Introducere

Glaucomul este o boală oculară neurodegenerativă cronică, marcată de moartea celulelor ganglionare retiniene (CGR) și de pierderea progresivă a câmpului vizual, în ciuda presiunii intraoculare (PIO) controlate. Cercetările recente subliniază că CGR-urile au cerințe metabolice extraordinar de ridicate (axoni lungi nemielinizați, impulsuri constante) și se află la o „prăpastie metabolică”, ceea ce le face vulnerabile la deficitele energetice legate de vârstă și la disfuncția mitocondrială (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O modificare metabolică cheie în retinele îmbătrânite este epuizarea NAD⁺ (nicotinamid adenin dinucleotid), o coenzimă esențială în producția de energie mitocondrială. Scăderea NAD⁺ dependentă de vârstă este documentată în modelele de glaucom și se crede că face CGR-urile susceptibile la o „criză metabolică” sub stres (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În consecință, nicotinamida (NAM, forma amidică a vitaminei B3) și alți stimulatori NAD⁺ au apărut ca neuroprotectori candidați. NAM este un precursor în calea de salvare a NAD⁺, iar stimularea NAD⁺ poate îmbunătăți funcția mitocondrială, activa enzimele de longevitate și amortiza stresul metabolic. Studiile preclinice pe modele de glaucom și primele studii clinice au început să investigheze dacă refacerea NAD⁺ poate îmbunătăți rezistența CGR-urilor și încetini pierderea vederii (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Acest articol examinează dovezile din modelele animale și studiile umane, explică mecanismele propuse (suport mitocondrial, activarea sirtuinelor, amortizarea stresului metabolic) în contextul biologiei longevității și discută desenele studiilor, rezultatele, dozajul, siguranța, aderența și întrebările deschise privind utilizarea pe termen lung a NAM și a altor stimulatori NAD⁺ în glaucom.

Metabolismul NAD⁺ în Celulele Ganglionare Retiniene

NAD⁺ este o coenzimă ubicuitară care facilitează producția de ATP prin glicoliză și fosforilare oxidativă și servește ca substrat pentru enzimele care reglează supraviețuirea celulară (sirtuine), repararea ADN-ului (PARP) și răspunsurile la stres (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În CGR – printre neuronii cu cele mai mari cerințe energetice – nivelurile de NAD⁺ sunt critice pentru menținerea sănătății mitocondriale și a echilibrului redox. În modelele de glaucom (șoareci DBA/2J), NAD⁺ retinian scade semnificativ odată cu vârsta, corelând cu disfuncția mitocondrială timpurie și vulnerabilitatea la stresul PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bansal et al. au arătat că pierderea NAD⁺ dependentă de vârstă în CGR-urile DBA/2J „le face vulnerabile la o criză metabolică în urma perioadelor de PIO ridicată” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Similar, datele umane sugerează că dereglarea metabolică, inclusiv epuizarea NAD⁺, contribuie la neurodegenerarea glaucomatoasă. Chiu et al. notează că epuizarea NAD⁺ este o caracteristică cheie a stresului CGR și că suplimentarea cu nicotinamidă – prin refacerea NAD⁺ – ar putea contracara această „epuizare progresivă” și ar putea menține funcția mitocondrială (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Nicotinamida este convertită în NAD⁺ prin calea de salvare (NAM → NMN → NAD⁺), implicând enzime precum NAMPT și NMNAT. Îmbătrânirea și stresul pot afecta aceste enzime, ducând la un deficit de NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Stimulatorii NAD⁺ includ, de asemenea, nicotinamid ribozida (NR) și nicotinamid mononucleotida (NMN), care intră în aceeași cale. Prin creșterea NAD⁺, acești precursori susțin bioenergetica celulară și permit activitatea sirtuinelor (SIRT), care în mod normal ajută la menținerea integrității mitocondriale și a rezistenței la stres (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În CGR-urile glaucomatoase, enzimele cheie producătoare de NAD⁺ sunt downreglate, iar consumul de NAD⁺ (prin PARP1) este upreglat, ducând la o insuficiență energetică (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Stimularea aprovizionării cu NAD⁺ poate inversa aceste deficite, menținând funcția SIRT1/SIRT3 și prevenind colapsul NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Pe scurt, viziunea asupra glaucomului centrată pe NAD⁺ o încadrează ca o neuropatie optică metabolică: supraviețuirea CGR-urilor depinde de un metabolism robust, condus de NAD⁺, care scade odată cu vârsta. Prin urmare, restaurarea NAD⁺ prin nicotinamidă sau alți precursori este o strategie rațională pentru a consolida homeostazia energetică a CGR și neuroprotecția (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Dovezi Preclinice pentru Neuroprotecția cu Nicotinamidă

Un corp tot mai mare de cercetări preclinice susține nicotinamida ca un neuroprotector CGR puternic în modelele de glaucom. Williams et al. (2017) au descoperit că NAM dietetic a prevenit dramatic glaucomul la șoarecii DBA/2J: la o doză mare, 93% dintre ochii șoarecilor tratați nu au prezentat nicio pierdere glaucomatoasă de CGR (comparativ cu o pierdere mult mai mare la controale), echivalând cu o reducere de ~10 ori a riscului de glaucom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În mod remarcabil, NAM nu a avut niciun efect asupra PIO la acești șoareci, indicând că beneficiul său a fost pur neuroprotector (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Histologia a confirmat că NAM a prevenit excavarea nervului optic și pierderea axonilor (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În modelele ex vivo, NAM a salvat CGR-urile de degenerarea indusă de axotomie, păstrând dimensiunea somei, complexitatea dendritică și integritatea axonală în retina cultivată (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Completând modelele genetice, modelele de hipertensiune indusă la rozătoare demonstrează, de asemenea, eficacitatea NAM. În experimentele de hipertensiune oculară (HTO) la șobolani, suplimentarea cu NAM a prevenit, dependent de doză, moartea și contracția CGR. Tribble et al. (2021) au arătat că șobolanii cu HTO cărora li s-a administrat NAM au avut o pierdere semnificativ mai mică de CGR decât cei cu HTO netratați, dozele mai mari (echivalent uman de ~8 g/zi) oferind o protecție robustă (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAM a păstrat, de asemenea, morfologia dendritică a CGR și calibrul axonului sub stres (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studiile paralele pe modele de glaucom inducibil și axotomie au găsit rezultate similare: NAM a crescut supraviețuirea CGR-urilor în some, axoni și dendrite împotriva multiplelor insulte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Metabolomica a relevat că HTO induce o perturbare metabolică extinsă a retinei și a nervului optic, pe care NAM a prevenit-o în mare măsură (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studiile mecanistice au arătat că NAM a crescut producția retiniană de ATP și densitatea mitocondrială, în timp ce a atenuat activitatea neuronală excesivă (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Alți precursori NAD⁺ și intervenții conexe au demonstrat beneficii, susținând ipoteza NAD⁺. Supraexpresia enzimei producătoare de NAD, NMNAT1, sau utilizarea variantei genetice Wld^s (care stabilizează activitatea NMNAT) au cooperat cu NAM pentru a bloca progresia glaucomului la șoareci (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nicotinamid ribozida (NR) a protejat, de asemenea, axonii CGR în modelele de leziuni ale nervului optic prin mecanisme dependente de SIRT1. De exemplu, NR a conferit rezistență la neuropatia optică indusă de TNF printr-o cale SIRT1–autofagie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (demonstrând precursor NAD → activare SIRT1 → protecție CGR). Împreună, aceste date indică faptul că susținerea metabolismului NAD⁺ păstrează funcția mitocondrială și atenuează stresul celular în CGR, făcându-le mult mai rezistente la leziunile glaucomatoase.

Mecanisme: Suport Mitocondrial, Activarea Sirtuinelor și Amortizarea Stresului Metabolic

Suport Mitocondrial: Stimularea NAD⁺ alimentează direct respirația mitocondrială. NAD⁺ este acceptorul de electroni pentru reacțiile de dehidrogenază din glicoliză și ciclul TCA. În CGR-urile cu NAD epuizat, mitocondriile devin fragmentate, mici și afectate energetic. Refacerea NAM inversează aceste modificări: studiile experimentale au constatat că NAM crește capacitatea de fosforilare oxidativă și disponibilitatea ATP-ului. În modelele HTO, retinele tratate cu NAM au arătat rate mai mari de consum de oxigen și mitocondrii mai mari, mai mobile (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceste îmbunătățiri permit CGR-urilor să-și satisfacă cerințele energetice și să reziste daunelor oxidative. Prin susținerea sănătății mitocondriale, NAM menține neuronii CGR deasupra „prăpastiei metabolice” raportate de Bhartiya (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Activarea Sirtuinelor: NAD⁺ este un cofactor obligatoriu pentru clasa de deacetilaze sirtuine (în special SIRT1 și SIRT3) care mediază răspunsurile adaptative la stres și căile de longevitate. În condiții normale, SIRT1 deacetilează factori de transcripție cheie și enzime pentru a stimula apărarea antioxidantă și biogeneza mitocondrială. În glaucom, totuși, deficiența de NAD⁺ împiedică activitatea SIRT1/3 chiar dacă expresia este upreglată (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Suplimentarea cu NAM reface NAD⁺ și reactivează sirtuinele. De exemplu, în modelele de strivire a nervului optic, supraexpresia sau activarea SIRT1 (de ex. prin resveratrol sau stimularea NAD⁺) a redus stresul oxidativ al CGR și a îmbunătățit supraviețuirea (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În modelele de glaucom la șoareci, protecția oferită de NAM a fost absentă în ochii cu eliminarea SIRT1, subliniind rolul enzimei în neuroprotecția legată de NAD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Astfel, precursorii NAD⁺ pot exercita o parte din efectul lor prin activarea conservării integrității mitocondriale și a reparării ADN-ului, mediate de sirtuine, în CGR.

Amortizarea Stresului Metabolic: Nicotinamida și NAD⁺ ajută celulele să facă față stresului metabolic acut (de exemplu, episoade de PIO ridicată sau ischemie). NAD⁺ acționează ca un acceptor de electroni și detoxifiant al radicalilor liberi, atenuând perturbările metabolice. Tribble et al. au raportat că NAM „amortizează și previne stresul metabolic” în retina glaucomatoasă (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Prin menținerea unor rezerve suficiente de NAD⁺, NAM asigură o producție constantă de ATP chiar și sub stres, prevenind colapsul energetic care duce la moartea celulară. În mod remarcabil, CGR-urile tratate cu NAM au prezentat rate de descărcare la repaus mai scăzute (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ceea ce conservă energia în condiții de stres. La șoarecii DBA/2J, declinul NAD⁺ dependent de vârstă a fost legat de o „criză metabolică” la creșterea PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); NAM a prevenit această criză, menținând profile metabolice normale. Pe scurt, refacerea NAD⁺ oferă CGR-urilor o „rezervă” metabolică, reducând vulnerabilitatea la insultele glaucomatoase.

Aceste mecanisme se leagă direct de biologia longevității. Căile dependente de NAD⁺ (cum ar fi sirtuinele) sunt regulatori cheie anti-îmbătrânire. Nivelurile de NAD⁺ scad în multe țesuturi odată cu vârsta, iar creșterea lor este o strategie demonstrată pentru a îmbunătăți durata sănătății (healthspan). De exemplu, suplimentarea pe termen lung cu nicotinamidă la șoareci a îmbunătățit sănătatea metabolică (control mai bun al glucozei, ficat gras și inflamație reduse), deși fără a prelungi durata maximă de viață (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Similar, tratamentul cronic cu NMN a întârziat declinul legat de vârstă și chiar a crescut durata mediană de viață cu ~8–9% la șoarecii femele (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Aceste studii subliniază modul în care stimulatorii NAD⁺ îmbunătățesc rezistența la stres și inflamație, semne distinctive ale îmbătrânirii. În ochi, păstrarea NAD⁺ se aliniază cu aceasta prin menținerea vitalității CGR ca parte a „îmbătrânirii sănătoase” a sistemului vizual.

Dovezi Clinice Emergente în Glaucom

Cercetarea clinică privind stimulatorii NAD⁺ în glaucom este încă incipientă, dar în creștere. Mai multe studii mici au testat nicotinamida orală (cu sau fără alți agenți metabolici) la pacienții cu glaucom, utilizând criterii finale funcționale și structurale. Un studiu randomizat de fază II realizat de De Moraes et al. a combinat nicotinamidă în doză mare (până la 3.000 mg/zi) cu piruvat de sodiu (3.000 mg/zi) la pacienți cu glaucom cu unghi deschis tratați (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). După o escaladare de 3 săptămâni până la doza țintă, grupul NAM+piruvat a arătat un număr semnificativ mai mare de locații îmbunătățite ale câmpului vizual comparativ cu placebo (mediana de 12 vs 5 puncte îmbunătățite; P<0.01) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceasta sugerează o funcție îmbunătățită pe termen scurt a CGR, deși studiul a fost prea scurt pentru a evalua progresia reală. Important este că combinația a fost bine tolerată: au apărut doar simptome gastrointestinale ușoare și nu au fost observate evenimente adverse grave (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Un alt studiu în curs testează nicotinamid ribozida (NR) în glaucom. Leung et al. au inițiat un studiu dublu-orb (NCT0XXXXX) în care participanții primesc 300 mg/zi de NR sau placebo timp de 24 de luni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Criteriul final primar este rata de subțiere a RNFL pe OCT, cu rezultate secundare incluzând timpul până la progresia câmpului vizual, subțierea RNFL/GCL (analiza tendințelor) și modificarea sensibilității câmpului vizual (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Astfel de criterii finale structurale și funcționale sunt standard în studiile de neuroprotecție. În mod remarcabil, grupul lui Leung a ales tomografia în coerență optică (OCT) – în special grosimea medie a stratului fibrelor nervoase retiniene (RNFL) și a complexului celulelor ganglionare (GCC) – ca rezultat principal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Acest lucru reflectă scopul de a păstra axonii CGR, detectabili ca o subțiere încetinită pe OCT. Alte criterii finale în aceste studii și în cele similare includ electroretinograma de tip pattern (PERG) sau răspunsul fotopic negativ (PhNR) – măsuri obiective ale funcției retiniene interne/CGR – și câmpurile vizuale de perimetrie automată standard (SAP). De exemplu, un studiu mic timpuriu (Hui et al., 2020) a folosit amplitudinea PhNR ca măsură primară a efectului NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceste alegeri ilustrează tendința: markerii structurali (OCT) și funcționali (ERG, câmp vizual) sunt toți evaluați ca modalități de a surprinde beneficiul neuroprotector.

Dincolo de acestea, datele umane foarte preliminare sugerează efecte vasculare. Gustavsson et al. au raportat că două luni de administrare a 1 g/zi de nicotinamidă la pacienții cu glaucom au dus la creșteri mici, dar semnificative, ale densității capilare retiniene la angio-OCT (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În studiile paralele pe șobolani, NAM a prevenit pierderea vasculară retiniană observată de obicei în hipertensiunea oculară. Aceste descoperiri sugerează că stimulatorii NAD⁺ ar putea îmbunătăți, de asemenea, perfuzia oculară sau microcirculația ca parte a neuroprotecției.

Pe scurt, studiile timpurii indică faptul că nicotinamida este sigură (în afară de efectele secundare ușoare cunoscute) și poate îmbunătăți sau stabiliza măsurile funcției vizuale pe termen scurt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studii mai mari și de mai lungă durată sunt acum în curs de desfășurare. Un studiu deosebit de ambițios (NCT06991712, înregistrat în Hong Kong) compară patru precursori NAD⁺ (NR, NAM, NMN și niacină) versus placebo în glaucomul moderat, utilizând sensibilitatea câmpului vizual pe termen scurt ca criteriu final (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Astfel de studii vor ajuta la definirea precursorului și a dozei optime.

Criterii Finale și Considerații de Design ale Studiilor

Studiile clinice de neuroprotecție în glaucom includ, de obicei, atât criterii finale structurale, cât și criterii finale funcționale. Măsurile structurale se bazează pe imagistica stratului de fibre nervoase retiniene (RNFL) sau a complexului de celule ganglionare (GCC) cu OCT. Subțierea încetinită a RNFL/GCC este interpretată ca o pierdere încetinită a axonilor. De exemplu, studiul NR citat mai sus utilizează rata modificării RNFL pe parcursul a 24 de luni ca rezultat primar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Alte studii evaluează „progresia” prin algoritmi bazați pe evenimente: de ex. timpul până la progresia confirmată a câmpului vizual sau subțierea RNFL dincolo de variabilitatea test-retest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Criteriile finale funcționale evaluează performanța CGR. Electroretinograma de tip pattern (PERG) – sau omologul său cu flash mic, PhNR – este sensibilă la disfuncția CGR chiar înainte de moartea celulară. Studiile clinice timpurii ale NAM au utilizat amplitudini PhNR pentru a măsura neuroîmbunătățirea (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Testarea câmpului vizual (24-2 SAP) rămâne criteriul final funcțional standard de aur. Studiile clinice numără adesea numărul de locații ale testului câmpului vizual care se îmbunătățesc sau se deteriorează dincolo de nivelurile de zgomot. În studiul lui De Moraes et al., rezultatul a fost creșterea numărului de locații „îmbunătățite” pe câmpurile 24-2 după suplimentare (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Alții pot utiliza ratele standard de progresie a perimetriei (dB/an) sau analize de supraviețuire a evenimentelor de progresie.

Considerațiile de design ale studiului includ selecția pacienților, dozajul și durata. Până în prezent, studiile au inclus pacienți cu glaucom stabil (adesea sub terapie PIO eficientă) cu pierdere vizuală reziduală. Acest lucru minimizează confuzia cauzată de modificările acute ale PIO și se concentrează pe neurodegenerarea pe termen lung. Dozajul de NAM în studii a fost mare. În munca preclinică pe rozătoare, doze de la 200 la 800 mg/kg au fost eficiente – aproximativ echivalentul a 2-8 g/zi la un om de 60 kg (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studiile clinice au utilizat până la 3 grame pe zi. Studiul NAM+piruvat a escaladat de la 1 g la 3 g pe zi de NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studiul NR utilizează 300 mg/zi de NR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), reflectând biodisponibilitatea mai mare a NR și faptul că dozele mai mici cresc NAD⁺ în mod eficient. Pentru context, acidul nicotinic (niacină) este adesea utilizat la 2–3 g/zi pentru tulburări lipidice; nicotinamida nu are efectul de înroșire, permițând doze similare fără efecte secundare cutanate.

Pacienții din aceste studii trebuie să continue terapia lor standard de reducere a PIO, deoarece stimulatorii NAD nu scad semnificativ PIO pe cont propriu. De fapt, NAM în doză mare la șoareci nu a avut niciun efect asupra presiunii, protejând în același timp CGR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (O observație interesantă: la un aport extrem de ridicat de NAM (echivalentul a ~9,8 g/zi), șoarecii DBA/2J au avut o creștere ușor mai mică a PIO decât cei netratați, deși acest efect este marginal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nu se așteaptă o reducere semnificativă a PIO la oameni la doze sigure.) Prin design, studiile de neuroprotecție randomizează, de obicei, subiecții la terapia de îmbunătățire a NAD sau la placebo, menținând în același timp îngrijirea PIO constantă.

Siguranță, Aderență și Interacțiuni

Nicotinamida este, în general, bine tolerată, dar utilizarea în doze mari ridică întrebări privind siguranța. La doze standard de vitamine (≈0,5–1 g/zi), NAM are un profil de siguranță excelent. Utilizarea cronică de 1,5–3 g/zi în studiile clinice a produs doar disconfort gastrointestinal ușor (greață, diaree) și oboseală la o minoritate de pacienți (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Spre deosebire de acidul nicotinic (care provoacă înroșire prin prostaglandine), nicotinamida nu provoacă înroșire. Nu au fost observate evenimente adverse sistemice grave în studiile pe termen scurt privind glaucomul (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Totuși, dozele foarte mari prezintă riscuri potențiale. Un raport de caz a descris o leziune hepatică indusă de medicamente la un participant la un studiu de glaucom care lua 3 g/zi NAM (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) – amintindu-ne că hepatotoxicitatea este posibilă. Acest risc nu este surprinzător, deoarece studiile timpurii au notat dureri de cap, amețeli și vărsături la unele persoane cărora li s-au administrat ~6 g o singură dată (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studiile pe animale sugerează că dozele mai mici de NAD sunt probabil mai sigure. Nicotinamid ribozida la 300 mg/zi (mult sub pragurile de toxicitate) este de așteptat să fie foarte sigură (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Siguranța pe termen lung rămâne o întrebare deschisă. Administrarea cronică a NAM în doze mari poate altera metabolismul metilării și, în teorie, poate afecta enzimele de reparare a ADN-ului (PARP) sau rezervele de donori de metil (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pe de altă parte, nu a fost observată nicio creștere a cancerului sau a problemelor metabolice majore în studiile disponibile. Important este că investigatorii au cerut în mod explicit prudență și monitorizare în studiile în curs din cauza acestor necunoscute (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Testele funcției hepatice ar trebui monitorizate atunci când se utilizează 2–3 g/zi timp de luni de zile.

Aderența este o altă preocupare practică. Administrarea zilnică a mai multor pastile mari poate fi împovărătoare, mai ales pentru pacienții vârstnici care iau mai multe medicamente. Împărțirea dozei de NAM în 2–3 prize pe zi poate îmbunătăți tolerabilitatea și complianța. Nicotinamid ribozida are o doză prescrisă mult mai mică (de ex. 1–2 capsule de 150 mg), ceea ce poate contribui la aderență. Important este că stimulatorii NAD+ sunt adesea disponibili ca suplimente alimentare; pacienții s-ar putea auto-prescrie. Medicii ar trebui să ghideze pacienții cu privire la dozajul adecvat și să monitorizeze interacțiunile. Din fericire, nu sunt cunoscute interacțiuni medicamentoase semnificative clinic cu medicamentele comune pentru glaucom (de ex. prostaglandine, beta-blocante sau inhibitori de anhidrază carbonică). Dacă este cazul, stimulatorii NAD ar putea completa terapia standard: ei vizează neuroprotecția, mai degrabă decât PIO, astfel încât se adaugă tratamentului de reducere a presiunii fără interferențe.

Biologia Longevității și Contextul Îmbătrânirii

Interesul pentru stimulatorii NAD+ în glaucom se încadrează într-o tendință mai largă în biologia îmbătrânirii. Declinul NAD+ este o caracteristică a îmbătrânirii în multe țesuturi, iar refacerea NAD+ a fost legată de îmbunătățirea duratei sănătății (healthspan). La șoarecii hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi, nicotinamida pe termen lung a îmbunătățit parametrii metabolici (homeostazia glucozei, ficat gras și inflamație reduse), deși nu a extins durata de viață (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un alt studiu a constatat că nicotinamid ribozida pe tot parcursul vieții a menținut expresia genică juvenilă și a întârziat fragilitatea; în mod remarcabil, șoarecii femele care au primit NMN au avut o creștere de ~8,5% a duratei mediane de viață (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Aceste studii implică faptul că restaurarea NAD+ susține îmbătrânirea sănătoasă prin creșterea rezistenței la stres și inflamație.

Prin analogie, neuroprezervarea în glaucom poate fi considerată parte a „îmbătrânirii sănătoase” retiniene. Aceleași căi care protejează împotriva declinului sistemic legat de vârstă – îmbunătățirea rezilienței mitocondriale, activarea sirtuinelor, reducerea stresului oxidativ – ajută, de asemenea, CGR-urile să supraviețuiască leziunilor glaucomatoase. Glaucomul se manifestă adesea la vârstnici, astfel încât orice intervenție care susține căile de longevitate ar putea avea beneficii duble pentru sănătatea generală și vedere. Este de remarcat faptul că stimulatorii NAD+ administrați la vârste înaintate au arătat beneficii în multiple sisteme de organe fără a necesita administrare pe tot parcursul vieții; studiile pe glaucom trebuie doar să demonstreze un efect funcțional sau structural pe o perioadă de ani. Totuși, domeniul glaucomului trebuie să abordeze întrebarea: Va rămâne suplimentarea cronică timp de ani (chiar decenii) sigură și eficientă? Lecțiile din studiile de longevitate (de ex., despre dozajul optim, utilizarea periodică vs. continuă și biomarkerii nivelurilor de NAD+) vor informa strategiile pe termen lung pentru glaucom.

Concluzie

Dovezile emergente din studiile de laborator și cele umane timpurii sugerează că nicotinamida și alte strategii de stimulare a NAD⁺ pot consolida rezistența celulelor ganglionare retiniene în glaucom. Prin consolidarea producției de energie mitocondrială, reactivarea enzimelor sirtuine protective și amortizarea stresului metabolic, refacerea NAD⁺ protejează soma, axonii și dendritele CGR în modelele animale de glaucom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) și îmbunătățește măsurile funcției vizuale în studiile clinice mici (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Criteriile finale clinice de interes includ subțierea OCT RNFL/GCC, amplitudinile PERG/PhNR și sensibilitatea câmpului vizual. Până în prezent, nicotinamida în doză mare (1–3 g/zi) pare, în general, sigură, în afară de efectele gastrointestinale ușoare, deși a fost raportată o toxicitate hepatică rară (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nicotinamid ribozida la ~300 mg/zi este chiar mai bine tolerată. Principalele incertitudini sunt siguranța și aderența pe termen lung de-a lungul anilor, răspunsul precis doză-efect la oameni și modul în care terapiile NAD⁺ interacționează cu tratamentele standard de reducere a PIO. Cu toate acestea, biologia justifică puternic continuarea studiilor: glaucomul este din ce în ce mai mult văzut ca o neurodegenerare metabolică, iar stimularea NAD⁺ vizează procesele fundamentale de îmbătrânire comune CGR-urilor. Viitoarele studii pe scară largă, multi-anuale, vor determina dacă stimulatorii NAD⁺ pot încetini cu adevărat pierderea vederii la pacienții cu glaucom.