Introduzione

Il glaucoma è una malattia oculare neurodegenerativa cronica caratterizzata dalla morte delle cellule gangliari retiniche (CGR) e dalla progressiva perdita del campo visivo, nonostante la pressione intraoculare (PIO) sia controllata. Recenti ricerche evidenziano che le CGR hanno esigenze metaboliche straordinariamente elevate (lunghi assoni amielinici, costante attività di spiking) e si trovano su un "precipizio metabolico", rendendole vulnerabili a deficit energetici legati all'età e a disfunzioni mitocondriali (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un cambiamento metabolico chiave nelle retine che invecchiano è l'esaurimento di NAD⁺ (nicotinamide adenina dinucleotide), un coenzima essenziale nella produzione di energia mitocondriale. Il declino di NAD⁺ dipendente dall'età è documentato in modelli di glaucoma e si ritiene che renda le CGR suscettibili a una "crisi metabolica" sotto stress (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Di conseguenza, la nicotinamide (NAM, la forma ammide della vitamina B3) e altri potenziatori di NAD⁺ sono emersi come neuroprotettori candidati. La NAM è un precursore nella via di recupero di NAD⁺, e il potenziamento di NAD⁺ può migliorare la funzione mitocondriale, attivare gli enzimi della longevità e tamponare lo stress metabolico. Studi preclinici in modelli di glaucoma e primi studi clinici hanno iniziato a indagare se il ripristino di NAD⁺ possa migliorare la resilienza delle CGR e rallentare la perdita della vista (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questo articolo esamina le prove provenienti da modelli animali e studi sull'uomo, spiega i meccanismi proposti (supporto mitocondriale, attivazione delle sirtuine, tamponamento dello stress metabolico) nel contesto della biologia della longevità, e discute i disegni degli studi, i risultati, i dosaggi, la sicurezza, l'aderenza e le questioni aperte sull'uso a lungo termine di NAM e di altri potenziatori di NAD⁺ nel glaucoma.

Metabolismo di NAD⁺ nelle Cellule Gangliari Retiniche

NAD⁺ è un coenzima ubiquitario che facilita la produzione di ATP tramite glicolisi e fosforilazione ossidativa, e funge da substrato per enzimi che regolano la sopravvivenza cellulare (sirtuine), la riparazione del DNA (PARP) e le risposte allo stress (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nelle CGR – tra i neuroni con le più alte richieste energetiche – i livelli di NAD⁺ sono critici per mantenere la salute mitocondriale e l'equilibrio redox. In modelli di glaucoma (topi DBA/2J), il NAD⁺ retinico diminuisce significativamente con l'età, correlato con una precoce disfunzione mitocondriale e vulnerabilità allo stress da PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bansal et al. hanno dimostrato che la perdita di NAD⁺ dipendente dall'età nelle CGR di DBA/2J "le rende vulnerabili a una crisi metabolica a seguito di periodi di alta PIO" (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Allo stesso modo, i dati umani suggeriscono che la disregolazione metabolica, inclusa la deplezione di NAD⁺, contribuisce alla neurodegenerazione glaucomatosa. Chiu et al. notano che la deplezione di NAD⁺ è una caratteristica chiave dello stress delle CGR e che l'integrazione di nicotinamide—ripristinando NAD⁺—potrebbe contrastare questa "progressiva deplezione" e preservare la funzione mitocondriale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

La nicotinamide viene convertita in NAD⁺ tramite la via di recupero (NAM → NMN → NAD⁺), coinvolgendo enzimi come NAMPT e NMNAT. L'invecchiamento e lo stress possono compromettere questi enzimi, portando a un deficit di NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I potenziatori di NAD⁺ includono anche il nicotinamide riboside (NR) e il nicotinamide mononucleotide (NMN), che entrano nella stessa via. Elevando il NAD⁺, questi precursori supportano la bioenergetica cellulare e consentono l'attività delle sirtuine (SIRT), che normalmente aiutano a sostenere l'integrità mitocondriale e la resistenza allo stress (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nelle CGR glaucomatose, gli enzimi chiave che producono NAD⁺ sono disregolati e il consumo di NAD⁺ (tramite PARP1) è aumentato, portando a un fallimento energetico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). L'aumento dell'apporto di NAD⁺ può invertire questi deficit, mantenendo la funzione di SIRT1/SIRT3 e prevenendo il collasso di NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

In sintesi, la visione del glaucoma centrata su NAD⁺ lo inquadra come una neuropatia ottica metabolica: la sopravvivenza delle CGR dipende da un robusto metabolismo guidato da NAD⁺, che diminuisce con l'età. Pertanto, il ripristino di NAD⁺ tramite nicotinamide o altri precursori è una strategia razionale per rafforzare l'omeostasi energetica delle CGR e la neuroprotezione (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Evidenze Precliniche per la Neuroprotezione con Nicotinamide

Un crescente corpo di ricerca preclinica supporta la nicotinamide come potente neuroprotettore delle CGR in modelli di glaucoma. Williams et al. (2017) hanno scoperto che la NAM alimentare preveniva drasticamente il glaucoma nei topi DBA/2J: a una dose elevata, il 93% degli occhi nei topi trattati non mostrava perdita di CGR glaucomatosa (rispetto a una perdita molto più alta nei controlli), il che equivale a una riduzione di circa 10 volte del rischio di glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In particolare, la NAM non aveva alcun effetto sulla PIO in questi topi, indicando che il suo beneficio era puramente neuroprotettivo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). L'istologia ha confermato che la NAM preveniva lo scavo del nervo ottico e la perdita di assoni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In modelli ex vivo, la NAM ha salvato le CGR dalla degenerazione indotta da assonotomia, preservando le dimensioni del soma, la complessità dendritica e l'integrità assonale nella retina in coltura (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Completando i modelli genetici, anche i modelli di ipertensione indotta nei roditori dimostrano l'efficacia della NAM. In esperimenti su ratti con ipertensione oculare (OHT), l'integrazione di NAM ha prevenuto in modo dose-dipendente la morte e il restringimento delle CGR. Tribble et al. (2021) hanno mostrato che i ratti OHT nutriti con NAM avevano una perdita di CGR significativamente inferiore rispetto ai ratti OHT non trattati, con dosi più elevate (equivalente umano a ~8 g/giorno) che fornivano una robusta protezione (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La NAM ha anche preservato la morfologia dendritica delle CGR e il calibro assonale sotto stress (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studi paralleli in modelli di glaucoma inducibile e assonotomia hanno trovato risultati simili: la NAM ha aumentato la sopravvivenza delle CGR attraverso somi, assoni e dendriti contro molteplici insulti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La metabolomica ha rivelato che l'OHT induce un'ampia interruzione metabolica retinica e del nervo ottico che la NAM ha ampiamente prevenuto (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studi meccanicistici hanno mostrato che la NAM aumentava la produzione di ATP retinico e la densità mitocondriale, attenuando al contempo l'eccessiva attività neuronale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Altri precursori di NAD⁺ e interventi correlati hanno mostrato benefici, supportando l'ipotesi di NAD⁺. La sovraespressione dell'enzima NMNAT1 che produce NAD o l'uso della variante genetica Wld^s (che stabilizza l'attività di NMNAT) hanno collaborato con la NAM per bloccare la progressione del glaucoma nei topi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Il nicotinamide riboside (NR) ha anche protetto gli assoni delle CGR in modelli di lesione del nervo ottico tramite meccanismi SIRT1-dipendenti. Ad esempio, l'NR ha conferito resistenza alla neuropatia ottica indotta da TNF tramite una via SIRT1-autofagia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (dimostrando precursore di NAD → attivazione SIRT1 → protezione CGR). Insieme, questi dati indicano che il potenziamento del metabolismo di NAD⁺ preserva la funzione mitocondriale e attenua lo stress cellulare nelle CGR, rendendole molto più resilienti al danno glaucomatoso.

Meccanismi: Supporto Mitocondriale, Attivazione delle Sirtuine e Tamponamento dello Stress Metabolico

Supporto Mitocondriale: L'aumento di NAD⁺ alimenta direttamente la respirazione mitocondriale. NAD⁺ è l'accettore di elettroni per le reazioni di deidrogenasi nella glicolisi e nel ciclo di TCA. Nelle CGR deplete di NAD, i mitocondri diventano frammentati, piccoli ed energeticamente compromessi. Il ripristino di NAM inverte questi cambiamenti: studi sperimentali hanno scoperto che la NAM aumenta la capacità di fosforilazione ossidativa e la disponibilità di ATP. Nei modelli OHT, le retine trattate con NAM hanno mostrato tassi più elevati di consumo di ossigeno e mitocondri più grandi e più mobili (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questi miglioramenti consentono alle CGR di soddisfare le richieste energetiche e resistere al danno ossidativo. Supportando la salute mitocondriale, la NAM mantiene i neuroni CGR al di sopra del "precipizio metabolico" riportato da Bhartiya (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Attivazione delle Sirtuine: NAD⁺ è un cofattore obbligato per la classe di deacetilasi sirtuine (in particolare SIRT1 e SIRT3) che mediano le risposte allo stress adattative e le vie della longevità. In condizioni normali, SIRT1 deacetila fattori di trascrizione ed enzimi chiave per guidare le difese antiossidanti e la biogenesi mitocondriale. Nel glaucoma, tuttavia, la carenza di NAD⁺ ostacola l'attività di SIRT1/3 anche se l'espressione è aumentata (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). L'integrazione di NAM ripristina NAD⁺ e riattiva le sirtuine. Ad esempio, nei modelli di schiacciamento del nervo ottico, la sovraespressione o l'attivazione di SIRT1 (ad es. da resveratrolo o aumento di NAD⁺) hanno ridotto lo stress ossidativo delle CGR e migliorato la sopravvivenza (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nei modelli di glaucoma murino, la protezione offerta dalla NAM era assente negli occhi con knockout di SIRT1, sottolineando il ruolo dell'enzima nella neuroprotezione correlata a NAD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pertanto, i precursori di NAD⁺ possono esercitare parte del loro effetto consentendo la conservazione guidata dalle sirtuine dell'integrità mitocondriale e della riparazione del DNA nelle CGR.

Tamponamento dello Stress Metabolico: La nicotinamide e NAD⁺ aiutano le cellule a far fronte allo stress metabolico acuto (ad es. episodi di alta PIO o ischemia). NAD⁺ agisce come accettore di elettroni e disintossicante dei radicali liberi, attenuando le alterazioni metaboliche. Tribble et al. hanno riportato che la NAM "tampona e previene lo stress metabolico" nella retina glaucomatosa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mantenendo sufficienti pool di NAD⁺, la NAM assicura una produzione costante di ATP anche sotto stress, prevenendo il collasso energetico che porta alla morte cellulare. In particolare, le CGR trattate con NAM hanno mostrato tassi di firing a riposo più bassi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), il che conserva energia sotto stress. Nei topi DBA/2J, il declino di NAD⁺ guidato dall'età è stato collegato a una "crisi metabolica" all'aumento della PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); la NAM ha prevenuto questa crisi, mantenendo profili metabolici normali. In breve, il ripristino di NAD⁺ dà alle CGR una "riserva" metabolica, riducendo la vulnerabilità agli insulti glaucomatosi.

Questi meccanismi si collegano direttamente alla biologia della longevità. Le vie NAD⁺-dipendenti (come le sirtuine) sono regolatori chiave anti-età. I livelli di NAD⁺ diminuiscono in molti tessuti con l'età, e aumentarli è una strategia dimostrata per migliorare la durata della salute. Ad esempio, l'integrazione a lungo termine di nicotinamide nei topi ha migliorato la salute metabolica (miglior controllo del glucosio, meno fegato grasso e infiammazione) sebbene senza estendere la durata massima della vita (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Allo stesso modo, il trattamento cronico con NMN ha ritardato il declino legato all'età e ha persino aumentato la durata mediana della vita di circa l'8–9% nelle femmine di topo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Questi studi evidenziano come i potenziatori di NAD⁺ migliorino la resilienza allo stress e all'infiammazione, segni distintivi dell'invecchiamento. Nell'occhio, preservare NAD⁺ si allinea con questo mantenendo la vitalità delle CGR come parte di un "invecchiamento sano" del sistema visivo.

Nuove Evidenze Cliniche nel Glaucoma

La ricerca clinica sui potenziatori di NAD⁺ nel glaucoma è ancora agli inizi ma in crescita. Diversi piccoli studi hanno testato la nicotinamide orale (con o senza altri agenti metabolici) in pazienti con glaucoma, utilizzando endpoint funzionali e strutturali. Uno studio randomizzato di fase II di De Moraes et al. ha combinato nicotinamide ad alte dosi (fino a 3.000 mg/giorno) con piruvato di sodio (3.000 mg/giorno) in pazienti trattati con glaucoma ad angolo aperto (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dopo un'escalation di 3 settimane alla dose target, il gruppo NAM+piruvato ha mostrato un numero significativamente maggiore di punti del campo visivo migliorati rispetto al placebo (mediana di 12 contro 5 punti migliorati; P<0.01) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questo suggerisce una funzione a breve termine migliorata delle CGR, sebbene lo studio fosse troppo breve per valutare una vera progressione. È importante sottolineare che la combinazione è stata ben tollerata: si sono verificati solo lievi sintomi gastrointestinali e non sono stati osservati eventi avversi gravi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Un altro studio in corso sta testando il nicotinamide riboside (NR) nel glaucoma. Leung et al. hanno avviato uno studio in doppio cieco (NCT0XXXXX) in cui i partecipanti ricevono 300 mg/giorno di NR o placebo per 24 mesi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). L'endpoint primario è il tasso di assottigliamento dell'RNFL su OCT, con esiti secondari che includono il tempo alla progressione del campo visivo, l'assottigliamento dell'RNFL/GCL (analisi di tendenza) e il cambiamento nella sensibilità del campo visivo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tali endpoint strutturali e funzionali sono standard negli studi di neuroprotezione. In particolare, il gruppo di Leung ha scelto la tomografia a coerenza ottica (OCT) – specialmente lo spessore medio dell'RNFL e del complesso delle cellule gangliari (GCC) – come esito principale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questo riflette l'obiettivo di preservare gli assoni delle CGR, rilevabile come rallentamento dell'assottigliamento sull'OCT. Altri endpoint in questi e studi simili includono l'elettroretinogramma pattern (PERG) o la risposta fotopica negativa (PhNR) – misure oggettive della funzione retinica interna/CGR – e i campi visivi perimetria automatica standard (SAP). Ad esempio, un primo piccolo studio (Hui et al., 2020) ha utilizzato l'ampiezza PhNR come misura primaria dell'effetto della NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Queste scelte illustrano la tendenza: marcatori strutturali (OCT) e funzionali (ERG, campo visivo) vengono tutti valutati come modi per catturare il beneficio neuroprotettivo.

Oltre a questi, dati umani molto preliminari suggeriscono effetti vascolari. Gustavsson et al. hanno riportato che due mesi di nicotinamide a 1 g/giorno in pazienti con glaucoma hanno portato a piccoli ma significativi aumenti della densità capillare retinica sull'OCT-angiografia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In studi paralleli sui ratti, la NAM ha prevenuto l'atrofia vascolare retinica solitamente osservata nell'ipertensione oculare. Questi risultati suggeriscono che i potenziatori di NAD⁺ potrebbero anche migliorare la perfusione o la microcircolazione oculare come parte della neuroprotezione.

In sintesi, i primi studi indicano che la nicotinamide è sicura (a parte noti effetti collaterali lievi) e può migliorare o stabilizzare le misure della funzione visiva a breve termine (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studi più ampi e a più lungo termine sono ora in corso. Uno studio particolarmente ambizioso (NCT06991712, registrato a Hong Kong) sta confrontando quattro precursori di NAD⁺ (NR, NAM, NMN e niacina) versus placebo nel glaucoma moderato, utilizzando la sensibilità del campo visivo a breve termine come endpoint (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tali studi aiuteranno a definire quale precursore e dose siano ottimali.

Endpoint e Considerazioni di Design degli Studi

Gli studi clinici di neuroprotezione del glaucoma includono tipicamente sia endpoint strutturali che endpoint funzionali. Le misure strutturali si basano sull'imaging dello strato di fibre nervose retiniche (RNFL) o del complesso delle cellule gangliari (GCC) con OCT. L'assottigliamento rallentato dell'RNFL/GCC è interpretato come una perdita assonale rallentata. Ad esempio, lo studio sull'NR citato sopra utilizza il tasso di cambiamento dell'RNFL su 24 mesi come esito primario (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Altri studi valutano la "progressione" mediante algoritmi basati su eventi: ad esempio, il tempo alla progressione confermata del campo visivo o l'assottigliamento dell'RNFL oltre la variabilità test-retest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Gli endpoint funzionali valutano le prestazioni delle CGR. L'elettroretinogramma pattern (PERG) – o il suo equivalente a piccolo flash PhNR – è sensibile alla disfunzione delle CGR anche prima della morte cellulare. I primi studi clinici sulla NAM hanno utilizzato le ampiezze PhNR per valutare il neuro-miglioramento (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Il test del campo visivo (24-2 SAP) rimane l'endpoint funzionale gold standard. Gli studi clinici spesso contano il numero di posizioni del campo visivo che migliorano o peggiorano oltre i livelli di rumore. Nello studio di De Moraes et al., l'esito è stato l'aumento delle posizioni "migliorate" sui campi 24-2 dopo l'integrazione (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Altri potrebbero utilizzare i tassi di progressione della perimetria standard (dB/anno) o le analisi di sopravvivenza degli eventi di progressione.

Le considerazioni sul disegno dello studio includono la selezione dei pazienti, il dosaggio e la durata. Finora, gli studi hanno arruolato pazienti con glaucoma stabile (spesso sotto efficace terapia PIO) con perdita visiva residua. Questo minimizza i fattori confondenti dovuti a cambiamenti acuti della PIO e si concentra sulla neurodegenerazione a lungo termine. Il dosaggio di NAM negli studi è stato elevato. Nel lavoro preclinico sui roditori, dosi da 200 a 800 mg/kg sono state efficaci – equivalenti all'incirca a 2–8 g/giorno in un essere umano di 60 kg (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gli studi clinici hanno utilizzato fino a 3 grammi al giorno. Lo studio NAM+piruvato ha aumentato la dose da 1 g a 3 g al giorno di NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lo studio NR utilizza 300 mg/giorno di NR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), riflettendo la maggiore biodisponibilità dell'NR e il fatto che dosi più basse aumentano efficacemente NAD⁺. Per contesto, l'acido nicotinico (niacina) è spesso usato a 2–3 g/giorno per i disturbi lipidici; la nicotinamide non ha l'effetto flushing, consentendo dosi simili senza effetti collaterali cutanei.

I pazienti in questi studi devono continuare la loro terapia standard per abbassare la PIO, poiché i potenziatori di NAD non abbassano significativamente la PIO da soli. Infatti, alte dosi di NAM nei topi non hanno avuto effetto sulla pressione pur proteggendo le CGR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Una nota interessante: a un'assunzione estremamente elevata di NAM (equivalente a ~9,8 g/giorno), i topi DBA/2J avevano un'elevazione della PIO leggermente inferiore rispetto ai non trattati, sebbene questo effetto sia marginale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Non è prevista alcuna riduzione significativa della PIO negli esseri umani a dosi sicure.) Per disegno, gli studi di neuroprotezione tipicamente randomizzano i soggetti a terapia di potenziamento di NAD o placebo, mantenendo costante la cura della PIO.

Sicurezza, Aderenza e Interazioni

La nicotinamide è generalmente ben tollerata, ma l'uso ad alte dosi solleva questioni di sicurezza. A dosi vitaminiche standard (circa 0,5–1 g/giorno), la NAM ha un eccellente profilo di sicurezza. L'uso cronico di 1,5–3 g/giorno negli studi clinici ha prodotto solo lievi disturbi gastrointestinali (nausea, diarrea) e affaticamento in una minoranza di pazienti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A differenza dell'acido nicotinico (che provoca flushing tramite le prostaglandine), la nicotinamide non provoca flushing. Nessun evento avverso sistemico grave è stato osservato negli studi a breve termine sul glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tuttavia, dosi molto elevate presentano potenziali rischi. Un rapporto di caso ha descritto una lesione epatica indotta da farmaci in un partecipante a uno studio sul glaucoma che assumeva 3 g/giorno di NAM (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) – ricordandoci che l'epatotossicità è possibile. Questo rischio non sorprende, poiché studi precedenti avevano notato mal di testa, vertigini e vomito in alcuni individui a cui erano stati somministrati circa 6 g in una sola volta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studi sugli animali suggeriscono che dosi più basse di NAD sono probabilmente più sicure. Il nicotinamide riboside a 300 mg/giorno (ben al di sotto delle soglie di tossicità) dovrebbe essere molto sicuro (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

La sicurezza a lungo termine rimane una questione aperta. L'uso cronico di NAM ad alte dosi può alterare il metabolismo della metilazione e, in teoria, può influenzare gli enzimi di riparazione del DNA (PARP) o i pool di donatori di metile (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). D'altra parte, nessun aumento del cancro o di problemi metabolici maggiori è stato osservato negli studi disponibili. È importante sottolineare che gli investigatori hanno esplicitamente chiesto cautela e monitoraggio negli studi in corso a causa di queste incognite (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I test di funzionalità epatica dovrebbero essere seguiti quando si utilizzano 2–3 g/giorno per mesi.

L'aderenza è un'altra preoccupazione pratica. L'assunzione quotidiana di diverse pillole grandi può essere gravosa, specialmente per i pazienti anziani che assumono più farmaci. Suddividere la dose di NAM in 2–3 volte al giorno può migliorare la tollerabilità e la compliance. Il nicotinamide riboside ha una dose prescritta molto più bassa (ad esempio, 1–2 capsule da 150 mg), il che può favorire l'aderenza. È importante notare che i potenziatori di NAD+ sono spesso disponibili come integratori alimentari; i pazienti potrebbero auto-prescriverseli. I medici dovrebbero guidare i pazienti su un dosaggio appropriato e monitorare le interazioni. Fortunatamente, non sono note interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative con i comuni farmaci per il glaucoma (ad esempio, prostaglandine, beta-bloccanti o inibitori dell'anidrasi carbonica). Semmai, i potenziatori di NAD potrebbero completare la terapia standard: mirano alla neuroprotezione piuttosto che alla PIO, quindi si aggiungono al trattamento per abbassare la pressione senza interferenze.

Biologia della Longevità e Contesto dell'Invecchiamento

L'interesse per i potenziatori di NAD+ per il glaucoma si inserisce in una tendenza più ampia nella biologia dell'invecchiamento. Il declino di NAD+ è un segno distintivo dell'invecchiamento in molti tessuti, e il ripristino di NAD+ è stato collegato a un miglioramento della durata della salute. Nei topi con dieta ricca di grassi, la nicotinamide a lungo termine ha migliorato i parametri metabolici (omeostasi del glucosio, riduzione del fegato grasso e dell'infiammazione) sebbene non abbia esteso la durata della vita (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un altro studio ha scoperto che il nicotinamide riboside per tutta la vita manteneva un'espressione genica giovanile e ritardava la fragilità; in particolare, le femmine di topo che ricevevano NMN hanno avuto un aumento di circa l'8,5% nella durata mediana della vita (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Questi studi implicano che il ripristino di NAD+ supporta un invecchiamento sano migliorando la resistenza allo stress e all'infiammazione.

Per analogia, la neuropreservazione nel glaucoma può essere vista come parte di un "invecchiamento sano" retinico. Le stesse vie che proteggono contro il declino sistemico legato all'età – migliorando la resilienza mitocondriale, attivando le sirtuine, riducendo lo stress ossidativo – aiutano anche le CGR a sopravvivere al danno glaucomatoso. Il glaucoma si manifesta spesso negli anziani, quindi qualsiasi intervento che rafforzi le vie della longevità potrebbe avere doppi benefici per la salute generale e la vista. È degno di nota che i potenziatori di NAD+ in età avanzata hanno mostrato benefici in più sistemi organici senza richiedere un'amministrazione per tutta la vita; gli studi sul glaucoma devono solo mostrare un effetto funzionale o strutturale per un periodo di anni. Tuttavia, il campo del glaucoma deve affrontare la questione: l'integrazione cronica per anni (anche decenni) rimarrà sicura ed efficace? Le lezioni dagli studi sulla longevità (ad esempio, sul dosaggio ottimale, l'uso periodico vs. continuo e i biomarcatori dei livelli di NAD+) informeranno le strategie a lungo termine per il glaucoma.

Conclusione

Evidenze emergenti da studi di laboratorio e primi studi sull'uomo suggeriscono che la nicotinamide e altre strategie di potenziamento di NAD⁺ possono rafforzare la resilienza delle cellule gangliari retiniche nel glaucoma. Rinforzando la produzione di energia mitocondriale, riattivando gli enzimi sirtuine protettivi e tamponando lo stress metabolico, il ripristino di NAD⁺ protegge il soma, gli assoni e i dendriti delle CGR in modelli animali di glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), e migliora le misure della funzione visiva in piccoli studi clinici (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gli endpoint clinici di interesse includono l'assottigliamento dell'RNFL/GCC su OCT, le ampiezze PERG/PhNR e la sensibilità del campo visivo. Finora, la nicotinamide ad alte dosi (1–3 g/giorno) sembra generalmente sicura a parte lievi effetti gastrointestinali, sebbene sia stata riportata una rara tossicità epatica (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Il nicotinamide riboside a circa 300 mg/giorno è ancora meglio tollerato. Le principali incertezze riguardano la sicurezza a lungo termine e l'aderenza nel corso degli anni, la precisa relazione dose-risposta negli esseri umani e come le terapie con NAD⁺ interagiscono con i trattamenti standard per abbassare la PIO. Ciononostante, la biologia giustifica fortemente la continuazione degli studi: il glaucoma è sempre più visto come una neurodegenerazione metabolica, e il potenziamento di NAD⁺ mira a processi fondamentali di invecchiamento condivisi dalle CGR. Futuri studi su larga scala e pluriennali determineranno se i potenziatori di NAD⁺ possano realmente rallentare la perdita della vista nei pazienti con glaucoma.