Introductie

Glaucoom is een chronische neurodegeneratieve oogziekte, gekenmerkt door de dood van retinale ganglioncellen (RGC's) en progressief gezichtsveldverlies, ondanks een gecontroleerde intraoculaire druk (IOD). Recent onderzoek benadrukt dat RGC's buitengewoon hoge metabolische eisen hebben (lange ongemyeliniseerde axonen, constante spiking) en zich op een “metabolische klif” bevinden, wat hen kwetsbaar maakt voor leeftijdsgerelateerde energietekorten en mitochondriale disfunctie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Een belangrijke metabolische verandering in verouderende netvliezen is de uitputting van NAD⁺ (nicotinamide-adenine-dinucleotide), een essentieel co-enzym bij de mitochondriale energieproductie. Leeftijdsafhankelijke NAD⁺-daling is gedocumenteerd in glaucoommodellen en wordt geacht RGC's gevoelig te maken voor een “metabolische crisis” onder stress (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dienovereenkomstig zijn nicotinamide (NAM, de amidevorm van vitamine B3) en andere NAD⁺-boosters naar voren gekomen als kandidaat-neuroprotectiva. NAM is een voorloper in de NAD⁺-salvage pathway, en het boosten van NAD⁺ kan de mitochondriale functie verbeteren, levensduur-enzymen activeren en metabolische stress bufferen. Preklinische studies in glaucoommodellen en vroege klinische onderzoeken zijn begonnen met het onderzoeken of NAD⁺-repletie de veerkracht van RGC's kan verbeteren en het gezichtsverlies kan vertragen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dit artikel bespreekt het bewijs uit diermodellen en menselijke studies, verklaart de voorgestelde mechanismen (mitochondriale ondersteuning, sirtuine-activering, metabolische buffering) in de context van levensduurbiologie, en bespreekt proefopzetten, resultaten, dosering, veiligheid, therapietrouw en openstaande vragen over langdurig gebruik van NAM en andere NAD⁺-boosters bij glaucoom.

NAD⁺-metabolisme in Retinale Ganglioncellen

NAD⁺ is een alomtegenwoordig co-enzym dat de ATP-productie via glycolyse en oxidatieve fosforylering vergemakkelijkt, en dient als substraat voor enzymen die celoverleving (sirtuïnes), DNA-herstel (PARP's) en stressreacties reguleren (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In RGC's – behorend tot de meest energievretende neuronen – zijn NAD⁺-niveaus cruciaal voor het handhaven van mitochondriale gezondheid en redoxbalans. In glaucoommodellen (DBA/2J-muizen) daalt retinale NAD⁺ aanzienlijk met de leeftijd, correlerend met vroege mitochondriale disfunctie en kwetsbaarheid voor IOD-stress (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bansal et al. toonden aan dat leeftijdsafhankelijk NAD⁺-verlies in DBA/2J RGC's “[hen] kwetsbaar maakt voor een metabolische crisis na periodes van hoge IOD” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Evenzo suggereren menselijke gegevens dat metabolische disregulatie, inclusief NAD⁺-uitputting, bijdraagt aan glaucomateuze neurodegeneratie. Chiu et al. merken op dat NAD⁺-uitputting een belangrijk kenmerk is van RGC-stress en dat nicotinamide-suppletie – door NAD⁺ aan te vullen – deze “progressieve uitputting” zou kunnen tegengaan en de mitochondriale functie zou kunnen behouden (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Nicotinamide wordt omgezet in NAD⁺ via de salvage pathway (NAM → NMN → NAD⁺), waarbij enzymen zoals NAMPT en NMNAT betrokken zijn. Veroudering en stress kunnen deze enzymen aantasten, wat leidt tot een NAD⁺-tekort (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAD⁺-boosters omvatten ook nicotinamide-riboside (NR) en nicotinamide-mononucleotide (NMN), die dezelfde pathway ingaan. Door NAD⁺ te verhogen, ondersteunen deze voorlopers de cellulaire bio-energetica en maken ze sirtuine (SIRT)-activiteit mogelijk, wat normaal gesproken helpt bij het handhaven van mitochondriale integriteit en stressbestendigheid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In glaucomateuze RGC's zijn belangrijke NAD⁺-producerende enzymen gedownreguleerd en is het NAD⁺-verbruik (via PARP1) opgereguleerd, wat leidt tot energietekort (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Het verhogen van de NAD⁺-voorraad kan deze tekorten omkeren, waardoor de SIRT1/SIRT3-functie behouden blijft en NAD⁺-instorting wordt voorkomen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Samenvattend, de NAD⁺-gerichte visie op glaucoom beschouwt het als een metabolische optische neuropathie: RGC-overleving is afhankelijk van een robuust NAD⁺-gedreven metabolisme, dat afneemt met de leeftijd. Daarom is NAD⁺-herstel via nicotinamide of andere voorlopers een rationele strategie om de energiehomeostase en neuroprotectie van RGC's te versterken (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Preklinisch Bewijs voor Nicotinamide Neuroprotectie

Een groeiende hoeveelheid preklinisch onderzoek ondersteunt nicotinamide als een krachtig RGC-neuroprotectivum in glaucoommodellen. Williams et al. (2017) ontdekten dat voedings-NAM glaucoom dramatisch voorkwam bij DBA/2J-muizen: bij een hoge dosis vertoonde 93% van de ogen bij behandelde muizen geen glaucomateus RGC-verlies (vergeleken met veel hoger verlies bij controles), wat neerkomt op een ~10-voudige vermindering van het glaucoomrisico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Opmerkelijk is dat NAM geen effect had op de IOD bij deze muizen, wat aangeeft dat het voordeel puur neuroprotectief was (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Histologie bevestigde dat NAM optische zenuwcupping en axonverlies voorkwam (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In ex vivo modellen redde NAM RGC's van axotomie-geïnduceerde degeneratie, waarbij de soma-grootte, dendritische complexiteit en axonale integriteit in gekweekte netvliezen werden behouden (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Als aanvulling op genetische modellen tonen geïnduceerde hypertensiemodellen bij knaagdieren ook de werkzaamheid van NAM aan. In experimenten met oculaire hypertensie (OHT) bij ratten voorkwam NAM-suppletie dosisafhankelijk de dood en krimp van RGC's. Tribble et al. (2021) toonden aan dat OHT-ratten die NAM kregen significant minder RGC-verlies hadden dan onbehandelde OHT-ratten, waarbij hogere doses (mens-equivalent ~8 g/dag) robuuste bescherming boden (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAM behield ook de dendritische morfologie en het axonale kaliber van RGC's onder stress (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Parallelle studies in induceerbare glaucoom- en axotomie-modellen vonden vergelijkbare resultaten: NAM verhoogde de RGC-overleving over soma's, axonen en dendrieten tegen meerdere schadelijke invloeden (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Metabolomics onthulde dat OHT wijdverbreide metabolische verstoringen in het netvlies en de oogzenuw induceert, die NAM grotendeels voorkwam (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mechanistische studies toonden aan dat NAM de retinale ATP-productie en mitochondriale dichtheid verhoogde, terwijl het overtollige neuronale vuren dempte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Andere NAD⁺-voorlopers en gerelateerde interventies hebben voordeel aangetoond, wat de NAD⁺-hypothese ondersteunt. Overexpressie van het NAD-producerende enzym NMNAT1 of het gebruik van de Wld^s genetische variant (die de NMNAT-activiteit stabiliseert) werkte samen met NAM om de glaucoomprogressie bij muizen te blokkeren (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nicotinamide-riboside (NR) heeft ook RGC-axonen beschermd in oogzenuwletselmodellen via SIRT1-afhankelijke mechanismen. NR verleende bijvoorbeeld resistentie tegen TNF-geïnduceerde optische neuropathie via een SIRT1–autofagie-pathway (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (aantonend NAD-voorloper → SIRT1-activering → RGC-bescherming). Samen geven deze gegevens aan dat het versterken van het NAD⁺-metabolisme de mitochondriale functie behoudt en celstress in RGC's vermindert, waardoor ze veel veerkrachtiger worden tegen glaucomateuze schade.

Mechanismen: Mitochondriale Ondersteuning, Sirtuine-activering en Metabolische Stressbuffering

Mitochondriale Ondersteuning: Het verhogen van NAD⁺ voedt direct de mitochondriale ademhaling. NAD⁺ is de elektronenacceptor voor dehydrogenase-reacties in de glycolyse en de TCA-cyclus. In RGC's met een NAD-tekort worden mitochondria gefragmenteerd, klein en energetisch aangetast. NAM-repletie keert deze veranderingen om: experimentele studies vonden dat NAM de capaciteit van oxidatieve fosforylering en de beschikbaarheid van ATP verhoogt. In OHT-modellen vertoonden NAM-behandelde netvliezen hogere zuurstofverbruikssnelheden en grotere, meer beweeglijke mitochondria (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Deze verbeteringen stellen RGC's in staat om aan de energiebehoeften te voldoen en oxidatieve schade te weerstaan. Door de mitochondriale gezondheid te ondersteunen, houdt NAM RGC-neuronen boven de “metabolische klif” gerapporteerd door Bhartiya (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Sirtuine-activering: NAD⁺ is een obligate cofactor voor de sirtuineklasse van deacetylasen (met name SIRT1 en SIRT3) die adaptieve stressreacties en levensduur-pathways mediëren. Onder normale omstandigheden deacetyleert SIRT1 belangrijke transcriptiefactoren en enzymen om antioxidantafweer en mitochondriale biogenese te stimuleren. Bij glaucoom belemmert NAD⁺-deficiëntie echter de SIRT1/3-activiteit, zelfs als de expressie is opgereguleerd (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAM-suppletie vult NAD⁺ aan en reactiveert sirtuïnes. Bijvoorbeeld, in oogzenuw-crush-modellen verminderde overexpressie of activering van SIRT1 (bijv. door resveratrol of NAD⁺-boost) oxidatieve stress van RGC's en verbeterde de overleving (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In muizen-glaucoommodellen ontbrak de bescherming door NAM in SIRT1-knockoutogen, wat de rol van het enzym in NAD-gerelateerde neuroprotectie onderstreept (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aldus kunnen NAD⁺-voorlopers een deel van hun effect uitoefenen door sirtuine-gedreven behoud van mitochondriale integriteit en DNA-herstel in RGC's mogelijk te maken.

Metabolische Stressbuffering: Nicotinamide en NAD⁺ helpen cellen om te gaan met acute metabolische stress (bijv. episodes van hoge IOD of ischemie). NAD⁺ fungeert als een elektronenput en ontgifter van vrije radicalen, waardoor metabolische verstoringen worden afgezwakt. Tribble et al. rapporteerden dat NAM “metabolische stress buffert en voorkomt” in het glaucomateuze netvlies (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Door voldoende NAD⁺-voorraden te handhaven, zorgt NAM voor een constante ATP-productie, zelfs onder stress, waardoor de energiecrisis die tot celdood leidt, wordt voorkomen. Opmerkelijk is dat NAM-behandelde RGC's lagere rustfrequentiepercentages vertoonden (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), wat energie bespaart onder druk. Bij DBA/2J-muizen was leeftijdsgedreven NAD⁺-daling gekoppeld aan een “metabolische crisis” bij verhoging van de IOD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); NAM voorkwam deze crisis, waardoor normale metabolische profielen werden gehandhaafd. Kortom, NAD⁺-aanvulling geeft RGC's een metabolische “reserve”, waardoor de kwetsbaarheid voor glaucomateuze invloeden wordt verminderd.

Deze mechanismen sluiten direct aan bij de levensduurbiologie. NAD⁺-afhankelijke pathways (zoals sirtuïnes) zijn belangrijke anti-verouderingsregulatoren. NAD⁺-niveaus dalen in veel weefsels met de leeftijd, en het verhogen ervan is een strategie die de levensduur verlengt. Langdurige nicotinamide-suppletie bij muizen verbeterde bijvoorbeeld de metabolische gezondheid (betere glucosecontrole, minder leververvetting en ontsteking), zij het zonder de maximale levensduur te verlengen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Evenzo vertraagde chronische NMN-behandeling leeftijdsgerelateerde achteruitgang en verhoogde zelfs de mediane levensduur met ~8–9% bij vrouwelijke muizen (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Deze studies benadrukken hoe NAD⁺-boosters de veerkracht tegen stress en ontsteking, kenmerken van veroudering, verbeteren. In het oog sluit het behoud van NAD⁺ hierbij aan door de vitaliteit van RGC's te handhaven als onderdeel van “gezond ouder worden” van het visuele systeem.

Opkomend Klinisch Bewijs bij Glaucoom

Klinisch onderzoek naar NAD⁺-boosters bij glaucoom is nog pril, maar groeit. Verschillende kleine proeven hebben oraal nicotinamide (met of zonder andere metabolische middelen) getest bij glaucoompatiënten, met behulp van functionele en structurele eindpunten. Een fase II gerandomiseerde trial door De Moraes et al. combineerde hooggedoseerd nicotinamide (tot 3.000 mg/dag) met natriumpyruvaat (3.000 mg/dag) bij behandelde openhoekglaucoompatiënten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Na een escalatie van 3 weken naar de doeldosis, toonde de NAM+pyruvaatgroep een significant groter aantal verbeterende gezichtsveldlocaties vergeleken met placebo (mediaan van 12 versus 5 verbeterde punten; P<0,01) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dit suggereert een kortetermijnverbetering van de functie van RGC's, hoewel de studie te kort was om echte progressie te beoordelen. Belangrijk is dat de combinatie goed werd verdragen: er traden slechts milde gastro-intestinale symptomen op, en er werden geen ernstige bijwerkingen waargenomen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Een andere lopende studie test nicotinamide-riboside (NR) bij glaucoom. Leung et al. zijn een dubbelblinde trial (NCT0XXXXX) gestart waarbij deelnemers gedurende 24 maanden 300 mg/dag NR of placebo ontvangen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Het primaire eindpunt is de snelheid van RNFL-verdunning op OCT, met secundaire uitkomsten waaronder tijd tot gezichtsveldprogressie, RNFL/GCL-verdunning (trendanalyse) en verandering in gezichtsveldgevoeligheid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dergelijke structurele en functionele eindpunten zijn standaard in neuroprotectie-trials. Met name koos de groep van Leung optische coherentietomografie (OCT) – in het bijzonder de gemiddelde RNFL- en ganglioncelcomplex (GCC)-dikte – als het belangrijkste resultaat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dit weerspiegelt het doel van het behoud van RGC-axonen, detecteerbaar als vertraagde verdunning op OCT. Andere eindpunten in deze en vergelijkbare trials omvatten patroon-elektroretinogram (PERG) of fotopische negatieve respons (PhNR) – objectieve metingen van de functie van het binnenste netvlies/RGC – en standaard geautomatiseerde perimetrie (SAP) gezichtsvelden. Eén vroege kleine studie (Hui et al., 2020) gebruikte bijvoorbeeld de PhNR-amplitude als primaire maatstaf voor het effect van NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Deze keuzes illustreren de trend: structurele (OCT) en functionele (ERG, gezichtsveld) markers worden allemaal geëvalueerd als manieren om neuroprotectief voordeel vast te leggen.

Daarnaast wijzen zeer voorlopige menselijke gegevens op vasculaire effecten. Gustavsson et al. rapporteerden dat twee maanden 1 g/dag nicotinamide bij glaucoompatiënten leidde tot kleine maar significante toenames in retinale capillaire dichtheid op OCT-angiografie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In parallelle rattenstudies voorkwam NAM de retinale vasculaire uitval die gewoonlijk wordt gezien bij oculaire hypertensie. Deze bevindingen suggereren dat NAD⁺-boosters ook de oculaire perfusie of microcirculatie kunnen verbeteren als onderdeel van neuroprotectie.

Samenvattend, vroege trials geven aan dat nicotinamide veilig is (afgezien van bekende milde bijwerkingen) en op korte termijn de visuele functiemetingen kan verbeteren of stabiliseren (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Grotere en langere studies zijn nu gaande. Een bijzonder ambitieuze trial (NCT06991712, geregistreerd in Hong Kong) vergelijkt vier NAD⁺-voorlopers (NR, NAM, NMN en niacine) versus placebo bij matig glaucoom, met behulp van kortetermijn-gezichtsveldgevoeligheid als eindpunt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dergelijke studies zullen helpen bepalen welke voorloper en dosis optimaal is.

Studie-eindpunten en Ontwerpoverwegingen

Klinische trials voor neuroprotectie bij glaucoom omvatten doorgaans zowel structurele eindpunten als functionele eindpunten. Structurele metingen zijn gebaseerd op beeldvorming van de retinale zenuwvezellaag (RNFL) of het ganglioncelcomplex (GCC) met OCT. Vertraagde verdunning van RNFL/GCC wordt geïnterpreteerd als vertraagd axonverlies. De eerder genoemde NR-trial gebruikt bijvoorbeeld de snelheid van RNFL-verandering over 24 maanden als het primaire resultaat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Andere trials evalueren “progressie” met gebeurtenisgebaseerde algoritmen: bijv. tijd tot bevestigde gezichtsveldprogressie of RNFL-verdunning voorbij de test-hertestvariabiliteit (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Functionele eindpunten beoordelen de prestaties van RGC's. Het patroon-elektroretinogram (PERG) – of zijn kleine-flits-tegenhanger PhNR – is gevoelig voor RGC-disfunctie nog voordat celdood optreedt. Vroege klinische studies van NAM hebben PhNR-amplitudes gebruikt om neuroverbetering te meten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gezichtsveldtesten (24-2 SAP) blijven het gouden standaard functionele eindpunt. Klinische trials tellen vaak het aantal gezichtsveldtestlocaties dat verbetert of verslechtert voorbij de ruisniveaus. In de trial van De Moraes et al. was het resultaat de toename van “verbeterende” locaties op 24-2 gezichtsvelden na suppletie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Anderen kunnen standaard perimetrie-progressiesnelheden (dB/jaar) of overlevingsanalyses van progressiegebeurtenissen gebruiken.

Overwegingen bij het onderzoeksontwerp omvatten patiëntselectie, dosering en duur. Tot nu toe hebben trials stabiele glaucoompatiënten (vaak onder effectieve IOD-therapie) met residueel gezichtsverlies geïncludeerd. Dit minimaliseert verstoring door acute IOD-veranderingen en richt zich op langdurige neurodegeneratie. De dosering van NAM in studies is hoog geweest. In preklinisch onderzoek met knaagdieren waren doses van 200 tot 800 mg/kg effectief – ruwweg equivalent aan 2–8 g/dag bij een mens van 60 kg (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klinische trials hebben tot 3 gram per dag gebruikt. De NAM+pyruvaat-trial escaleerde van 1 g naar 3 g NAM per dag (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De NR-trial gebruikt 300 mg/dag NR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), wat de hogere biologische beschikbaarheid van NR en het feit weerspiegelt dat lagere doses NAD⁺ effectief verhogen. Ter context, nicotinezuur (niacine) wordt vaak gebruikt in doses van 2–3 g/dag voor lipidenstoornissen; nicotinamide mist het 'flush'-effect, waardoor vergelijkbare doses mogelijk zijn zonder cutane bijwerkingen.

Patiënten in deze studies moeten hun standaard IOD-verlagende therapie voortzetten, aangezien NAD-boosters de IOD zelf niet significant verlagen. Hooggedoseerd NAM bij muizen had in feite geen effect op de druk, terwijl het RGC's beschermde (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Een interessante noot: bij extreem hoge NAM-inname (~9,8 g/dag equivalent) hadden DBA/2J-muizen iets minder IOD-verhoging dan onbehandelde, hoewel dit effect marginaal is (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bij veilige doses wordt geen betekenisvolle IOD-reductie verwacht bij mensen.) Per ontwerp randomiseren neuroprotectie-trials doorgaans proefpersonen naar NAD-verbeterende therapie of placebo, terwijl de IOD-zorg constant wordt gehouden.

Veiligheid, Therapietrouw en Interacties

Nicotinamide wordt over het algemeen goed verdragen, maar het gebruik van hoge doses roept veiligheidsvragen op. Bij standaard vitaminedoses (≈0,5–1 g/dag) heeft NAM een uitstekend veiligheidsprofiel. Chronisch gebruik van 1,5–3 g/dag in klinische trials veroorzaakte slechts mild gastro-intestinaal ongemak (misselijkheid, diarree) en vermoeidheid bij een minderheid van de patiënten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In tegenstelling tot nicotinezuur (dat via prostaglandinen een 'flush' veroorzaakt), veroorzaakt nicotinamide geen 'flush'. Er werden geen ernstige systemische bijwerkingen waargenomen in kortetermijn-glaucoomtrials (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zeer hoge doses brengen echter potentiële risico's met zich mee. Een casusrapport beschreef geneesmiddelgeïnduceerde leverbeschadiging bij een glaucoom-trialdeelnemer die 3 g/dag NAM innam (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) – wat ons eraan herinnert dat hepatotoxiciteit mogelijk is. Dit risico is niet verrassend, aangezien vroege studies hoofdpijn, duizeligheid en braken opmerkten bij sommige individuen die ~6 g tegelijk kregen toegediend (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dierstudies suggereren dat lagere NAD-doses waarschijnlijk veiliger zijn. Nicotinamide-riboside bij 300 mg/dag (ver onder toxiciteitsdrempels) wordt naar verwachting zeer veilig (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

De veiligheid op lange termijn blijft een open vraag. Chronisch hoog NAM kan het methylatiemetabolisme veranderen en kan in theorie DNA-herstelenzymen (PARP's) of methyl-donorbassins beïnvloeden (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aan de andere kant is er geen toename van kanker of grote metabolische problemen waargenomen in beschikbare studies. Belangrijk is dat onderzoekers expliciet hebben opgeroepen tot voorzichtigheid en monitoring in lopende trials vanwege deze onzekerheden (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Leverfunctieproeven moeten worden gevolgd bij gebruik van 2–3 g/dag gedurende maanden.

Therapietrouw is een andere praktische zorg. Het dagelijks innemen van meerdere grote pillen kan een belasting zijn, vooral voor oudere patiënten die meerdere medicijnen gebruiken. Het opsplitsen van de NAM-dosis in 2–3 keer per dag kan de verdraagbaarheid en therapietrouw verbeteren. Nicotinamide-riboside heeft een veel lagere voorgeschreven dosis (bijv. 1–2 capsules van 150 mg), wat de therapietrouw kan bevorderen. Belangrijk is dat NAD+-boosters vaak verkrijgbaar zijn als voedingssupplementen; patiënten zouden ze zelf kunnen voorschrijven. Artsen moeten patiënten begeleiden bij de juiste dosering en controleren op interacties. Gelukkig zijn er geen klinisch significante geneesmiddel-geneesmiddelinteracties bekend met gangbare glaucoommedicatie (bijv. prostaglandinen, bètablokkers of koolzuuranhydrase-remmers). Sterker nog, NAD-boosters zouden een aanvulling kunnen zijn op de standaardtherapie: ze richten zich op neuroprotectie in plaats van IOD, dus ze voegen toe aan de drukverlagende behandeling zonder interferentie.

Levensduurbiologie en Verouderingscontext

De interesse in NAD+-boosters voor glaucoom past binnen een bredere trend in de verouderingsbiologie. NAD+-daling is een kenmerk van veroudering in veel weefsels, en NAD+-aanvulling is gekoppeld aan een verbeterde gezondheidsduur. Bij muizen op een vetrijk dieet verbeterde langdurig nicotinamide de metabolische parameters (glucosehomeostase, verminderde leververvetting en ontsteking), hoewel het de levensduur niet verlengde (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Een andere studie vond dat levenslang nicotinamide-riboside een jeugdige genexpressie behield en kwetsbaarheid vertraagde; met name vrouwelijke muizen die NMN kregen, hadden een toename van ~8,5% in de mediane levensduur (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Deze studies impliceren dat NAD+-herstel gezond ouder worden ondersteunt door de weerstand tegen stress en ontsteking te verbeteren.

Bij analogie kan neuropreservatie bij glaucoom worden gezien als onderdeel van “gezond ouder worden” van het netvlies. Dezelfde pathways die beschermen tegen leeftijdsgerelateerde systemische achteruitgang – verbetering van mitochondriale veerkracht, activering van sirtuïnes, vermindering van oxidatieve stress – helpen ook RGC's om glaucomateuze schade te overleven. Glaucoom manifesteert zich vaak bij ouderen, dus elke interventie die de levensduur-pathways versterkt, zou dubbele voordelen kunnen hebben voor de algemene gezondheid en het gezichtsvermogen. Het is opmerkelijk dat NAD+-boosters op latere leeftijd voordelen hebben getoond in meerdere orgaansystemen zonder dat levenslange toediening nodig is; glaucoomtrials hoeven alleen een functioneel of structureel effect over een periode van jaren aan te tonen. Toch moet het glaucoomveld worstelen met de vraag: zal chronische suppletie gedurende jaren (zelfs decennia) veilig en effectief blijven? Lessen uit levensduur-trials (bijv. over optimale dosering, periodiek versus continu gebruik, en biomarkers van NAD+-niveaus) zullen de langetermijnstrategieën voor glaucoom informeren.

Conclusie

Opkomend bewijs uit laboratorium- en vroege menselijke studies suggereert dat nicotinamide en andere NAD⁺-verhogende strategieën de veerkracht van retinale ganglioncellen bij glaucoom kunnen versterken. Door mitochondriale energieproductie te versterken, beschermende sirtuine-enzymen te reactiveren en metabolische stress te bufferen, beschermt NAD⁺-aanvulling RGC-soma's, axonen en dendrieten in dierlijke glaucoommodellen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), en verbetert het visuele functiemetingen in kleine klinische trials (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klinische eindpunten van belang zijn onder meer OCT RNFL/GCC-verdunning, PERG/PhNR-amplitudes en gezichtsveldgevoeligheid. Tot nu toe lijkt hooggedoseerd nicotinamide (1–3 g/dag) over het algemeen veilig, afgezien van milde gastro-intestinale effecten, hoewel zeldzame levertoxiciteit is gemeld (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nicotinamide-riboside bij ~300 mg/dag wordt zelfs beter verdragen. De belangrijkste onzekerheden zijn veiligheid en therapietrouw op lange termijn gedurende jaren, precieze dosis-respons bij mensen, en hoe NAD⁺-therapieën interageren met standaard IOD-verlagende behandelingen. Niettemin rechtvaardigt de biologie sterk voortgezette trials: glaucoom wordt in toenemende mate gezien als een metabolische neurodegeneratie, en NAD⁺-boosters richten zich op fundamentele verouderingsprocessen die RGC's delen. Toekomstige grootschalige, meerjarige trials zullen bepalen of NAD⁺-boosters daadwerkelijk het gezichtsverlies bij glaucoompatiënten kunnen vertragen.