Introduction

Le glaucome est une maladie oculaire neurodégénérative chronique caractérisée par la mort des cellules ganglionnaires de la rétine (CGR) et une perte progressive du champ visuel malgré une pression intraoculaire (PIO) contrôlée. Des recherches récentes soulignent que les CGR ont des besoins métaboliques extraordinairement élevés (longs axones non myélinisés, décharges constantes) et se trouvent au bord d'un « précipice métabolique », ce qui les rend vulnérables aux déficits énergétiques liés à l'âge et à la dysfonction mitochondriale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un changement métabolique clé dans les rétines vieillissantes est l'épuisement du NAD⁺ (nicotinamide adénine dinucléotide), un coenzyme essentiel dans la production d'énergie mitochondriale. Le déclin du NAD⁺ lié à l'âge est documenté dans les modèles de glaucome et est censé rendre les CGR sensibles à une « crise métabolique » sous stress (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En conséquence, le nicotinamide (NAM, la forme amide de la vitamine B3) et d'autres stimulateurs du NAD⁺ sont apparus comme des neuroprotecteurs candidats. Le NAM est un précurseur dans la voie de sauvetage du NAD⁺, et l'augmentation du NAD⁺ peut améliorer la fonction mitochondriale, activer les enzymes de longévité et amortir le stress métabolique. Des études précliniques sur des modèles de glaucome et des essais cliniques précoces ont commencé à étudier si la reconstitution du NAD⁺ peut améliorer la résilience des CGR et ralentir la perte de vision (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cet article examine les preuves issues de modèles animaux et d'études humaines, explique les mécanismes proposés (soutien mitochondrial, activation des sirtuines, tamponnement du stress métabolique) dans le contexte de la biologie de la longévité, et discute des conceptions d'essais, des résultats, de la posologie, de la sécurité, de l'observance et des questions ouvertes concernant l'utilisation à long terme du NAM et d'autres stimulateurs du NAD⁺ dans le glaucome.

Métabolisme du NAD⁺ dans les cellules ganglionnaires de la rétine

Le NAD⁺ est un coenzyme ubiquitaire qui facilite la production d'ATP via la glycolyse et la phosphorylation oxydative, et sert de substrat pour les enzymes qui régulent la survie cellulaire (sirtuines), la réparation de l'ADN (PARP) et les réponses au stress (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dans les CGR – parmi les neurones les plus exigeants en énergie – les niveaux de NAD⁺ sont critiques pour maintenir la santé mitochondriale et l'équilibre redox. Dans les modèles de glaucome (souris DBA/2J), le NAD⁺ rétinien diminue significativement avec l'âge, ce qui est corrélé à une dysfonction mitochondriale précoce et à une vulnérabilité au stress de la PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bansal et al. ont montré que la perte de NAD⁺ liée à l'âge dans les CGR de DBA/2J « les rend vulnérables à une crise métabolique suite à des périodes de PIO élevée » (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De même, les données humaines suggèrent qu'une dérégulation métabolique, y compris l'épuisement du NAD⁺, contribue à la neurodégénérescence glaucomateuse. Chiu et al. notent que l'épuisement du NAD⁺ est une caractéristique clé du stress des CGR et que la supplémentation en nicotinamide – en reconstituant le NAD⁺ – pourrait contrecarrer cet « épuisement progressif » et préserver la fonction mitochondriale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Le nicotinamide est converti en NAD⁺ via la voie de sauvetage (NAM → NMN → NAD⁺), impliquant des enzymes comme NAMPT et NMNAT. Le vieillissement et le stress peuvent altérer ces enzymes, entraînant un déficit en NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Les stimulateurs de NAD⁺ incluent également le nicotinamide riboside (NR) et le nicotinamide mononucléotide (NMN), qui entrent dans la même voie. En augmentant le NAD⁺, ces précurseurs soutiennent la bioénergétique cellulaire et permettent l'activité des sirtuines (SIRT), ce qui contribue normalement à maintenir l'intégrité mitochondriale et la résistance au stress (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dans les CGR glaucomateuses, les enzymes clés produisant le NAD⁺ sont sous-régulées et la consommation de NAD⁺ (via PARP1) est surrégulée, entraînant une défaillance énergétique (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). L'augmentation de l'apport en NAD⁺ peut inverser ces déficits, en maintenant la fonction de SIRT1/SIRT3 et en prévenant l'effondrement du NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

En résumé, la vision du glaucome centrée sur le NAD⁺ le décrit comme une neuropathie optique métabolique : la survie des CGR dépend d'un métabolisme robuste alimenté par le NAD⁺, qui décline avec l'âge. Par conséquent, la restauration du NAD⁺ via le nicotinamide ou d'autres précurseurs est une stratégie rationnelle pour renforcer l'homéostasie énergétique des CGR et leur neuroprotection (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Preuves précliniques de la neuroprotection par le nicotinamide

Un corpus croissant de recherches précliniques soutient le nicotinamide comme puissant neuroprotecteur des CGR dans les modèles de glaucome. Williams et al. (2017) ont constaté que l'apport alimentaire de NAM prévenait de manière spectaculaire le glaucome chez les souris DBA/2J : à forte dose, 93 % des yeux des souris traitées ne présentaient aucune perte de CGR glaucomateuse (contre une perte beaucoup plus élevée chez les contrôles), ce qui équivaut à une réduction d'environ 10 fois du risque de glaucome (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Notamment, le NAM n'a eu aucun effet sur la PIO chez ces souris, ce qui indique que son bénéfice était purement neuroprotecteur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). L'histologie a confirmé que le NAM prévenait l'excavation de la papille optique et la perte axonale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dans les modèles ex vivo, le NAM a sauvé les CGR de la dégénérescence induite par l'axotomie, préservant la taille du soma, la complexité dendritique et l'intégrité axonale dans la rétine cultivée (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

En complément des modèles génétiques, les modèles d'hypertension induite chez les rongeurs démontrent également l'efficacité du NAM. Dans les expériences d'hypertension oculaire (HTO) chez le rat, la supplémentation en NAM a prévenu la mort et le rétrécissement des CGR de manière dose-dépendante. Tribble et al. (2021) ont montré que les rats HTO nourris au NAM présentaient une perte de CGR significativement moindre que les rats HTO non traités, avec des doses plus élevées (équivalent humain ~8 g/jour) offrant une protection robuste (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Le NAM a également préservé la morphologie dendritique des CGR et le calibre axonal sous stress (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Des études parallèles sur des modèles de glaucome induit et d'axotomie ont trouvé des résultats similaires : le NAM a augmenté la survie des CGR à travers les somas, les axones et les dendrites contre de multiples agressions (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La métabolomique a révélé que l'HTO induit une perturbation métabolique généralisée de la rétine et du nerf optique que le NAM a largement prévenue (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Des études mécanistiques ont montré que le NAM augmentait la production d'ATP rétinienne et la densité mitochondriale tout en atténuant la décharge neuronale excessive (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

D'autres précurseurs du NAD⁺ et interventions apparentées ont montré des bénéfices, étayant l'hypothèse du NAD⁺. La surexpression de l'enzyme productrice de NAD, NMNAT1, ou l'utilisation de la variante génétique Wld^s (qui stabilise l'activité de NMNAT) a coopéré avec le NAM pour bloquer la progression du glaucome chez les souris (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Le nicotinamide riboside (NR) a également protégé les axones des CGR dans des modèles de lésion du nerf optique via des mécanismes dépendants de SIRT1. Par exemple, le NR a conféré une résistance à la neuropathie optique induite par le TNF via une voie SIRT1-autophagie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (démontrant précurseur de NAD → activation de SIRT1 → protection des CGR). Ensemble, ces données indiquent que le renforcement du métabolisme du NAD⁺ préserve la fonction mitochondriale et atténue le stress cellulaire dans les CGR, les rendant beaucoup plus résilientes aux lésions glaucomateuses.

Mécanismes : soutien mitochondrial, activation des sirtuines et amortissement du stress métabolique

Soutien Mitochondrial : L'augmentation du NAD⁺ alimente directement la respiration mitochondriale. Le NAD⁺ est l'accepteur d'électrons pour les réactions de déshydrogénase dans la glycolyse et le cycle de Krebs. Dans les CGR à faible teneur en NAD, les mitochondries deviennent fragmentées, petites et énergétiquement altérées. La reconstitution en NAM inverse ces changements : des études expérimentales ont montré que le NAM augmente la capacité de phosphorylation oxydative et la disponibilité d'ATP. Dans les modèles HTO, les rétines traitées au NAM ont montré des taux de consommation d'oxygène plus élevés et des mitochondries plus grandes et plus mobiles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ces améliorations permettent aux CGR de répondre à leurs besoins énergétiques et de résister aux dommages oxydatifs. En soutenant la santé mitochondriale, le NAM maintient les neurones CGR au-dessus du « précipice métabolique » rapporté par Bhartiya (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Activation des Sirtuines : Le NAD⁺ est un cofacteur obligatoire pour la classe des désacétylases sirtuines (notamment SIRT1 et SIRT3) qui médient les réponses adaptatives au stress et les voies de longévité. Dans des conditions normales, SIRT1 désacétyle des facteurs de transcription et des enzymes clés pour stimuler les défenses antioxydantes et la biogenèse mitochondriale. Dans le glaucome, cependant, la déficience en NAD⁺ entrave l'activité de SIRT1/3 même si l'expression est régulée à la hausse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La supplémentation en NAM reconstitue le NAD⁺ et réactive les sirtuines. Par exemple, dans les modèles d'écrasement du nerf optique, la surexpression ou l'activation de SIRT1 (par exemple par le resvératrol ou une augmentation du NAD⁺) a réduit le stress oxydatif des CGR et amélioré la survie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dans les modèles de glaucome chez la souris, la protection offerte par le NAM était absente dans les yeux knock-out pour SIRT1, soulignant le rôle de l'enzyme dans la neuroprotection liée au NAD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ainsi, les précurseurs du NAD⁺ peuvent exercer une partie de leur effet en permettant la préservation de l'intégrité mitochondriale et la réparation de l'ADN dans les CGR, sous l'action des sirtuines.

Amortissement du Stress Métabolique : Le nicotinamide et le NAD⁺ aident les cellules à faire face au stress métabolique aigu (par exemple, épisodes de PIO élevée ou d'ischémie). Le NAD⁺ agit comme un puits d'électrons et un détoxifiant des radicaux libres, atténuant les perturbations métaboliques. Tribble et al. ont rapporté que le NAM « tamponne et prévient le stress métabolique » dans la rétine glaucomateuse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En maintenant des réserves suffisantes de NAD⁺, le NAM assure une production stable d'ATP même sous stress, prévenant l'effondrement énergétique qui conduit à la mort cellulaire. Notamment, les CGR traitées au NAM ont montré des taux de décharge au repos plus faibles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ce qui conserve l'énergie sous contrainte. Chez les souris DBA/2J, le déclin du NAD⁺ lié à l'âge était lié à une « crise métabolique » lors d'une élévation de la PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ; le NAM a prévenu cette crise, en maintenant des profils métaboliques normaux. En bref, la reconstitution du NAD⁺ confère aux CGR une « réserve » métabolique, réduisant leur vulnérabilité aux agressions glaucomateuses.

Ces mécanismes sont directement liés à la biologie de la longévité. Les voies dépendantes du NAD⁺ (comme les sirtuines) sont des régulateurs anti-âge clés. Les niveaux de NAD⁺ diminuent dans de nombreux tissus avec l'âge, et leur augmentation est une stratégie qui s'est avérée améliorer la durée de vie en bonne santé (healthspan). Par exemple, la supplémentation à long terme en nicotinamide chez la souris a amélioré la santé métabolique (meilleur contrôle glycémique, moins de stéatose hépatique et d'inflammation) sans toutefois prolonger la durée de vie maximale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De même, un traitement chronique au NMN a retardé le déclin lié à l'âge et a même augmenté la durée de vie médiane d'environ 8 à 9 % chez les souris femelles (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ces études soulignent comment les stimulateurs du NAD⁺ améliorent la résilience au stress et à l'inflammation, caractéristiques du vieillissement. Dans l'œil, la préservation du NAD⁺ s'inscrit dans cette logique en maintenant la vitalité des CGR dans le cadre d'un « vieillissement sain » du système visuel.

Preuves cliniques émergentes dans le glaucome

La recherche clinique sur les stimulateurs du NAD⁺ dans le glaucome est encore naissante mais en pleine croissance. Plusieurs petits essais ont testé le nicotinamide oral (avec ou sans autres agents métaboliques) chez des patients atteints de glaucome, en utilisant des critères d'évaluation fonctionnels et structurels. Un essai randomisé de phase II par De Moraes et al. a combiné du nicotinamide à forte dose (jusqu'à 3 000 mg/jour) avec du pyruvate de sodium (3 000 mg/jour) chez des patients traités pour un glaucome à angle ouvert (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Après une augmentation progressive sur 3 semaines jusqu'à la dose cible, le groupe NAM+pyruvate a montré un nombre significativement plus élevé de zones du champ visuel améliorées par rapport au placebo (médiane de 12 points améliorés contre 5 ; P<0,01) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cela suggère une amélioration à court terme de la fonction des CGR, bien que l'étude ait été trop courte pour évaluer la progression réelle. Il est important de noter que la combinaison a été bien tolérée : seuls des symptômes gastro-intestinaux légers sont apparus, et aucun événement indésirable grave n'a été observé (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Une autre étude en cours teste le nicotinamide riboside (NR) dans le glaucome. Leung et al. ont lancé un essai en double aveugle (NCT0XXXXX) où les participants reçoivent 300 mg/jour de NR ou un placebo pendant 24 mois (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Le critère d'évaluation principal est le taux d'amincissement de la couche des fibres nerveuses rétiniennes (RNFL) à l'OCT, avec des critères secondaires incluant le délai de progression du champ visuel, l'amincissement de la RNFL/couche des cellules ganglionnaires (GCL) (analyse de tendance), et le changement de la sensibilité du champ visuel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De tels critères d'évaluation structurels et fonctionnels sont standards dans les essais de neuroprotection. Notamment, le groupe de Leung a choisi la tomographie par cohérence optique (OCT) – en particulier l'épaisseur moyenne de la RNFL et du complexe de cellules ganglionnaires (GCC) – comme principal résultat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ceci reflète l'objectif de préserver les axones des CGR, détectable comme un amincissement ralenti à l'OCT. D'autres critères d'évaluation dans ces essais et des essais similaires incluent l'électrorétinogramme par motif (PERG) ou la réponse négative photopique (PhNR) – mesures objectives de la fonction rétinienne interne/CGR – et les champs visuels par périmétrie automatisée standard (SAP). Par exemple, une petite étude précoce (Hui et al., 2020) a utilisé l'amplitude PhNR comme mesure principale de l'effet du NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ces choix illustrent la tendance : les marqueurs structurels (OCT) et fonctionnels (ERG, champ visuel) sont tous évalués comme des moyens de saisir le bénéfice neuroprotecteur.

Au-delà de cela, des données humaines très préliminaires suggèrent des effets vasculaires. Gustavsson et al. ont rapporté que deux mois de nicotinamide à 1 g/jour chez des patients atteints de glaucome ont conduit à des augmentations faibles mais significatives de la densité capillaire rétinienne à l'OCT-angiographie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dans des études parallèles sur le rat, le NAM a prévenu la perte vasculaire rétinienne habituellement observée dans l'hypertension oculaire. Ces résultats suggèrent que les stimulateurs du NAD⁺ pourraient également améliorer la perfusion oculaire ou la microcirculation dans le cadre de la neuroprotection.

En résumé, les premiers essais indiquent que le nicotinamide est sûr (hormis les effets secondaires légers connus) et peut améliorer ou stabiliser les mesures de la fonction visuelle à court terme (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Des études plus vastes et plus longues sont maintenant en cours. Un essai particulièrement ambitieux (NCT06991712, enregistré à Hong Kong) compare quatre précurseurs du NAD⁺ (NR, NAM, NMN et niacine) par rapport à un placebo dans le glaucome modéré, en utilisant la sensibilité du champ visuel à court terme comme critère d'évaluation (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De telles études aideront à définir quel précurseur et quelle dose sont optimaux.

Critères d'évaluation des études et considérations de conception

Les essais cliniques de neuroprotection du glaucome incluent généralement à la fois des critères d'évaluation structurels et des critères d'évaluation fonctionnels. Les mesures structurelles reposent sur l'imagerie de la couche des fibres nerveuses rétiniennes (RNFL) ou du complexe de cellules ganglionnaires (GCC) avec l'OCT. Un amincissement ralenti de la RNFL/GCC est interprété comme une perte axonale ralentie. Par exemple, l'essai NR cité ci-dessus utilise le taux de changement de la RNFL sur 24 mois comme critère principal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). D'autres essais évaluent la « progression » par des algorithmes basés sur des événements : par exemple, le temps jusqu'à la progression confirmée du champ visuel ou l'amincissement de la RNFL au-delà de la variabilité test-retest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Les critères d'évaluation fonctionnels évaluent la performance des CGR. L'électrorétinogramme par motif (PERG) – ou son équivalent à petite lumière PhNR – est sensible à la dysfonction des CGR avant même la mort cellulaire. Les premières études cliniques sur le NAM ont utilisé les amplitudes PhNR pour évaluer l'amélioration neuronale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Le test du champ visuel (24-2 SAP) reste le critère d'évaluation fonctionnel de référence. Les essais cliniques comptent souvent le nombre de localisations du champ visuel qui s'améliorent ou se détériorent au-delà des niveaux de bruit. Dans l'essai de De Moraes et al., le résultat était l'augmentation des localisations « améliorées » sur les champs 24-2 après supplémentation (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). D'autres peuvent utiliser les taux de progression de la périmétrie standard (dB/an) ou des analyses de survie des événements de progression.

Les considérations de conception de l'étude incluent la sélection des patients, la posologie et la durée. Jusqu'à présent, les essais ont inclus des patients atteints de glaucome stable (souvent sous thérapie PIO efficace) avec une perte visuelle résiduelle. Ceci minimise la confusion due aux changements aigus de PIO et se concentre sur la neurodégénérescence à long terme. La posologie de NAM dans les études a été élevée. Dans les travaux précliniques sur les rongeurs, des doses de 200 à 800 mg/kg ont été efficaces – ce qui équivaut approximativement à 2–8 g/jour chez un humain de 60 kg (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Les essais cliniques ont utilisé jusqu'à 3 grammes par jour. L'essai NAM+pyruvate a augmenté de 1 g à 3 g par jour de NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). L'essai NR utilise 300 mg/jour de NR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), reflétant la biodisponibilité plus élevée du NR et le fait que des doses plus faibles augmentent efficacement le NAD⁺. À titre de comparaison, l'acide nicotinique (niacine) est souvent utilisé à 2–3 g/jour pour les troubles lipidiques ; le nicotinamide n'a pas l'effet de rougeur, permettant des doses similaires sans effets secondaires cutanés.

Les patients de ces études doivent poursuivre leur traitement standard abaissant la PIO, car les stimulateurs de NAD ne réduisent pas significativement la PIO eux-mêmes. En fait, le NAM à forte dose chez les souris n'a eu aucun effet sur la pression tout en protégeant les CGR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Une note intéressante : à un apport extrêmement élevé de NAM (équivalent à ~9,8 g/jour), les souris DBA/2J ont eu une élévation de PIO légèrement moindre que les non traitées, bien que cet effet soit marginal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aucune réduction significative de la PIO n'est attendue chez l'homme à des doses sûres.) Par conception, les essais de neuroprotection randomisent généralement les sujets à une thérapie améliorant le NAD ou à un placebo, tout en maintenant les soins de la PIO constants.

Sécurité, observance et interactions

Le nicotinamide est généralement bien toléré, mais l'utilisation à forte dose soulève des questions de sécurité. À des doses vitaminiques standard (≈0,5–1 g/jour), le NAM a un excellent profil de sécurité. L'utilisation chronique de 1,5–3 g/jour dans les essais cliniques n'a produit que de légers inconforts gastro-intestinaux (nausées, diarrhée) et de la fatigue chez une minorité de patients (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Contrairement à l'acide nicotinique (qui provoque des rougeurs via les prostaglandines), le nicotinamide ne provoque pas de rougeur. Aucun événement indésirable systémique grave n'a été observé dans les essais à court terme sur le glaucome (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cependant, de très fortes doses comportent des risques potentiels. Un rapport de cas a décrit une lésion hépatique induite par un médicament chez un participant à un essai sur le glaucome prenant 3 g/jour de NAM (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) – nous rappelant que l'hépatotoxicité est possible. Ce risque n'est pas surprenant puisque les premières études ont noté des maux de tête, des étourdissements et des vomissements chez certaines personnes ayant reçu environ 6 g en une seule fois (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Les études animales suggèrent que des doses plus faibles de NAD sont probablement plus sûres. Le nicotinamide riboside à 300 mg/jour (bien en dessous des seuils de toxicité) est censé être très sûr (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

La sécurité à long terme reste une question ouverte. Un NAM élevé chronique peut altérer le métabolisme de la méthylation et, en théorie, peut affecter les enzymes de réparation de l'ADN (PARP) ou les pools de donneurs de méthyle (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). D'un autre côté, aucune augmentation du cancer ou de problèmes métaboliques majeurs n'a été observée dans les études disponibles. Il est important de noter que les chercheurs ont explicitement appelé à la prudence et à la surveillance dans les essais en cours en raison de ces inconnues (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Les tests de la fonction hépatique doivent être surveillés lors de l'utilisation de 2–3 g/jour pendant des mois.

L'observance est une autre préoccupation pratique. Prendre plusieurs gros comprimés par jour peut être contraignant, surtout pour les patients âgés sous plusieurs médicaments. Diviser la dose de NAM en 2–3 prises par jour peut améliorer la tolérabilité et l'observance. Le nicotinamide riboside a une dose prescrite beaucoup plus faible (par exemple 1–2 gélules de 150 mg), ce qui peut faciliter l'observance. Il est important de noter que les stimulateurs de NAD⁺ sont souvent disponibles comme compléments alimentaires ; les patients pourraient s'en auto-prescrire. Les médecins devraient guider les patients sur la posologie appropriée et surveiller les interactions. Heureusement, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative avec les médicaments courants contre le glaucome (par exemple, les prostaglandines, les bêta-bloquants ou les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique) n'est connue. Au contraire, les stimulateurs de NAD pourraient compléter la thérapie standard : ils ciblent la neuroprotection plutôt que la PIO, ils s'ajoutent donc au traitement hypotonisant sans interférence.

Biologie de la longévité et contexte du vieillissement

L'intérêt pour les stimulateurs du NAD⁺ dans le glaucome s'inscrit dans une tendance plus large de la biologie du vieillissement. Le déclin du NAD⁺ est une caractéristique du vieillissement dans de nombreux tissus, et la reconstitution du NAD⁺ a été liée à une amélioration de la durée de vie en bonne santé. Chez des souris soumises à un régime riche en graisses, le nicotinamide à long terme a amélioré les paramètres métaboliques (homéostasie du glucose, réduction de la stéatose hépatique et de l'inflammation) sans toutefois prolonger la durée de vie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Une autre étude a montré que le nicotinamide riboside à vie maintenait une expression génique jeune et retardait la fragilité ; notamment, les souris femelles recevant du NMN ont connu une augmentation d'environ 8,5 % de leur durée de vie médiane (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ces études impliquent que la restauration du NAD⁺ soutient un vieillissement sain en améliorant la résistance au stress et à l'inflammation.

Par analogie, la neuropreservation dans le glaucome peut être considérée comme faisant partie du « vieillissement sain » de la rétine. Les mêmes voies qui protègent contre le déclin systémique lié à l'âge – améliorant la résilience mitochondriale, activant les sirtuines, réduisant le stress oxydatif – aident également les CGR à survivre aux lésions glaucomateuses. Le glaucome se manifeste souvent chez les personnes âgées, de sorte que toute intervention qui renforce les voies de longévité pourrait avoir des avantages doubles pour la santé générale et la vision. Il est à noter que les stimulateurs de NAD⁺ en fin de vie ont montré des bénéfices dans plusieurs systèmes d'organes sans nécessiter une administration à vie ; les essais sur le glaucome n'ont besoin de montrer un effet fonctionnel ou structurel que sur une période de quelques années. Néanmoins, le domaine du glaucome doit faire face à la question : une supplémentation chronique pendant des années (voire des décennies) restera-t-elle sûre et efficace ? Les leçons tirées des essais sur la longévité (par exemple, sur la posologie optimale, l'utilisation périodique ou continue, et les biomarqueurs des niveaux de NAD⁺) éclaireront les stratégies à long terme contre le glaucome.

Conclusion

Des preuves émergentes issues d'études en laboratoire et des premières études humaines suggèrent que le nicotinamide et d'autres stratégies de stimulation du NAD⁺ peuvent renforcer la résilience des cellules ganglionnaires de la rétine dans le glaucome. En renforçant la production d'énergie mitochondriale, en réactivant les enzymes protectrices sirtuines et en amortissant le stress métabolique, la reconstitution du NAD⁺ protège le soma, les axones et les dendrites des CGR dans les modèles animaux de glaucome (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), et améliore les mesures de la fonction visuelle dans de petits essais cliniques (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Les critères d'évaluation cliniques d'intérêt incluent l'amincissement de la RNFL/GCC à l'OCT, les amplitudes PERG/PhNR et la sensibilité du champ visuel. Jusqu'à présent, le nicotinamide à forte dose (1–3 g/jour) semble généralement sûr, à l'exception d'effets gastro-intestinaux légers, bien qu'une rare toxicité hépatique ait été rapportée (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Le nicotinamide riboside à ~300 mg/jour est encore mieux toléré. Les principales incertitudes concernent la sécurité à long terme et l'observance sur plusieurs années, la relation dose-réponse précise chez l'homme, et la manière dont les thérapies par NAD⁺ interagissent avec les traitements standards de réduction de la PIO. Néanmoins, la biologie justifie fortement la poursuite des essais : le glaucome est de plus en plus considéré comme une neurodégénérescence métabolique, et la stimulation du NAD⁺ cible des processus de vieillissement fondamentaux partagés par les CGR. De futurs essais à grande échelle et pluriannuels détermineront si les stimulateurs du NAD⁺ peuvent réellement ralentir la perte de vision chez les patients atteints de glaucome.