đó người tham gia nhận 300 mg/ngày NR hoặc giả dược trong 24 tháng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Điểm cuối chính là tốc độ mỏng RNFL trên OCT, với các kết quả thứ cấp bao gồm thời gian tiến triển thị trường, mỏng RNFL/GCL (phân tích xu hướng) và thay đổi độ nhạy thị trường (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các điểm cuối cấu trúc và chức năng như vậy là tiêu chuẩn trong các thử nghiệm bảo vệ thần kinh. Đáng chú ý, nhóm của Leung đã chọn chụp cắt lớp quang học (OCT) – đặc biệt là độ dày RNFL trung bình và phức hợp tế bào hạch (GCC) – làm kết quả chính (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Điều này phản ánh mục tiêu bảo tồn sợi trục RGC, có thể phát hiện được dưới dạng làm chậm sự mỏng đi trên OCT. Các điểm cuối khác trong các thử nghiệm này và tương tự bao gồm điện võng mạc sóng P (PERG) hoặc đáp ứng âm quang (PhNR) – các phép đo khách quan về chức năng võng mạc trong/RGC – và thị trường kế tự động chuẩn (SAP). Ví dụ, một nghiên cứu nhỏ ban đầu (Hui et al., 2020) đã sử dụng biên độ PhNR làm thước đo chính về tác dụng của NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Những lựa chọn này minh họa xu hướng: các dấu hiệu cấu trúc (OCT) và chức năng (ERG, thị trường) đều đang được đánh giá như những cách để nắm bắt lợi ích bảo vệ thần kinh.

Ngoài ra, dữ liệu ban đầu trên người gợi ý về các tác dụng mạch máu. Gustavsson et al. báo cáo rằng hai tháng dùng 1 g/ngày nicotinamide ở bệnh nhân glaucoma đã dẫn đến sự gia tăng nhỏ nhưng đáng kể mật độ mao mạch võng mạc trên chụp mạch OCT (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong các nghiên cứu song song trên chuột, NAM đã ngăn chặn sự rụng mạch võng mạc thường thấy trong tăng nhãn áp. Những phát hiện này cho thấy các chất tăng cường NAD⁺ cũng có thể cải thiện tưới máu mắt hoặc vi tuần hoàn như một phần của bảo vệ thần kinh.

Tóm lại, các thử nghiệm ban đầu cho thấy nicotinamide an toàn (ngoài các tác dụng phụ nhẹ đã biết) và có thể cải thiện hoặc ổn định các biện pháp chức năng thị giác trong thời gian ngắn (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các nghiên cứu lớn hơn và dài hơn hiện đang được tiến hành. Một thử nghiệm đặc biệt tham vọng (NCT06991712, được đăng ký tại Hồng Kông) đang so sánh bốn tiền chất NAD⁺ (NR, NAM, NMN và niacin) với giả dược ở bệnh nhân glaucoma vừa, sử dụng độ nhạy thị trường trong thời gian ngắn làm điểm cuối (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Những nghiên cứu như vậy sẽ giúp xác định tiền chất và liều lượng nào là tối ưu.

Các điểm cuối nghiên cứu và cân nhắc thiết kế

Các thử nghiệm lâm sàng về bảo vệ thần kinh glaucoma thường bao gồm cả điểm cuối cấu trúc và điểm cuối chức năng. Các biện pháp cấu trúc dựa trên hình ảnh lớp sợi thần kinh võng mạc (RNFL) hoặc phức hợp tế bào hạch (GCC) bằng OCT. Việc làm chậm sự mỏng đi của RNFL/GCC được hiểu là làm chậm sự mất sợi trục. Ví dụ, thử nghiệm NR được trích dẫn ở trên sử dụng tốc độ thay đổi RNFL trong 24 tháng làm kết quả chính (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các thử nghiệm khác đánh giá “sự tiến triển” bằng các thuật toán dựa trên sự kiện: ví dụ, thời gian đến khi xác nhận tiến triển thị trường hoặc mỏng RNFL vượt quá biến động giữa các lần kiểm tra lại (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Các điểm cuối chức năng đánh giá hiệu suất của RGC. Điện võng mạc sóng P (PERG) – hoặc PhNR tương đương với chớp nhỏ – nhạy cảm với rối loạn chức năng RGC ngay cả trước khi tế bào chết. Các nghiên cứu lâm sàng ban đầu về NAM đã sử dụng biên độ PhNR để đánh giá sự cải thiện chức năng thần kinh (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kiểm tra thị trường (24-2 SAP) vẫn là điểm cuối chức năng tiêu chuẩn vàng. Các thử nghiệm lâm sàng thường đếm số lượng vị trí thị trường cải thiện hoặc xấu đi vượt quá mức nhiễu. Trong thử nghiệm của De Moraes et al., kết quả là sự gia tăng số lượng vị trí “cải thiện” trên thị trường 24-2 sau khi bổ sung (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các nghiên cứu khác có thể sử dụng tỷ lệ tiến triển thị trường tiêu chuẩn (dB/năm) hoặc phân tích sống sót của các sự kiện tiến triển.

Các cân nhắc về thiết kế nghiên cứu bao gồm lựa chọn bệnh nhân, liều lượng và thời gian. Cho đến nay, các thử nghiệm đã tuyển chọn bệnh nhân glaucoma ổn định (thường đang điều trị IOP hiệu quả) với tình trạng mất thị lực còn lại. Điều này giảm thiểu sự nhiễu loạn do thay đổi IOP cấp tính và tập trung vào thoái hóa thần kinh dài hạn. Liều lượng NAM trong các nghiên cứu đã rất cao. Trong công trình tiền lâm sàng trên loài gặm nhấm, liều từ 200 đến 800 mg/kg có hiệu quả – tương đương khoảng 2–8 g/ngày ở người nặng 60 kg (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các thử nghiệm lâm sàng đã sử dụng lên đến 3 gam mỗi ngày. Thử nghiệm NAM+pyruvate đã tăng liều từ 1 g lên 3 g NAM mỗi ngày (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Thử nghiệm NR sử dụng 300 mg/ngày NR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), phản ánh khả dụng sinh học cao hơn của NR và thực tế là liều thấp hơn vẫn tăng NAD⁺ một cách hiệu quả. Để tiện so sánh, axit nicotinic (niacin) thường được sử dụng ở liều 2–3 g/ngày cho các rối loạn lipid; nicotinamide không gây hiệu ứng đỏ bừng mặt, cho phép dùng liều tương tự mà không có tác dụng phụ trên da.

Bệnh nhân trong các nghiên cứu này phải tiếp tục liệu pháp hạ IOP tiêu chuẩn của họ, vì các chất tăng cường NAD không tự giảm IOP đáng kể. Trên thực tế, NAM liều cao ở chuột không ảnh hưởng đến áp lực trong khi vẫn bảo vệ RGCs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Một lưu ý thú vị: ở liều NAM cực cao (tương đương ~9.8 g/ngày), chuột DBA/2J có sự tăng IOP thấp hơn một chút so với nhóm không điều trị, mặc dù tác dụng này là không đáng kể (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Không có sự giảm IOP có ý nghĩa nào được mong đợi ở người với liều an toàn.) Theo thiết kế, các thử nghiệm bảo vệ thần kinh thường ngẫu nhiên hóa đối tượng vào liệu pháp tăng cường NAD hoặc giả dược, trong khi vẫn duy trì chăm sóc IOP ổn định.

An toàn, Tuân thủ và Tương tác

Nicotinamide nói chung được dung nạp tốt, nhưng việc sử dụng liều cao đặt ra câu hỏi về an toàn. Ở liều vitamin tiêu chuẩn (≈0.5–1 g/ngày), NAM có hồ sơ an toàn tuyệt vời. Sử dụng mạn tính 1.5–3 g/ngày trong các thử nghiệm lâm sàng chỉ gây ra khó chịu đường tiêu hóa nhẹ (buồn nôn, tiêu chảy) và mệt mỏi ở một số ít bệnh nhân (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Không giống như axit nicotinic (gây đỏ bừng mặt thông qua prostaglandin), nicotinamide không gây đỏ bừng mặt. Không có tác dụng phụ toàn thân nghiêm trọng nào được quan sát thấy trong các thử nghiệm glaucoma ngắn hạn (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tuy nhiên, liều rất cao có thể có rủi ro tiềm ẩn. Một báo cáo trường hợp mô tả tổn thương gan do thuốc ở một người tham gia thử nghiệm glaucoma đang dùng 3 g/ngày NAM (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) – nhắc nhở chúng ta rằng độc tính gan là có thể xảy ra. Rủi ro này không đáng ngạc nhiên vì các nghiên cứu ban đầu đã ghi nhận đau đầu, chóng mặt và nôn mửa ở một số người được dùng ~6 g cùng lúc (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các nghiên cứu trên động vật cho thấy liều NAD thấp hơn có thể an toàn hơn. Nicotinamide riboside ở 300 mg/ngày (thấp hơn nhiều so với ngưỡng độc tính) dự kiến sẽ rất an toàn (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

An toàn dài hạn vẫn là một câu hỏi còn bỏ ngỏ. NAM liều cao mạn tính có thể làm thay đổi chuyển hóa methyl hóa và, về lý thuyết, có thể ảnh hưởng đến các enzyme sửa chữa DNA (PARPs) hoặc các nhóm methyl-donor (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mặt khác, không có sự gia tăng ung thư hoặc các vấn đề chuyển hóa lớn nào được quan sát thấy trong các nghiên cứu hiện có. Quan trọng là, các nhà nghiên cứu đã kêu gọi thận trọng và giám sát rõ ràng trong các thử nghiệm đang diễn ra do những điều chưa biết này (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các xét nghiệm chức năng gan nên được theo dõi khi sử dụng 2–3 g/ngày trong nhiều tháng.

Tuân thủ điều trị là một mối quan tâm thực tế khác. Uống vài viên thuốc lớn mỗi ngày có thể gây gánh nặng, đặc biệt đối với bệnh nhân lớn tuổi đang dùng nhiều loại thuốc. Chia liều NAM thành 2–3 lần mỗi ngày có thể cải thiện khả năng dung nạp và tuân thủ. Nicotinamide riboside có liều kê đơn thấp hơn nhiều (ví dụ: 1–2 viên 150 mg), điều này có thể giúp ích cho việc tuân thủ. Quan trọng là, các chất tăng cường NAD+ thường có sẵn dưới dạng thực phẩm bổ sung; bệnh nhân có thể tự kê đơn. Bác sĩ nên hướng dẫn bệnh nhân về liều lượng thích hợp và theo dõi các tương tác. May mắn thay, không có tương tác thuốc–thuốc đáng kể trên lâm sàng nào được biết đến với các loại thuốc glaucoma phổ biến (ví dụ: prostaglandin, thuốc chẹn beta hoặc thuốc ức chế carbonic anhydrase). Hơn nữa, các chất tăng cường NAD có thể bổ sung cho liệu pháp tiêu chuẩn: chúng nhắm vào bảo vệ thần kinh hơn là IOP, vì vậy chúng bổ sung vào điều trị hạ áp lực mà không gây nhiễu.

Sinh học Trường thọ và Bối cảnh Lão hóa

Sự quan tâm đến các chất tăng cường NAD+ cho bệnh glaucoma nằm trong một xu hướng rộng hơn trong sinh học lão hóa. Sự suy giảm NAD+ là một dấu hiệu của lão hóa ở nhiều mô, và việc bổ sung NAD+ đã được liên kết với việc cải thiện thời gian sống khỏe mạnh. Ở chuột được cho ăn chế độ ăn nhiều chất béo, nicotinamide dài hạn đã cải thiện các thông số chuyển hóa (cân bằng glucose, giảm gan nhiễm mỡ và viêm nhiễm) mặc dù nó không kéo dài tuổi thọ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Một nghiên cứu khác cho thấy nicotinamide riboside suốt đời duy trì biểu hiện gen trẻ hóa và trì hoãn suy nhược; đáng chú ý, chuột cái nhận NMN có tuổi thọ trung bình tăng khoảng 8,5% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Những nghiên cứu này ngụ ý rằng việc phục hồi NAD+ hỗ trợ lão hóa khỏe mạnh bằng cách tăng cường khả năng kháng lại căng thẳng và viêm nhiễm.

Theo analog, việc bảo tồn thần kinh trong bệnh glaucoma có thể được xem là một phần của “lão hóa khỏe mạnh” của võng mạc. Các con đường tương tự bảo vệ chống lại sự suy giảm toàn thân liên quan đến tuổi tác – cải thiện khả năng phục hồi của ty thể, kích hoạt sirtuin, giảm căng thẳng oxy hóa – cũng giúp RGCs sống sót sau tổn thương do glaucoma. Glaucoma thường biểu hiện ở người lớn tuổi, vì vậy bất kỳ can thiệp nào củng cố các con đường trường thọ đều có thể mang lại lợi ích kép cho sức khỏe tổng thể và thị lực. Đáng chú ý là các chất tăng cường NAD+ ở tuổi già đã cho thấy lợi ích trong nhiều hệ thống cơ quan mà không yêu cầu sử dụng suốt đời; các thử nghiệm glaucoma chỉ cần cho thấy tác dụng chức năng hoặc cấu trúc trong một khoảng thời gian vài năm. Tuy nhiên, lĩnh vực glaucoma phải đối mặt với câu hỏi: Liệu việc bổ sung mạn tính trong nhiều năm (thậm chí hàng thập kỷ) có vẫn an toàn và hiệu quả không? Những bài học từ các thử nghiệm trường thọ (ví dụ, về liều lượng tối ưu, sử dụng định kỳ so với liên tục và các dấu ấn sinh học của mức NAD+) sẽ định hình các chiến lược glaucoma dài hạn.

Kết luận

Bằng chứng mới nổi từ các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm và thử nghiệm ban đầu trên người cho thấy nicotinamide và các chiến lược tăng cường NAD⁺ khác có thể củng cố khả năng phục hồi của tế bào hạch võng mạc trong bệnh glaucoma. Bằng cách củng cố sản xuất năng lượng ty thể, tái kích hoạt các enzyme sirtuin bảo vệ và điều hòa căng thẳng chuyển hóa, việc bổ sung NAD⁺ bảo vệ soma, sợi trục và dendrite của RGC trong các mô hình glaucoma động vật (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), và cải thiện các chỉ số chức năng thị giác trong các thử nghiệm lâm sàng nhỏ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các điểm cuối lâm sàng đáng quan tâm bao gồm mỏng RNFL/GCC trên OCT, biên độ PERG/PhNR và độ nhạy thị trường. Cho đến nay, nicotinamide liều cao (1–3 g/ngày) dường như an toàn nói chung ngoài các tác dụng phụ tiêu hóa nhẹ, mặc dù đã có báo cáo về độc tính gan hiếm gặp (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nicotinamide riboside ở liều ~300 mg/ngày thậm chí còn được dung nạp tốt hơn. Những điểm chưa chắc chắn chính là an toàn và tuân thủ điều trị lâu dài trong nhiều năm, mối quan hệ liều lượng–đáp ứng chính xác ở người, và cách các liệu pháp NAD⁺ tương tác với các phương pháp điều trị hạ IOP tiêu chuẩn. Tuy nhiên, sinh học mạnh mẽ ủng hộ việc tiếp tục các thử nghiệm: glaucoma ngày càng được xem là một bệnh thoái hóa thần kinh do chuyển hóa, và việc tăng cường NAD⁺ nhắm mục tiêu vào các quá trình lão hóa cơ bản được chia sẻ bởi RGCs. Các thử nghiệm quy mô lớn, kéo dài nhiều năm trong tương lai sẽ xác định liệu các chất tăng cường NAD⁺ có thực sự làm chậm mất thị lực ở bệnh nhân glaucoma hay không.

TAGS: ["Glaucoma","Nicotinamide","NAD+","Neuroprotection","Retinal Ganglion Cells","Mitochondria","Sirtuins","Visual Field","OCT","Longevity"]