Introducción

El glaucoma es una enfermedad ocular neurodegenerativa crónica marcada por la muerte de las células ganglionares de la retina (CGR) y la pérdida progresiva del campo visual a pesar de la presión intraocular (PIO) controlada. Investigaciones recientes destacan que las CGR tienen demandas metabólicas extraordinariamente altas (axones largos no mielinizados, descargas constantes) y se encuentran en un “precipicio metabólico”, lo que las hace vulnerables a los déficits energéticos relacionados con la edad y a la disfunción mitocondrial (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un cambio metabólico clave en las retinas envejecidas es el agotamiento de NAD⁺ (nicotinamida adenina dinucleótido), una coenzima esencial en la producción de energía mitocondrial. La disminución de NAD⁺ dependiente de la edad está documentada en modelos de glaucoma y se cree que hace que las CGR sean susceptibles a una “crisis metabólica” bajo estrés (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En consecuencia, la nicotinamida (NAM, la forma amida de la vitamina B3) y otros potenciadores de NAD⁺ han surgido como candidatos a neuroprotectores. La NAM es un precursor en la vía de rescate de NAD⁺, y potenciar el NAD⁺ puede mejorar la función mitocondrial, activar las enzimas de la longevidad y amortiguar el estrés metabólico. Estudios preclínicos en modelos de glaucoma y ensayos clínicos tempranos han comenzado a investigar si la reposición de NAD⁺ puede mejorar la resiliencia de las CGR y retrasar la pérdida de visión (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Este artículo revisa la evidencia de modelos animales y estudios en humanos, explica los mecanismos propuestos (soporte mitocondrial, activación de sirtuinas, amortiguación del estrés metabólico) en el contexto de la biología de la longevidad, y discute los diseños de ensayos, resultados, dosificación, seguridad, adherencia y preguntas abiertas sobre el uso a largo plazo de NAM y otros potenciadores de NAD⁺ en el glaucoma.

Metabolismo de NAD⁺ en las células ganglionares de la retina

El NAD⁺ es una coenzima ubicua que facilita la producción de ATP a través de la glucólisis y la fosforilación oxidativa, y sirve como sustrato para enzimas que regulan la supervivencia celular (sirtuinas), la reparación del ADN (PARP) y las respuestas al estrés (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En las CGR –entre las neuronas con mayor demanda energética– los niveles de NAD⁺ son críticos para mantener la salud mitocondrial y el equilibrio redox. En modelos de glaucoma (ratones DBA/2J), el NAD⁺ retiniano disminuye significativamente con la edad, correlacionándose con disfunción mitocondrial temprana y vulnerabilidad al estrés de la PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bansal et al. demostraron que la pérdida de NAD⁺ dependiente de la edad en las CGR de DBA/2J “las hace vulnerables a una crisis metabólica después de períodos de PIO alta” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De manera similar, datos en humanos sugieren que la desregulación metabólica, incluyendo el agotamiento de NAD⁺, contribuye a la neurodegeneración glaucomatosa. Chiu et al. señalan que el agotamiento de NAD⁺ es una característica clave del estrés de las CGR y que la suplementación con nicotinamida —al reponer NAD⁺— podría contrarrestar este “agotamiento progresivo” y preservar la función mitocondrial (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

La nicotinamida se convierte en NAD⁺ a través de la vía de rescate (NAM → NMN → NAD⁺), involucrando enzimas como NAMPT y NMNAT. El envejecimiento y el estrés pueden afectar estas enzimas, llevando a un déficit de NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Los potenciadores de NAD⁺ también incluyen el ribósido de nicotinamida (NR) y el mononucleótido de nicotinamida (NMN), que entran en la misma vía. Al elevar el NAD⁺, estos precursores apoyan la bioenergética celular y permiten la actividad de la sirtuina (SIRT), que normalmente ayuda a mantener la integridad mitocondrial y la resistencia al estrés (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En las CGR glaucomatosas, las enzimas clave productoras de NAD⁺ están reguladas a la baja y el consumo de NAD⁺ (a través de PARP1) está regulado al alza, lo que lleva a un fallo energético (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Potenciar el suministro de NAD⁺ puede revertir estos déficits, manteniendo la función de SIRT1/SIRT3 y previniendo el colapso de NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

En resumen, la visión del glaucoma centrada en el NAD⁺ lo enmarca como una neuropatía óptica metabólica: la supervivencia de las CGR depende de un metabolismo robusto impulsado por NAD⁺, que disminuye con la edad. Por lo tanto, la restauración de NAD⁺ mediante nicotinamida u otros precursores es una estrategia racional para reforzar la homeostasis energética de las CGR y la neuroprotección (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Evidencia preclínica de la neuroprotección por nicotinamida

Un creciente cuerpo de investigación preclínica apoya la nicotinamida como un potente neuroprotector de las CGR en modelos de glaucoma. Williams et al. (2017) encontraron que la NAM dietética previno drásticamente el glaucoma en ratones DBA/2J: a una dosis alta, el 93% de los ojos en ratones tratados no mostraron ninguna pérdida glaucomatosa de CGR (frente a una pérdida mucho mayor en los controles), lo que equivale a una reducción de ~10 veces en el riesgo de glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En particular, la NAM no tuvo efecto sobre la PIO en estos ratones, lo que indica que su beneficio fue puramente neuroprotector (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La histología confirmó que la NAM previno la excavación del nervio óptico y la pérdida axonal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En modelos ex vivo, la NAM rescató las CGR de la degeneración inducida por axotomía, preservando el tamaño del soma, la complejidad dendrítica y la integridad axonal en la retina cultivada (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Complementando los modelos genéticos, los modelos de hipertensión inducida en roedores también demuestran la eficacia de la NAM. En experimentos de hipertensión ocular (HTO) en ratas, la suplementación con NAM previno la muerte y la retracción de las CGR de manera dosis-dependiente. Tribble et al. (2021) mostraron que las ratas con HTO alimentadas con NAM tenían significativamente menos pérdida de CGR que las ratas con HTO no tratadas, con dosis más altas (equivalente humano ~8 g/día) proporcionando una protección robusta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La NAM también preservó la morfología dendrítica de las CGR y el calibre axonal bajo estrés (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estudios paralelos en modelos de glaucoma inducible y axotomía encontraron resultados similares: la NAM aumentó la supervivencia de las CGR en somas, axones y dendritas contra múltiples insultos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La metabolómica reveló que la HTO induce una alteración metabólica generalizada en la retina y el nervio óptico que la NAM previno en gran medida (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estudios mecanísticos mostraron que la NAM aumentó la producción de ATP retiniano y la densidad mitocondrial, al tiempo que disminuyó el disparo neuronal excesivo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Otros precursores de NAD⁺ e intervenciones relacionadas han mostrado beneficios, apoyando la hipótesis del NAD⁺. La sobreexpresión de la enzima productora de NAD, NMNAT1, o el uso de la variante genética Wld^s (que estabiliza la actividad de NMNAT) cooperaron con la NAM para bloquear la progresión del glaucoma en ratones (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). El ribósido de nicotinamida (NR) también ha protegido los axones de las CGR en modelos de lesión del nervio óptico mediante mecanismos dependientes de SIRT1. Por ejemplo, el NR confirió resistencia a la neuropatía óptica inducida por TNF a través de una vía SIRT1-autofagia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (demostrando precursor de NAD → activación de SIRT1 → protección de CGR). En conjunto, estos datos indican que reforzar el metabolismo de NAD⁺ preserva la función mitocondrial y atenúa el estrés celular en las CGR, haciéndolas mucho más resilientes a la lesión glaucomatosa.

Mecanismos: Soporte mitocondrial, activación de sirtuinas y amortiguación del estrés metabólico

Soporte Mitocondrial: El aumento de NAD⁺ alimenta directamente la respiración mitocondrial. El NAD⁺ es el aceptor de electrones para las reacciones de deshidrogenasa en la glucólisis y el ciclo de Krebs. En las CGR con deficiencia de NAD, las mitocondrias se fragmentan, son pequeñas y están energéticamente deterioradas. La reposición de NAM revierte estos cambios: estudios experimentales encontraron que la NAM aumenta la capacidad de fosforilación oxidativa y la disponibilidad de ATP. En modelos de HTO, las retinas tratadas con NAM mostraron mayores tasas de consumo de oxígeno y mitocondrias más grandes y móviles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estas mejoras permiten que las CGR satisfagan las demandas energéticas y resistan el daño oxidativo. Al apoyar la salud mitocondrial, la NAM mantiene las neuronas CGR por encima del “precipicio metabólico” reportado por Bhartiya (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Activación de Sirtuinas: El NAD⁺ es un cofactor obligado para la clase de desacetilasas sirtuinas (especialmente SIRT1 y SIRT3) que median las respuestas adaptativas al estrés y las vías de la longevidad. En condiciones normales, SIRT1 desacetila factores de transcripción y enzimas clave para impulsar las defensas antioxidantes y la biogénesis mitocondrial. Sin embargo, en el glaucoma, la deficiencia de NAD⁺ dificulta la actividad de SIRT1/3 incluso si la expresión está regulada al alza (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La suplementación con NAM repone el NAD⁺ y reactiva las sirtuinas. Por ejemplo, en modelos de aplastamiento del nervio óptico, la sobreexpresión o activación de SIRT1 (por ejemplo, por resveratrol o un aumento de NAD⁺) redujo el estrés oxidativo de las CGR y mejoró la supervivencia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En modelos de glaucoma en ratones, la protección que brindaba la NAM estuvo ausente en los ojos con knockout de SIRT1, lo que subraya el papel de la enzima en la neuroprotección relacionada con NAD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por lo tanto, los precursores de NAD⁺ pueden ejercer parte de su efecto al permitir la preservación impulsada por las sirtuinas de la integridad mitocondrial y la reparación del ADN en las CGR.

Amortiguación del Estrés Metabólico: La nicotinamida y el NAD⁺ ayudan a las células a hacer frente al estrés metabólico agudo (por ejemplo, episodios de PIO alta o isquemia). El NAD⁺ actúa como un sumidero de electrones y desintoxicante de radicales libres, amortiguando las alteraciones metabólicas. Tribble et al. informaron que la NAM “amortigua y previene el estrés metabólico” en la retina glaucomatosa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Al mantener suficientes reservas de NAD⁺, la NAM asegura una producción constante de ATP incluso bajo estrés, previniendo el colapso energético que conduce a la muerte celular. En particular, las CGR tratadas con NAM mostraron tasas de disparo en reposo más bajas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), lo que conserva energía bajo coacción. En ratones DBA/2J, la disminución de NAD⁺ impulsada por la edad se relacionó con una “crisis metabólica” tras la elevación de la PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); la NAM previno esta crisis, manteniendo perfiles metabólicos normales. En resumen, la reposición de NAD⁺ proporciona a las CGR una “reserva” metabólica, reduciendo la vulnerabilidad a los insultos glaucomatosos.

Estos mecanismos se vinculan directamente con la biología de la longevidad. Las vías dependientes de NAD⁺ (como las sirtuinas) son reguladores clave antienvejecimiento. Los niveles de NAD⁺ disminuyen en muchos tejidos con la edad, y su aumento es una estrategia que ha demostrado mejorar la esperanza de vida saludable. Por ejemplo, la suplementación a largo plazo con nicotinamida en ratones mejoró la salud metabólica (mejor control de la glucosa, menos hígado graso e inflamación) aunque sin extender la vida útil máxima (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De manera similar, el tratamiento crónico con NMN retrasó el declive relacionado con la edad e incluso aumentó la esperanza de vida mediana en ~8–9% en ratones hembra (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Estos estudios destacan cómo los potenciadores de NAD⁺ mejoran la resiliencia al estrés y la inflamación, características distintivas del envejecimiento. En el ojo, la preservación del NAD⁺ se alinea con esto al mantener la vitalidad de las CGR como parte de un “envejecimiento saludable” del sistema visual.

Evidencia clínica emergente en glaucoma

La investigación clínica sobre los potenciadores de NAD⁺ en el glaucoma es aún incipiente pero creciente. Varios ensayos pequeños han probado la nicotinamida oral (con o sin otros agentes metabólicos) en pacientes con glaucoma, utilizando criterios de valoración funcionales y estructurales. Un ensayo aleatorizado de fase II realizado por De Moraes et al. combinó altas dosis de nicotinamida (hasta 3.000 mg/día) con piruvato de sodio (3.000 mg/día) en pacientes tratados con glaucoma de ángulo abierto (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Después de una escalada de 3 semanas hasta la dosis objetivo, el grupo de NAM+piruvato mostró un número significativamente mayor de ubicaciones del campo visual mejoradas en comparación con el placebo (mediana de 12 frente a 5 puntos mejorados; P<0,01) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esto sugiere una función mejorada a corto plazo de las CGR, aunque el estudio fue demasiado breve para evaluar la progresión real. Es importante destacar que la combinación fue bien tolerada: solo se produjeron síntomas gastrointestinales leves y no se observaron eventos adversos graves (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Otro estudio en curso está probando el ribósido de nicotinamida (NR) en el glaucoma. Leung et al. han iniciado un ensayo doble ciego (NCT0XXXXX) donde los participantes reciben 300 mg/día de NR o placebo durante 24 meses (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). El criterio de valoración principal es la tasa de adelgazamiento de la CFNR en la OCT, con resultados secundarios que incluyen el tiempo hasta la progresión del campo visual, el adelgazamiento de CFNR/CGC (análisis de tendencias) y el cambio en la sensibilidad del campo visual (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tales criterios de valoración estructurales y funcionales son estándar en los ensayos de neuroprotección. En particular, el grupo de Leung eligió la tomografía de coherencia óptica (OCT) –especialmente el grosor promedio de la CFNR y el complejo de células ganglionares (CGC)– como resultado principal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esto refleja el objetivo de preservar los axones de las CGR, detectable como un adelgazamiento más lento en la OCT. Otros criterios de valoración en estos y ensayos similares incluyen el electrorretinograma de patrón (PERG) o la respuesta negativa fotópica (PhNR) –medidas objetivas de la función retiniana interna/CGR– y los campos visuales de perimetría automatizada estándar (SAP). Por ejemplo, un pequeño estudio temprano (Hui et al., 2020) utilizó la amplitud de PhNR como medida principal del efecto de NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estas elecciones ilustran la tendencia: se están evaluando marcadores estructurales (OCT) y funcionales (ERG, campo) como formas de capturar el beneficio neuroprotector.

Más allá de estos, datos humanos muy preliminares sugieren efectos vasculares. Gustavsson et al. informaron que dos meses de 1 g/día de nicotinamida en pacientes con glaucoma condujeron a pequeños pero significativos aumentos en la densidad capilar retiniana en la OCT-angiografía (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En estudios paralelos en ratas, la NAM previno la pérdida vascular retiniana que normalmente se observa en la hipertensión ocular. Estos hallazgos sugieren que los potenciadores de NAD⁺ también podrían mejorar la perfusión ocular o la microcirculación como parte de la neuroprotección.

En resumen, los primeros ensayos indican que la nicotinamida es segura (aparte de los conocidos efectos secundarios leves) y puede mejorar o estabilizar las medidas de función visual a corto plazo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ya están en marcha estudios más amplios y de mayor duración. Un ensayo particularmente ambicioso (NCT06991712, registrado en Hong Kong) está comparando cuatro precursores de NAD⁺ (NR, NAM, NMN y niacina) frente a placebo en glaucoma moderado, utilizando la sensibilidad del campo visual a corto plazo como criterio de valoración (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tales estudios ayudarán a definir qué precursor y dosis son óptimos.

Criterios de valoración y consideraciones de diseño del estudio

Los ensayos clínicos de neuroprotección del glaucoma suelen incluir tanto criterios de valoración estructurales como criterios de valoración funcionales. Las medidas estructurales se basan en la imagen de la capa de fibras nerviosas de la retina (CFNR) o del complejo de células ganglionares (CGC) con OCT. El adelgazamiento más lento de la CFNR/CGC se interpreta como una pérdida axonal más lenta. Por ejemplo, el ensayo de NR citado anteriormente utiliza la tasa de cambio de la CFNR durante 24 meses como resultado principal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Otros ensayos evalúan la “progresión” mediante algoritmos basados en eventos: por ejemplo, el tiempo hasta la progresión confirmada del campo visual o el adelgazamiento de la CFNR más allá de la variabilidad de la prueba-reprueba (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Los criterios de valoración funcionales evalúan el rendimiento de las CGR. El electrorretinograma de patrón (PERG) –o su contraparte de destello pequeño, PhNR– es sensible a la disfunción de las CGR incluso antes de la muerte celular. Los primeros estudios clínicos de NAM han utilizado las amplitudes de PhNR para medir la neuro mejora (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Las pruebas de campo visual (SAP 24-2) siguen siendo el criterio de valoración funcional de referencia. Los ensayos clínicos a menudo cuentan el número de ubicaciones de prueba del campo visual que mejoran o se deterioran más allá de los niveles de ruido. En el ensayo de De Moraes et al., el resultado fue el aumento en las ubicaciones “mejoradas” en los campos 24-2 después de la suplementación (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Otros pueden usar tasas de progresión de perimetría estándar (dB/año) o análisis de supervivencia de eventos de progresión.

Las consideraciones de diseño del estudio incluyen la selección de pacientes, la dosificación y la duración. Hasta ahora, los ensayos han inscrito a pacientes con glaucoma estable (a menudo bajo terapia eficaz para la PIO) con pérdida visual residual. Esto minimiza la confusión por cambios agudos de la PIO y se centra en la neurodegeneración a largo plazo. La dosificación de NAM en los estudios ha sido alta. En trabajos preclínicos con roedores, las dosis de 200 a 800 mg/kg fueron efectivas, aproximadamente equivalentes a 2–8 g/día en un humano de 60 kg (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Los ensayos clínicos han utilizado hasta 3 gramos por día. El ensayo de NAM+piruvato escaló de 1 g a 3 g por día de NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). El ensayo de NR utiliza 300 mg/día de NR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), lo que refleja la mayor biodisponibilidad del NR y el hecho de que dosis más bajas aumentan el NAD⁺ de manera efectiva. Para contextualizar, el ácido nicotínico (niacina) se usa a menudo a 2–3 g/día para trastornos lipídicos; la nicotinamida carece del efecto de rubor, lo que permite dosis similares sin efectos secundarios cutáneos.

Los pacientes en estos estudios deben continuar su terapia estándar para reducir la PIO, ya que los potenciadores de NAD no reducen significativamente la PIO por sí mismos. De hecho, la NAM a dosis altas en ratones no tuvo efecto sobre la presión mientras protegía las CGR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Una nota interesante: con una ingesta extremadamente alta de NAM (equivalente a ~9,8 g/día), los ratones DBA/2J tuvieron una elevación de la PIO ligeramente menor que los no tratados, aunque este efecto es marginal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No se espera una reducción significativa de la PIO en humanos con dosis seguras). Por diseño, los ensayos de neuroprotección suelen aleatorizar a los sujetos a terapia potenciadora de NAD o placebo, manteniendo constante el cuidado de la PIO.

Seguridad, adherencia e interacciones

La nicotinamida es generalmente bien tolerada, pero el uso de dosis altas plantea cuestiones de seguridad. A dosis vitamínicas estándar (≈0,5–1 g/día), la NAM tiene un perfil de seguridad excelente. El uso crónico de 1,5–3 g/día en ensayos clínicos produjo solo molestias gastrointestinales leves (náuseas, diarrea) y fatiga en una minoría de pacientes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A diferencia del ácido nicotínico (que provoca rubor a través de las prostaglandinas), la nicotinamida no causa rubor. No se observaron eventos adversos sistémicos graves en los ensayos a corto plazo de glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sin embargo, dosis muy altas tienen riesgos potenciales. Un informe de caso describió una lesión hepática inducida por fármacos en un participante de un ensayo de glaucoma que tomaba 3 g/día de NAM (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), lo que nos recuerda que la hepatotoxicidad es posible. Este riesgo no es sorprendente ya que estudios anteriores notaron dolor de cabeza, mareos y vómitos en algunos individuos a quienes se les administraron ~6 g de una sola vez (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estudios en animales sugieren que dosis más bajas de NAD son probablemente más seguras. Se espera que el ribósido de nicotinamida a 300 mg/día (muy por debajo de los umbrales de toxicidad) sea muy seguro (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

La seguridad a largo plazo sigue siendo una pregunta abierta. El uso crónico de NAM a dosis altas puede alterar el metabolismo de la metilación y, en teoría, puede afectar las enzimas de reparación del ADN (PARP) o las reservas de donantes de metilo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por otro lado, no se ha observado un aumento de cáncer o problemas metabólicos importantes en los estudios disponibles. Es importante destacar que los investigadores han pedido explícitamente precaución y monitorización en los ensayos en curso debido a estas incógnitas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Se deben realizar pruebas de función hepática cuando se usan 2–3 g/día durante meses.

La adherencia es otra preocupación práctica. Tomar varias píldoras grandes al día puede ser engorroso, especialmente para pacientes mayores que toman múltiples medicamentos. Dividir la dosis de NAM en 2–3 tomas al día puede mejorar la tolerabilidad y el cumplimiento. El ribósido de nicotinamida tiene una dosis prescrita mucho más baja (por ejemplo, 1–2 cápsulas de 150 mg), lo que puede facilitar la adherencia. Es importante destacar que los potenciadores de NAD⁺ a menudo están disponibles como suplementos dietéticos; los pacientes podrían automedicarse. Los médicos deben guiar a los pacientes sobre la dosificación adecuada y monitorear las interacciones. Afortunadamente, no se conocen interacciones fármaco-fármaco clínicamente significativas con los medicamentos comunes para el glaucoma (por ejemplo, prostaglandinas, betabloqueantes o inhibidores de la anhidrasa carbónica). En todo caso, los potenciadores de NAD podrían complementar la terapia estándar: se dirigen a la neuroprotección en lugar de la PIO, por lo que se suman al tratamiento para reducir la presión sin interferencias.

Biología de la longevidad y contexto del envejecimiento

El interés en los potenciadores de NAD+ para el glaucoma se enmarca en una tendencia más amplia en la biología del envejecimiento. La disminución de NAD+ es una característica distintiva del envejecimiento en muchos tejidos, y la reposición de NAD+ se ha relacionado con una mejora de la esperanza de vida saludable. En ratones con una dieta alta en grasas, la nicotinamida a largo plazo mejoró los parámetros metabólicos (homeostasis de la glucosa, reducción de hígado graso e inflamación) aunque no extendió la vida útil (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Otro estudio encontró que el ribósido de nicotinamida de por vida mantuvo una expresión génica juvenil y retrasó la fragilidad; en particular, las ratonas que recibieron NMN tuvieron un aumento de aproximadamente el 8,5% en la esperanza de vida mediana (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Estos estudios implican que la restauración de NAD+ apoya un envejecimiento saludable al mejorar la resistencia al estrés y la inflamación.

Por analogía, la neuropreservación en el glaucoma puede verse como parte de un “envejecimiento saludable” de la retina. Las mismas vías que protegen contra el declive sistémico relacionado con la edad –mejorando la resiliencia mitocondrial, activando las sirtuinas, reduciendo el estrés oxidativo– también ayudan a las CGR a sobrevivir a la lesión glaucomatosa. El glaucoma a menudo se manifiesta en personas mayores, por lo que cualquier intervención que refuerce las vías de la longevidad podría tener beneficios duales para la salud general y la visión. Es de destacar que los potenciadores de NAD+ en la vejez han demostrado beneficios en múltiples sistemas de órganos sin requerir una administración de por vida; los ensayos de glaucoma solo necesitan mostrar un efecto funcional o estructural durante un período de años. Aun así, el campo del glaucoma debe lidiar con la pregunta: ¿La suplementación crónica durante años (incluso décadas) seguirá siendo segura y efectiva? Las lecciones de los ensayos de longevidad (por ejemplo, sobre la dosificación óptima, el uso periódico frente al continuo y los biomarcadores de los niveles de NAD+) informarán las estrategias a largo plazo para el glaucoma.

Conclusión

La evidencia emergente de estudios de laboratorio y ensayos tempranos en humanos sugiere que la nicotinamida y otras estrategias para potenciar el NAD⁺ pueden fortalecer la resiliencia de las células ganglionares de la retina en el glaucoma. Al reforzar la producción de energía mitocondrial, reactivar las enzimas sirtuinas protectoras y amortiguar el estrés metabólico, la reposición de NAD⁺ protege el soma, los axones y las dendritas de las CGR en modelos animales de glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), y mejora las medidas de función visual en pequeños ensayos clínicos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Los criterios de valoración clínicos de interés incluyen el adelgazamiento de CFNR/CGC en OCT, las amplitudes de PERG/PhNR y la sensibilidad del campo visual. Hasta ahora, la nicotinamida a dosis altas (1–3 g/día) parece generalmente segura, aparte de efectos gastrointestinales leves, aunque se ha informado de rara toxicidad hepática (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). El ribósido de nicotinamida a ~300 mg/día es incluso mejor tolerado. Las principales incertidumbres son la seguridad y adherencia a largo plazo durante años, la dosis-respuesta precisa en humanos y cómo las terapias con NAD⁺ interactúan con los tratamientos estándar para reducir la PIO. No obstante, la biología justifica firmemente la continuación de los ensayos: el glaucoma se considera cada vez más una neurodegeneración metabólica, y el impulso de NAD⁺ se dirige a procesos fundamentales del envejecimiento compartidos por las CGR. Futuros ensayos a gran escala y de varios años determinarán si los potenciadores de NAD⁺ pueden realmente retrasar la pérdida de visión en pacientes con glaucoma.

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